歐慧慧,史路路,張 嬌

(青島市市立醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科,山東 青島 266001)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病,占無排卵性不孕的50%～60%[1]。對于有生育要求但持續(xù)性無排卵或稀發(fā)排卵的PCOS患者,誘導(dǎo)排卵是最常用的治療方法[2]。常規(guī)誘導(dǎo)排卵的用藥方案為克羅米芬(clomiphene citrate,CC)或來曲唑(letrozole,LE)應(yīng)用5d,若卵巢無反應(yīng)則添加人尿促性素(human menopausal gonadotrophin,HMG)[3]。然而,在臨床工作中發(fā)現(xiàn)部分PCOS患者對常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無反應(yīng),若能提前預(yù)判,則可以在起始誘導(dǎo)排卵時及時調(diào)整用藥方案,既可以節(jié)省患者時間,也避免了用藥無效引起的患者焦慮情緒。本研究將CC+HMG和LE+HMG誘導(dǎo)排卵均無效的PCOS患者歸為常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效,分析其影響因素,為PCOS患者誘導(dǎo)排卵方案的制定提供參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

選擇2019年1月至2021年12月在青島市市立醫(yī)院生殖科就診的PCOS患者266例作為研究對象。納入標準:①PCOS診斷標準符合《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4];②存在排卵障礙;③有生育要求;④在我院首次接受誘導(dǎo)排卵治療。排除標準:①既往接受過PCOS相關(guān)治療,如卵巢打孔術(shù)等;②應(yīng)用了可能影響本研究結(jié)果的藥物,如降血脂藥、降血糖藥物等;③卵泡黃素化綜合征患者。

1.2 研究方法

1.2.1 資料收集及血清學(xué)檢驗

納入研究的PCOS患者填寫一般情況調(diào)查問卷,問卷內(nèi)容包括:年齡、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、腰圍(waist circumference,WC)、腰臀比(waist-hip ratio,WHR)等一般資料。在開始誘導(dǎo)排卵前,進行血清學(xué)檢測:在月經(jīng)或撤退性出血的第2～4天采集患者空腹肘靜脈血,檢測抗繆勒管激素(anti-Müllerian hormone,AMH)、促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黃體生成素(luteinizing hormone,LH)、總睪酮(total testosterone,T)、三酰甘油(triglycerides,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL)、空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)、空腹胰島素(fasting insulin,FINS)水平。計算LH/FSH比值、內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral adiposity index,VAI)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)。VAI=[WC/36.58+(1.89×BMI)]×(TG/0.81)×(1.52/HDL);HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。高雄激素血癥的診斷參照《多囊卵巢綜合征中國診療指南》[4]:血清總睪酮水平正?；蜉p度升高。IR的診斷參照中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會發(fā)表的胰島素抵抗評估專家意見[5]:HOMA-IR≥2.69。

1.2.2 誘導(dǎo)排卵

所有研究對象于月經(jīng)來潮或撤退出血的第2～5天開始口服CC,50mg/d,連用5d,停藥第3天復(fù)查B超,若雙側(cè)卵巢無>1.0cm的優(yōu)勢卵泡則酌情給予肌肉注射HMG 75～150IU/d,連續(xù)3d,若仍無優(yōu)勢卵泡生長,則取消本周期,下一周期應(yīng)用LE(2.5mg/d,連用5d) 代替CC,其余監(jiān)測及用藥方法同前一周期。

1.2.3 分組

根據(jù)誘導(dǎo)排卵用藥的效果將PCOS患者分為觀察組(56例)和對照組(210例),觀察組為常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效,即連續(xù)兩個周期(分別應(yīng)用CC和LE)均無優(yōu)勢卵泡發(fā)育。對照組為應(yīng)用本研究中的誘導(dǎo)排卵藥物后有優(yōu)勢卵泡發(fā)育并成熟排卵。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的單因素分析

觀察組患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2的比例明顯高于對照組(χ2值分別為25.834、11.573,P<0.05),WHR兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between the two groups

觀察組患者血清TG、FPG、FINS、VAI水平明顯高于對照組,血清HDL水平明顯低于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。觀察組高雄激素血癥、IR的比例顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),血清AMH水平及LH/FSH比值兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者血清學(xué)資料比較Table 2 Comparison of serological data between the two groups

2.2 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的多因素分析

以常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效為因變量,以單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素作為自變量,進行Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示:患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、胰島素抵抗、VAI是常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的危險因素(P<0.05),OR及其95%CI值分別為2.252(1.112～4.558)、3.070(1.639～5.750)、1.526(1.327～1.843)、2.246(1.123～4.491)、2.631(1.304～5.307),見表3。

表3 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的Logistic 回歸分析Table 3 Logistic analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

2.3 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的預(yù)測因素分析

年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、IR、VAI對PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效具有預(yù)測價值(P<0.05),其中VAI的AUC最高,為0.881,預(yù)測效能很好,最佳截斷值為3.6,見表4、圖1。

圖1 預(yù)測PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的ROC圖Fig.1 ROC diagram predicting the ineffective routine ovulation induction in PCOS patients

表4 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的ROC曲線分析Table 4 ROC curve analysis of ineffective routine ovulation induction regimen in PCOS patients

3 討論

3.1 PCOS患者誘導(dǎo)排卵方案

排卵障礙是PCOS患者不孕的主要原因,而誘導(dǎo)排卵是最常用且最基礎(chǔ)的治療方法,CC和LE誘導(dǎo)排卵的機制不同,CC是競爭性結(jié)合內(nèi)源性雌激素受體,阻斷雌激素對下丘腦的神經(jīng)進行負反饋,促進卵泡發(fā)育[6],而LE是芳香化酶抑制劑,通過抑制雌激素合成,負反饋于腦垂體的性腺軸,促進卵泡發(fā)育[7]。一般情況下,對于未接受治療的PCOS患者會給予常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案治療,即低劑量的CC或LE,可序貫HMG[8],但在臨床工作中會發(fā)現(xiàn)部分PCOS患者對常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效,無疑增加了治療難度及患者的心理負擔。

3.2 PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的影響因素

本研究單因素分析時發(fā)現(xiàn)觀察組與對照組有統(tǒng)計學(xué)差異的因素較多,但矯正了年齡、BMI等混合因素后,發(fā)現(xiàn)患者年齡≥40歲、BMI≥30kg/m2、高雄激素血癥、胰島素抵抗、VAI是PCOS患者常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的獨立危險因素。高齡是女性生育道路不可抗拒的危險因素,多項研究均顯示高齡女性誘導(dǎo)排卵或促排卵時卵子對藥物反應(yīng)性差,年齡對女性卵子的影響,不僅表現(xiàn)在卵子數(shù)目的減少,還表現(xiàn)為卵子的發(fā)育潛能降低[9-10]。本研究發(fā)現(xiàn)即便是在卵巢儲備較好的PCOS患者中,年齡≥40歲的女性發(fā)生常規(guī)誘導(dǎo)排卵藥物無反應(yīng)的概率是年齡<35歲的2.252倍。肥胖會影響下丘腦-垂體-卵巢軸的功能,從而影響了PCOS患者對常規(guī)誘導(dǎo)排卵藥物的敏感性[11],同時,CC抵抗的PCOS患者BMI顯著大于CC有效者[12],而在本研究中發(fā)現(xiàn)肥胖也會影響LE的作用效果,故PCOS患者治療前的體重管理尤為重要。此外,脂肪過度堆積會加重PCOS患者的高雄激素和胰島素抵抗狀態(tài),研究表明高雄激素可以使卵泡募集亢進,但缺乏主導(dǎo)卵泡發(fā)育和排出,胰島素抵抗會間接刺激雄激素的分泌,除了加重排卵障礙之外,還是導(dǎo)致PCOS患者CC抵抗的重要因素[13-14],已有研究發(fā)現(xiàn)CC或LE聯(lián)合二甲雙胍誘導(dǎo)排卵效果更優(yōu)[15]。

值得一提的是,本研究ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)VAI的預(yù)測效能最佳。腹部脂肪主要包括內(nèi)臟脂肪組織及皮下脂肪組織,內(nèi)臟脂肪主要包括大網(wǎng)膜脂肪、腸系膜脂肪及腹膜后脂肪。VAI是從內(nèi)臟脂肪含量出發(fā),將BMI、腰圍人體測量學(xué)指標與TG、HDL生化指標相結(jié)合,能準確地反映出內(nèi)臟脂肪的含量,彌補了單純BMI及腰圍的不足[16]。有研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者的VAI與糖代謝異常的關(guān)系更密切[17]。本研究數(shù)據(jù)分析顯示,對常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的PCOS患者其VAI值顯著高于有效者,多因素分析也提示具有獨立的相關(guān)性,重要的是在ROC曲線中VAI預(yù)測效能較好,敏感度及特異性較高,最佳截斷值為3.6,說明VAI>3.6時,PCOS患者對常規(guī)誘導(dǎo)排卵方案無效的可能性很大。

綜上所述,對于PCOS患者啟動誘導(dǎo)排卵之前需要綜合評估,應(yīng)關(guān)注患者的年齡、BMI、VAI、激素水平及是否存在胰島素抵抗,必要時先給予生活方式管理或醫(yī)學(xué)干預(yù),以降低無效治療的風險。本研究為病例對照研究,缺乏各因素影響誘導(dǎo)排卵藥效的機制基礎(chǔ)研究,需要基礎(chǔ)實驗作為補充和支撐以進一步明確結(jié)論。