安洪澤,馮克清,陳莎莎,吳 濤

(中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所,北京 100000)

獸藥產(chǎn)品批準文號是農(nóng)業(yè)農(nóng)村部根據(jù)獸藥國家標準、生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)條件批準特定獸藥生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)特定獸藥產(chǎn)品時核發(fā)的獸藥批準證明文件。在獸藥產(chǎn)品批準文號審批依據(jù)[1]中,法規(guī)和規(guī)章類9項、技術標準類16項。其中,《獸藥管理條例》為文號管理的最高上位法,《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法》為文號審批工作規(guī)章,其余相關管理規(guī)章及技術標準均為文號審批管理支持性規(guī)定文件。本文對近幾年文號管理相關制度和技術標準的新要求和審查中常見問題進行了解析,為獸藥生產(chǎn)企業(yè)申請獸藥產(chǎn)品批準文號提供參考。

1 獸藥產(chǎn)品批準文號管理新要求

1.1 獸藥產(chǎn)品比對試驗目錄制管理 為解決部分原研藥品供應短缺、價格昂貴及壟斷市場等問題,降低畜牧養(yǎng)殖業(yè)防疫與治療成本,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部以養(yǎng)殖需求為導向,按照科學合理、分類實施、逐步推進的思路,鼓勵、指導與原研藥品等效的仿制獸藥生產(chǎn),對進口獸藥和部分新獸藥實施比對,制定了獸藥比對試驗目錄。獸藥比對試驗目錄產(chǎn)品的管理方式,除可降低原研獸藥的價格,打破原研獸藥市場壟斷外,還可進一步促進獸藥生產(chǎn)企業(yè)研究新的生產(chǎn)方法,提高制藥工程技術水平,優(yōu)化產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu),加速獸藥生產(chǎn)企業(yè)變革。獸藥比對試驗目錄由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部獸藥評審中心擬定,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公布,目前已公布5批共計422個產(chǎn)品。值得注意的是,目錄中備注“無合法原料”和“本品為仿制品”的產(chǎn)品,目前無法進行文號申請。同時,為確保獸藥產(chǎn)品安全、有效和質(zhì)量可控,2016年12月,農(nóng)業(yè)部辦公廳發(fā)布《獸藥比對試驗產(chǎn)品藥學研究等資料要求》[2]。

1.2 《中華人民共和國獸藥典》(2020年版)頒布實施 2021年7月1日,《中國獸藥典》(2020 年版)正式實施,加強了安全性、有效性研究,提高了產(chǎn)品質(zhì)量標準,持續(xù)完善了附錄體系[3]。新收載了部分已過監(jiān)測期獸藥注冊標準,這些標準中一些產(chǎn)品已列入比對試驗目錄,申請文號時仍執(zhí)行比對試驗目錄制管理。修訂品種中包括部分質(zhì)量標準通用名的規(guī)范性修訂,如卡巴匹林鈣可溶性粉改為卡巴匹林鈣粉。中藥部分,對將原中藥提取物類部分質(zhì)量標準修訂為成方制劑類,此類產(chǎn)品的批準文號前綴將由“獸藥原字”變更為“獸藥字”,而批準文號的后四位品種編碼不發(fā)生變化。

1.3 產(chǎn)品復核檢驗指導原則的修訂 2022年3月,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部按照“突出重點,把控關鍵”的原則修訂了《獸藥產(chǎn)品批準文號復核檢驗工作指導原則》[4]。主要變化集中在一是擴大了首次申請文號產(chǎn)品檢驗的范圍,由檢驗1批產(chǎn)品全項目檢驗變?yōu)闄z驗3批樣品,檢驗項目覆蓋質(zhì)量標準中所有檢驗項目。二是對遷址重建等取得過文號的產(chǎn)品申請文號的,不再全項目檢驗,而是按照不同劑型產(chǎn)品的必檢項目和關鍵項目進行檢驗。三是按照獸用生物制品類型制定必檢項目和關鍵項目。四是加強對文號有效期內(nèi)存在監(jiān)督抽檢不合格情形產(chǎn)品的檢驗。這類產(chǎn)品在換發(fā)文號時,需進行3批產(chǎn)品的檢驗,檢驗項目覆蓋質(zhì)量標準中所有檢驗項目。

1.4 《獸藥GMP(2020修訂)》的實施 2020年6月1日起,《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》開始正式施行。此版獸藥GMP修訂以我國獸藥行業(yè)特點和實際管理需求為基礎,吸收了歐盟和我國藥品GMP有關技術標準,更新了潔凈區(qū)動態(tài)級別規(guī)定,將獸藥生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的空氣潔凈度的分級標準與WHO和歐盟GMP保持一致[5-6],提高了獸藥生產(chǎn)廠房設施的建設標準和要求。獸藥產(chǎn)品批準文號申請人提交生產(chǎn)工藝資料時,對生產(chǎn)潔凈室(區(qū))的設置及描述應符合《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》要求。

《獸藥生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2020年修訂)》非無菌獸藥附錄第四條要求,質(zhì)量標準有微生物限度檢查等要求或?qū)ιa(chǎn)環(huán)境有溫濕度要求的產(chǎn)品,應有與其要求相適應的生產(chǎn)環(huán)境和設施。據(jù)此,2021年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部出臺的《獸藥生產(chǎn)許可管理和獸藥GMP檢查驗收有關細化要求》中,明確質(zhì)量標準中具有微生物限度檢查項目、用于乳頭浸泡和手術器械消毒的產(chǎn)品,其生產(chǎn)條件應按照D級潔凈區(qū)的要求設置[7],共涉及22個品種的生產(chǎn)條件發(fā)生了改變,其生產(chǎn)線名稱應體現(xiàn)生產(chǎn)區(qū)潔凈度級別。

1.5 生產(chǎn)線的設置 2021年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部辦公廳發(fā)布了修訂后的《獸藥GMP生產(chǎn)線名稱表》[8],對生產(chǎn)線名稱進行了規(guī)范。如產(chǎn)品生產(chǎn)線未在名錄上,應先向部畜牧獸醫(yī)局進行新生產(chǎn)線名稱的申請,獲得新生產(chǎn)線名稱后,才能申請文號。2022年,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部畜牧獸醫(yī)局新增了6種獸藥GMP生產(chǎn)線[9],一部分為新獸藥注冊產(chǎn)品的新生產(chǎn)線,分別是噴霧劑(D級)、搽劑(D級)、蠶用溶液劑(D級)、非最終滅菌大容量注射劑(激素類),另一部分為新生產(chǎn)工藝生產(chǎn)線粉針劑(吹灌封)、最終滅菌小容量注射劑(激素類,吹灌封)。

表1 生產(chǎn)條件潔凈區(qū)級別發(fā)生改變的產(chǎn)品列表Tab 1 List of products with change in cleanliness of production conditions

表2 新生產(chǎn)線對應產(chǎn)品匯總表Tab 2 List of products corresponding to the newly added production lines

2 常見問題解析

2.1 關于監(jiān)測期 《獸藥管理條例》第二十一條規(guī)定國務院獸醫(yī)行政管理部門,根據(jù)保證動物產(chǎn)品質(zhì)量安全和人體健康的需要,可以對新獸藥設立不超過5年的監(jiān)測期[10];在監(jiān)測期內(nèi),不得批準其他企業(yè)生產(chǎn)或者進口該新獸藥。

2.1.1 監(jiān)測期的計算 新獸藥監(jiān)測期期限分為 5 年、4 年、3 年和不設監(jiān)測期共 4 種情況,監(jiān)測期的設定需要綜合考慮新獸藥類別、是否在國內(nèi)外銷售、生產(chǎn)工藝信息等多種因素。不同質(zhì)量標準的同一通用名稱且靶動物相同的新獸藥,包括該品種不同規(guī)格,以該新獸藥第一個產(chǎn)品批準文號生效日期為監(jiān)測期起始日期。例如:烯丙孕素內(nèi)服溶液分別公布在農(nóng)業(yè)農(nóng)村部公告16、101、145、186號及農(nóng)業(yè)部公告2653號中,烯丙孕素內(nèi)服溶液的監(jiān)測期為4年,第一個產(chǎn)品批準文號為2018年6月4日批準,因此該品種的監(jiān)測期為2018.6.4-2022.6.3。

對于新增靶動物的產(chǎn)品,其監(jiān)測期以獲得新靶動物批準注冊的日期為監(jiān)測期起始日期;已有此產(chǎn)品文號的申請人無需申請換發(fā)產(chǎn)品批準文號,按照農(nóng)業(yè)農(nóng)村部批準的標簽說明書樣稿自行修改并印制、使用產(chǎn)品標簽說明書即可[11]。

2.1.2 監(jiān)測期內(nèi)產(chǎn)品文號的審批 根據(jù)農(nóng)業(yè)部公告第1899號規(guī)定,監(jiān)測期內(nèi)的新獸藥,每個品種,包括同一品種的不同規(guī)格,只能由新獸藥注冊企業(yè)生產(chǎn),但最多不超過3家(必要時,按注冊排序確定)。新獸藥注冊單位中獸藥生產(chǎn)企業(yè)超過3家的,需提供由所有新獸藥注冊單位蓋章確認的監(jiān)測期內(nèi)生產(chǎn)企業(yè)名單,如所有新獸藥注冊單位確認不能就生產(chǎn)權(quán)形成一致意見,則按新獸藥注冊單位先后排序確定生產(chǎn)企業(yè)名單。在申請文號時,需提供相關證明資料。

對已經(jīng)列入目錄中的進口獸藥注冊產(chǎn)品,如果其同品種的新獸藥產(chǎn)品在監(jiān)測期內(nèi),若其同品種新獸藥尚處在監(jiān)測期內(nèi)的,可以開展比對試驗,需待同品種過監(jiān)測期后方可進行獸藥產(chǎn)品批準文號申請[12]。

2.2 關于產(chǎn)品品種編號 獸藥產(chǎn)品批準文號的編制格式為獸藥類別簡稱+9位數(shù)字編碼。其中前5位為獸藥生產(chǎn)許可證號,后4位為獸藥品種編號。部分產(chǎn)品雖然通用名一致,但因生產(chǎn)工藝不同或質(zhì)量標準不同,需要的生產(chǎn)條件差別很大。這類產(chǎn)品將根據(jù)生產(chǎn)工藝或質(zhì)量標準分別進行品種編號編制。例如注射用頭孢噻呋鈉(規(guī)格按C19H17N5O7S3計0.1 g)質(zhì)量標準為2020 CVP-1,存在原料藥直接分裝和溶液凍干成粉兩種完全不同的生產(chǎn)工藝,生產(chǎn)線也分別為粉針劑和凍干粉針劑。分裝工藝粉針劑品種編號為2019,凍干工藝粉針劑品種編號則為2953。又如,原料藥酒石酸泰樂菌素,存在無菌和非無菌兩種質(zhì)量標準。無菌原料藥品種編號為1794,非無菌原料藥品種編號為1320。

表3 同一品種不同品種編號產(chǎn)品舉例Tab 3 Examples of products with the same variety but different management numbers

2.3 關于比對試驗目錄產(chǎn)品審查 比對試驗目錄產(chǎn)品的研究實際上就是仿制藥的研究過程,通過自產(chǎn)品和參比品藥學研究和臨床試驗結(jié)果的比對,確認自產(chǎn)品在效果上與參比品一致。為保證試驗結(jié)果的正確性,在研究中使用的參比品必須是具有合法來源的,即已獲得上市批準的產(chǎn)品。在文號審查中,無論是市場購買獲得還是贈送獲得,申請人均需提供參比品批準信息和購買憑證等合法來源證明。同時,根據(jù)比對試驗目錄不同產(chǎn)品的要求,申請人需提供藥學研究資料和臨床試驗資料,由農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新獸藥評審員專家?guī)鞂＜疫M行評審。目前比對試驗資料質(zhì)量良莠不齊,問題集中體現(xiàn)在試驗設計、技術標準和資料的完整性、規(guī)范性方面。

首先試驗設計上,比對試驗目錄上的產(chǎn)品為進口獸藥注冊和新獸藥注冊產(chǎn)品,在發(fā)布注冊審批公告時,產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和質(zhì)量標準因知識產(chǎn)權(quán)保護的原因并不公開,申請人的研究應聚焦在自研品與參比品在安全性和有效性的比較研究上,而不是單純質(zhì)量標準的比較研究,無法獲得參比品的質(zhì)量標準會影響自研品的研制是不成立的。其次,研制比對試驗目錄產(chǎn)品的本質(zhì)就是仿制,其藥學研究和臨床試驗的技術要求應與新獸藥注冊中的三類原料藥仿制藥和五類制劑仿制藥一致,并不因?qū)徟芾矸绞降牟煌煌?其評審尺度與獸藥注冊評審尺度是一致的。對比對試驗目錄產(chǎn)品研究資料的評審是降低了技術標準的“小評審”,這種想法是不正確的。三是研究資料的完整性和規(guī)范性上失誤較多,如研究圖譜提供不完整、文字描述與圖表信息不一致等,沒有提供有效目錄、英文縮略語有誤、計算錯誤或數(shù)據(jù)單位有誤等所謂的“小”問題,同樣會影響文號審批的整體進度。

2.4 關于特殊品種生產(chǎn)線要求 產(chǎn)品需要在《獸藥生產(chǎn)許可證》載明的生產(chǎn)范圍內(nèi),符合要求的生產(chǎn)線上生產(chǎn)。一些特殊的產(chǎn)品僅從通用名稱上看,很容易混淆生產(chǎn)線。例如,硫酸鋅粉(水產(chǎn)用),容易認為生產(chǎn)線為粉劑,其實它的用途是殺蟲劑,符合要求的生產(chǎn)線應為“外用殺蟲劑(固體)”。硫代硫酸鈉粉(水產(chǎn)用)、過氧化鈣粉(水產(chǎn)用)等產(chǎn)品的生產(chǎn)線應為“消毒劑(固體)”。滅蠶蠅溶液的生產(chǎn)線應為“蠶用溶液劑”而非外用殺蟲劑(液體)。此外,氟尼辛葡甲胺注射液也是非常特殊的產(chǎn)品,該注射劑生產(chǎn)線如為“最終滅菌大容量靜脈注射劑”,方可在標簽和說明書【用法與用量】中印制靜脈注射相關內(nèi)容。

3 結(jié) 語

獸藥產(chǎn)品批準文號審批為產(chǎn)品上市的最后一道關口。獸藥產(chǎn)業(yè)政策調(diào)整、獸藥GMP技術標準發(fā)展、產(chǎn)品質(zhì)量標準提高和監(jiān)管需求變化均會影響文號審批。隨著行業(yè)發(fā)展,獸藥研發(fā)、生產(chǎn)、文號管理從環(huán)環(huán)緊扣到日益融合,獸藥文號審批向著“注冊制”轉(zhuǎn)變的趨勢已經(jīng)逐漸形成。申請文號需要提交的資料將由生產(chǎn)工藝規(guī)程文件性資料向產(chǎn)品工藝、質(zhì)量研究資料轉(zhuǎn)變。這一點可以從2023年1月管理部門公開征求《獸藥產(chǎn)品批準文號管理辦法(部分修訂征求意見稿)》內(nèi)容可見一斑。獸藥管理模式的變化也將從根本上降低產(chǎn)品同質(zhì)化、提升產(chǎn)業(yè)集中度、解決批準文號“閑置”的問題。未來,獸藥研發(fā)、生產(chǎn)的技術標準將更加嚴謹,研發(fā)成果轉(zhuǎn)化更加高效,獸藥監(jiān)管更加精準,安全有效、質(zhì)量可控的獸藥作為養(yǎng)殖投入品,從源頭上保障畜禽產(chǎn)品質(zhì)量和人民群眾“舌尖上的安全”。