蘇嘉琪,翟春濤,呂玉娥

(1.山西中醫(yī)藥大學,晉中 030619;2.山西省針灸醫(yī)院,太原 030006)

過敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一種由黏膜表面暴露于致敏原物質,引起免疫球蛋白E產生并交聯(lián)的免疫反應,具體表現(xiàn)為反復性的鼻塞,噴嚏,鼻癢及氣流受限[1]。由于環(huán)境氣候的改變,AR逐漸呈高發(fā)的趨勢,全球患病率在10%～40%,且具有季節(jié)性、難以根治、易復發(fā)等特點,給臨床治療帶來較大困難[1]。西醫(yī)通過抗組胺藥物及相關糖皮質激素緩解癥狀,但有不良反應且遠期療效較低[2]。探尋能夠有效控制AR進展的療法就顯得至關重要。針灸、中藥、針藥結合等療法能有效緩解AR,但針灸及針藥結合方法多,能否對療效有明顯影響尚不明確。不同針灸方法間已有相關的比較研究,但尚缺乏不同針藥結合方法的比較研究[3]。本研究用網(wǎng)狀Meta分析方法比較多種針藥結合方法對AR的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

計算機檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、Pubmed和Embase中針藥結合相關療法治療AR的隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)。中文檢索詞包括針刺、針灸、灸法、中藥、針藥結合、穴位貼敷、過敏性鼻炎、變應性鼻炎、隨機和臨床。英文檢索詞包括acupuncture、needle、moxibustion、acupoint application、allergic rhinitis和randomized controlled trial。采用主題詞與自由詞相結合方法,檢索時限為2002年1月1日至2022年5月20日。

1.2 納入標準

文獻類型為臨床隨機對照試驗文獻。研究對象符合AR的診斷標準[2],中醫(yī)證型以肺脾氣虛為主,可兼有虛寒和血瘀。治療組干預措施為針刺、中藥、灸法、穴位貼敷及相關針藥結合療法,對照組干預措施為西藥以及針刺、中藥、灸法和穴位貼敷療法。西藥包括抗組胺藥物氯雷他定、鹽酸氮卓斯汀以及糖皮質激素布地奈德;中藥包括益氣固表之玉屏風散、補中益氣湯等,兼有溫陽和活血之藥物。結局指標包括總有效率、鼻癥狀評分和隨訪復發(fā)率。

1.3 排除標準

非中文和非英文文獻;重復文獻;無療效評定標準的文獻。

1.4 文獻篩選及資料提取

由兩名研究者進行文獻篩選和資料提取,完成后交叉核對結果,如有分歧由第3位研究者協(xié)助解決。資料提取內容包括第一作者、發(fā)表年份、干預措施、分組、樣本量、療程、是否有隨訪及隨訪時間以及結局指標。

1.5 文獻質量評價

使用ROB2偏倚風險評估工具對文獻進行質量評價,包括隨機序列、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報告結果以及其他偏倚。

1.6 統(tǒng)計學方法

采用ADDIS1.16.8和STATA16.0軟件進行網(wǎng)狀Meta分析。二分類變量用比值比(odds ratio,OR)、連續(xù)型變量采用均數(shù)差(mean difference,MD)作為效應指標,以95%CI表示效應量,進行不同干預之間的直接比較與間接比較。使用不一致因子(inconsistency factor,IF)及95%CI評價其一致性。使用節(jié)點分析檢驗一致性,若P＞0.05則選用一致性模型分析,反之則選用非一致性模型。采用ADDIS1.16.8和STATA16.0軟件分別繪制概率排序圖和證據(jù)網(wǎng)絡圖,采用潛在的標尺縮減參數(shù)(potential scale reduces factor,PSRF)反映收斂性,PSRF≥1且≤1.05表明收斂完全,并通過繪制漏斗圖觀察是否存在小樣本效應。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得相關文獻3 290篇,中文文獻3 020篇,英文文獻270篇。排除重復文獻,閱讀題目、摘要及全文篩選納入64篇[4-67]。

2.2 納入文獻的基本特征

納入64篇研究共計AR患者10 161例,干預措施包括針刺、中藥、灸法、穴位貼敷、針刺+中藥、針刺+西藥、灸法+中藥、灸法+西藥、貼敷+中藥、貼敷+西藥10種療法;有6個三臂試驗,其余為雙臂試驗;共有64篇報告了總有效率,32篇報告了隨訪復發(fā)率指標,28篇報告了鼻癥狀評分,3篇報告了疼痛模擬量表評分,13篇報告了鼻炎生活質量問卷評分,11篇報告了血清免疫球蛋白E水平,3篇報告了嗜酸性粒細胞水平。納入文獻的基本特征詳見表1。

2.3 文獻質量評價

納入64篇文獻中用隨機數(shù)字表法進行分組的有28篇[6,8,10-12,15-16,19,22-23,27-28,30,33,35,37,40,43-44,47-49,52,55-56,63-65,67];有25篇[5,7,13-14,17-18,21,24,31-32,34,36,38,41,45-46,50-51,53-54,58-59,61-62,66]僅提到隨機;有10篇[4,9,20,25-26,29,39,42,57,60]采用就診時間、就診先后順序作為分組依據(jù);僅1篇[22]提及分配隱藏;9篇[5-6,14,22,28,48,52-53,59]存在脫落病例。納入文獻的質量評價詳見圖1和圖2。

圖1 針藥結合治療AR納入RCT文獻質量評價圖

圖2 偏倚風險評價圖

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結果

2.4.1 證據(jù)網(wǎng)絡

共有64項研究[4-67]報告了有效率,其中有6項[35-36,40,43,46,61]為三臂研究,涉及13種針刺、8種中藥、6種灸法、6種穴位敷貼、9種針刺+中藥、7種針刺+西藥、3種灸法+中藥、4種灸法+西藥、4種貼敷+中藥、4種貼敷+西藥。總體上形成以西藥治療為中心的網(wǎng)狀圖形,共包含14個三角形閉合環(huán),如針刺-中藥-灸法、針刺-中藥-穴位貼敷、針刺-中藥-針刺+中藥、針刺-中藥-西藥、針刺-灸法-西藥、針刺-穴位貼敷-西藥、針刺-針刺+中藥-西藥、針刺-針刺+西藥-西藥、中藥-灸法-西藥、中藥-穴位貼敷-西藥、中藥-穴位貼敷-貼敷+中藥、中藥-針刺+中藥-西藥、中藥-貼敷+中藥-西藥、穴位貼敷-貼敷+中藥-西藥。共有28項研究[5,7,12,14-15,19,22-24,28-29,35,38,42,51,53,55,59,62,65,67]報告了鼻癥狀指標,其中2項[38,42]為3臂研究,涉及7種針刺、3種中藥、3種灸法、1種穴位貼敷治療、5種針刺+中藥、3種針刺+西藥、2種灸法+中藥、1種灸法+西藥、1種貼敷+中藥、2種貼敷+西藥?？傮w形成以西藥治療為中心的網(wǎng)狀結構,共包含4個閉合環(huán),即針刺-中藥-針刺+中藥、針刺-中藥-西藥、針刺-針刺+中藥-西藥、中藥-針刺+中藥-西藥。32項研究[4-5,9-11,13-16,18,21-24,27-29,31-33,35,37,39,49,52-53,55,58-60,64-65]報告了隨訪復發(fā)率,均為雙臂研究,涉及9種針刺、5種中藥、3種灸法、4種穴位貼敷治療、2種針刺+中藥、1種針刺+西藥、2種灸法+中藥、1種灸法+西藥、3種貼敷+中藥、2種貼敷+西藥?？傮w形成以西藥治療為中心的網(wǎng)狀圖形,共包含5個三角形閉合環(huán),即針刺-中藥-穴位貼敷、針刺-中藥-西藥、針刺-穴位貼敷-西藥、針刺-針刺+中藥-西藥、中藥-穴位貼敷-西藥。

2.4.2 一致性檢驗與收斂性檢驗

有效率證據(jù)網(wǎng)絡中形成14個閉環(huán),一致性檢驗顯示IF介于0.10～2.29,其中針刺-中藥-穴位貼敷閉環(huán)與針刺-針刺+中藥-西藥的95%CI下限接近0,其余閉環(huán)的下限均為0,提示存在較低不一致性。

鼻癥狀評分網(wǎng)絡形成4個三角形閉環(huán)結構,其95%CI下限均為0,提示無明顯不一致性。

隨訪復發(fā)率證據(jù)網(wǎng)絡顯示形成5個三角形閉環(huán)結構,其中針刺-針刺+中藥-西藥、針刺-穴位貼敷-西藥、針刺-中藥-穴位貼敷、中藥-穴位貼敷-西藥95%CI下限均不為0,提示存在較高不一致性。

有效率與鼻癥狀評分節(jié)點拆分法顯示,每兩種干預措施的直接與間接比較,差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05),采用一致性模型分析。隨訪復發(fā)率節(jié)點拆分法顯示,針刺與針刺+中藥、針刺+中藥療法與西藥比較,差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05),提示存在一定差異,采用非一致性模型分析(所有模型檢驗PSRF≥1且≤1.02,結果可信度較高)。詳見圖3、圖4和圖5。

圖3 有效率的一致性檢驗

圖4 鼻癥狀評分的一致性檢驗

圖5 隨訪復發(fā)率的一致性檢驗

2.4.3 網(wǎng)狀Meta分析結果

與針刺療法比較,中藥、穴位貼敷和西藥的總有效率均顯著降低(P＜0.05);與中藥療法比較,穴位貼敷和西藥總有效率顯著降低(P＜0.05);與灸法比較,穴位貼敷、針刺+西藥、灸法+中藥、貼敷+中藥和西藥有效率顯著降低(P＜0.05);與穴位貼敷療法比較,西藥總有效率降低(P＜0.05);與針刺+中藥療法比較,針刺+西藥、灸法+中藥、灸法+西藥、貼敷+中藥、貼敷+西藥和西藥總有效率均顯著降低(P＜0.05);與針刺+西藥療法比較,灸法+中藥、西藥總有效率顯著降低(P＜0.05);與灸法+中藥療法比較,西藥療效顯著降低(P＜0.05);與灸法+西藥療法比較,貼敷+中藥、貼敷+西藥和西藥的總有效率降低(P＜0.05);與貼敷+中藥療法比較,西藥總有效率降低(P＜0.05);與貼敷+西藥療法比較,西藥總有效率降低(P＜0.05),其余干預措施間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見圖6。

圖6 不同干預措施有效率的網(wǎng)狀Meta分析

與針刺療法比較,西藥鼻癥狀評分顯著提高(P＜0.05);與中藥療法比較,針刺+中藥鼻癥狀評分顯著降低(P＜0.05),西藥的鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05);與灸法比較,西藥鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05);與穴位貼敷比較,西藥鼻癥狀評分顯著降低(P＜0.05);與針刺+中藥療法比較,西藥鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05);與針刺+中藥療法比較,西藥鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05);與貼敷+中藥療法比較,西藥鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05);與貼敷+西藥比較,西藥鼻癥狀評分顯著增高(P＜0.05),其余干預措施間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見圖7。

圖7 不同干預措施鼻癥狀評分的網(wǎng)狀Meta分析

與針刺療法比較,中藥、穴位貼敷、針刺+中藥、灸法+西藥隨訪復發(fā)率顯著降低(P＜0.05);與中藥療法比較,灸法、穴位貼敷、針刺+中藥、灸法+西藥、貼敷+中藥隨訪復發(fā)率顯著降低(P＜0.05);與穴位貼敷比較,西藥隨訪復發(fā)率顯著增高(P＜0.05);與灸法+中藥療法比較,灸法+西藥、貼敷+中藥隨訪復發(fā)率顯著降低(P＜0.05);與灸法+西藥療效比較,西藥隨訪復發(fā)率顯著增高(P＜0.05),其余干預措施間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見圖8。

圖8 不同干預措施隨訪復發(fā)率的網(wǎng)狀Meta分析

2.4.4 一致性模型下的網(wǎng)狀Meta分析

有效率效應值大于1表示前者優(yōu)于后者,反之則后者優(yōu)于前者。本研究中,針刺、中藥、灸法、針刺+中藥、針刺+西藥、灸法+西藥、貼敷+中藥、貼敷+西藥有效率均優(yōu)于西藥(P＜0.05);中藥、穴位貼敷有效率低于灸法+西藥(P＜0.05);針刺、中藥、穴位貼敷有效率低于針刺+中藥療法(P＜0.05);中藥有效率低于灸法。鼻癥狀評分MD大于0表示后者優(yōu)于前者,反之前者優(yōu)于后者。本研究中,針刺、中藥、灸法、穴位貼敷、針刺+中藥、灸法+中藥、貼敷+中藥療法鼻癥狀評分均顯著低于西藥療法(P＜0.05)。詳見表2。

表2 針藥結合治療AR有效率以及隨訪復發(fā)率網(wǎng)狀Meta分析結果[OR(95%CI)]

2.4.5 非一致性模型下網(wǎng)狀Meta分析

隨訪復發(fā)率效應值大于1表示后者優(yōu)于前者。本研究中,針刺、中藥、灸法、穴位貼敷、針刺+中藥、灸法+西藥、貼敷+中藥、貼敷+西藥均優(yōu)于西藥(P＜0.05)。詳見表3。

表3 針藥結合治療AR鼻癥狀評分網(wǎng)狀Meta分析結果[MD(95%CI)]

2.4.6 網(wǎng)狀Meta分析結果排序

總有效率網(wǎng)狀Meta分析中Rank1表示療效最佳,將Rank1～Rank11概率高者進行排序。針刺+中藥(61%)＞灸法+西藥(29%)＞灸法(21%)＞貼敷+中藥(16%)＞針刺+西藥(19%)＞貼敷+西藥(14%)＞針刺(20%)＞灸法+中藥(14%)＞中藥(37%)＞穴位貼敷(29%)＞西藥(92%)。

鼻癥狀評分網(wǎng)狀Meta分析中Rank11表示療效最佳,將Rank11～Rank1概率高者進行排序:貼敷+中藥(34%)＞針刺+中藥(28%)＞灸法+中藥(18%)＞灸法(15%)＞穴位貼敷(11%)＞灸法+西藥(11%)＞針刺(21%)＞中藥(23%)＞貼敷+西藥(24%)＞針刺+西藥(27%)＞西藥(65%)。隨訪復發(fā)率為非一致性模型,無概率排序結果。

2.5 發(fā)表偏倚以及小樣本效應評估

有效率散點圖分布基本沿x＝0對稱,提示發(fā)表偏倚較小;但仍有5個散點落在外側,2個散點位于底部,表明存在小樣本效應。具體見圖9。

圖9 針藥結合治療AR有效率漏斗圖

2.6 安全性評價

共有8篇研究報告了治療組的不良反應事件。其中有研究[15]報告針刺組2例患者針刺局部出血,1例患者出現(xiàn)暈針反應,休息后緩解;有研究[42]報告針刺組中1例患者合谷處有皮下淤血情況;有研究[59]報告灸法+西藥組中1例患者大椎處施灸后出現(xiàn)點狀水泡;有研究[13]報告穴位貼敷組中281例患者出現(xiàn)水泡;有研究[35]報告了穴位貼敷組中24例患者出現(xiàn)皮疹,9例患者并發(fā)水皰;有研究[60]報告貼敷+中藥組中個別患者出現(xiàn)皮膚紅暈或小水泡現(xiàn)象;有研究[64]報告貼敷+西藥組中少數(shù)患者出現(xiàn)皮膚紅腫、起泡、瘙癢等癥狀;有研究[65]報告貼敷+西藥組中2例患者出現(xiàn)腸胃不適,1例患者出現(xiàn)鼻黏膜出血,另有1例患者出現(xiàn)胸悶現(xiàn)象。因此,在施針時應注意手法及患者的狀態(tài);在施灸時注意時間,以及艾炷與施灸部位的距離;在進行穴位貼敷治療時注意貼敷的時間控制,以及出現(xiàn)不良反應的及時護理;應用西藥時注意藥物的不良反應,控制藥物使用時間,并及時采取措施減輕不良反應。

3 討論

過敏性鼻炎(AR)的機制現(xiàn)仍不完全清楚,多數(shù)研究認為其是一種由免疫球蛋白E介導的免疫性疾病,具體機制為已經致敏的個體再次受到致敏原刺激,致敏原與免疫球蛋白E結合從而引起免疫球蛋白E交聯(lián),肥大細胞通過釋放組胺等炎癥介質,導致毛細血管的通透性增加,進而產生鼻塞、流涕等癥狀[68]。T輔助細胞(T cell helper,Th)也參與了疾病的發(fā)生發(fā)展,其中Th2細胞通過分泌白介素-4、白介素-5等炎癥因子加劇AR癥狀[69]。AR發(fā)病與神經系統(tǒng)也密切相關,其機制可能與鼻黏膜交感與副交感神經失衡有關,即通過興奮副交感神經釋放乙酰膽堿等物質,增加腺體分泌;此外,致敏原刺激鼻黏膜組織致神經敏感性增強,產生鼻癢、噴嚏等癥狀[70]。西醫(yī)治療多選用獲取較便利的抗組胺藥物與糖皮質激素,手術治療因其存在風險性以及價格昂貴較少選用,但臨床研究表明,抗組胺藥物可能會引起口干鼻燥、嗜睡等不良反應,而應用糖皮質激素可能導致胃腸道不適、鼻出血等不良反應,且停藥易反復[71]。因此,應盡量減少此類藥物的單獨使用,在聯(lián)合針灸療法治療時也應格外注意療程以及相關護理。

中醫(yī)學稱AR為“鼻鼽”,其病因病機為肺、脾、腎虛損。肺氣虛弱則衛(wèi)表不固,風寒之邪侵襲鼻竅出現(xiàn)鼻塞、噴嚏等癥狀。脾之精氣能夠上輸于肺、腎氣能夠行攝納之功,脾腎不足則津液運化失常,肺失宣肅,發(fā)為本病。研究表明,針刺作用能夠通過刺激眶下神經、面神經、三叉神經等降低鼻腔內毛細血管通透性,并抑制組胺的釋放,減輕炎癥反應;針刺迎香等穴位還可以通過調節(jié)交感神經、副交感神經,促進鼻黏膜自主神經功能的恢復[4];此外,針刺能夠降低免疫球蛋白E和白介素-4水平從而抑制變態(tài)反應[14]。中藥黃芪、人參、白術等能夠抑制免疫球蛋白E水平,并抑制肥大細胞脫顆粒;蒼耳子、細辛、辛夷等能夠收縮鼻腔血管,改善通氣[21];清肺健脾法能夠糾正Th1/Th2細胞失衡[22]。灸法作用產生的紅外線輻射能夠促進細胞代謝活動并增強免疫功能;灸刺激也能夠降低組胺及5-羥色胺的釋放,維持機體免疫平衡[27]。穴位貼敷能夠通過藥物刺激穴位,通過反射弧刺激大腦皮層降低變應性,并調節(jié)丘腦-垂體-腎上腺皮質系統(tǒng)[31]。針藥結合其療效優(yōu)于單用針灸或單用藥物,但其是否具有協(xié)同效應,以及相關機制尚不明確,需要進一步研究。

網(wǎng)狀Meta分析結果顯示,總有效率方面,療效前3位分別是針刺+中藥、灸法+西藥、灸法。一項網(wǎng)狀Meta分析表明[3],單用灸法優(yōu)于單用針刺優(yōu)于單用穴位貼敷,與本研究有效率結果具有一致性。鼻癥狀方面,療效前3位分別為貼敷+中藥、針刺+中藥、灸法+中藥,但將鼻癥狀作為結局指標的研究較少,可能導致結果出現(xiàn)偏倚。隨訪復發(fā)率方面,針刺+中藥與西藥之間的節(jié)點分析比較存在不一致性,可能與報道文獻較少、研究之間存在異質性相關。非一致性模型顯示,灸法+西藥優(yōu)于針刺+中藥優(yōu)于穴位貼敷療法。綜合3項結果,針刺+中藥為AR最佳療法的概率最大,但中藥的配伍與取穴不盡相同,可能導致異質性增加。因此,高質量、多中心的臨床RCT研究仍亟待增加。

本研究尚存在一些局限性。文獻質量方面,部分納入文獻僅僅提到隨機而具體方法表達不明確,或是隨機方法應用不當;分配隱藏、盲法大多數(shù)研究不明確,可能成為潛在的異質性因素。結局指標的局限性方面,鼻癥狀評分與隨訪復發(fā)率的文獻報道較少,其計算方法可能存在差異,導致結果缺乏準確性。干預措施方面,相同療法的選穴以及藥物使用有差異,其手法、刺激量和藥量之間也存在差異,以及各研究的療程不盡相同,可能導致研究的異質性增加。

綜上所述,針刺+中藥、貼敷+中藥對于AR均具有較好的療效,針刺+中藥療法有可能成為最佳療法,但用于臨床還需要結合具體問題辨證治療?？傮w來看,針藥結合療效優(yōu)于單用針灸或單用藥物,且針刺、穴位貼敷療法與中藥結合相比與西藥結合療效更優(yōu),而灸法則結合西藥療效更優(yōu)?；诒狙芯康娜毕?建議臨床RCT試驗在設計時明確隨機方法,完善分配隱藏與盲法,并盡量采用多中心大樣本的試驗設計,開展不同針藥結合療法之間的直接比較,為針藥結合治療AR提供循證醫(yī)學證據(jù)。