白 璐 朱才勇

中國(guó)人民解放軍陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院皮膚病科,山東省濰坊市 261021

噻嗎洛爾是一種非選擇性的β腎上腺素能受體拮抗劑,1978年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于開(kāi)角型青光眼的治療。近年來(lái)外用噻嗎洛爾廣泛用于嬰兒血管瘤,研究發(fā)現(xiàn)也可治療卡波西肉瘤、化膿性肉芽腫、痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑及促進(jìn)創(chuàng)面愈合、預(yù)防放射性皮炎等,操作簡(jiǎn)單、價(jià)格經(jīng)濟(jì)、療效顯著。外用劑型包括滴眼液、凝膠、膠體溶液、水凝膠、乳膏等,其中膠體溶液全身吸收少,安全性更高。濃度有0.1%、0.25%、0.5%等,使用頻率為每日2～5次不等。本文從近年來(lái)外用噻嗎洛爾在皮膚科應(yīng)用、安全性等方面進(jìn)行綜述,為臨床提供參考。

1 噻嗎洛爾治療皮膚病的進(jìn)展

1.1 嬰兒血管瘤(Infantile hemangioma,IH) IH是嬰兒最常見(jiàn)的良性血管瘤,10%～15%可出現(xiàn)功能障礙、損容甚至危及生命。普萘洛爾已成為治療復(fù)雜IH的一線療法,通過(guò)收縮血管抑制人血管生長(zhǎng)因子,阻斷葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1受體,抑制血管生成和誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,但存在睡眠障礙、低血糖、心動(dòng)過(guò)緩等副作用,臨床應(yīng)用存在一定風(fēng)險(xiǎn)。外用噻嗎洛爾可用于治療淺表性IH。噻嗎洛爾通過(guò)與兒茶酚胺競(jìng)爭(zhēng)減少β受體的交感神經(jīng)刺激,阻斷血管壁β腎上腺素能受體,減少血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子從而抑制腫瘤增殖和血管生成。研究發(fā)現(xiàn)[1]局部外用噻嗎洛爾與普萘洛爾系統(tǒng)治療的療效無(wú)顯著差異。有學(xué)者[2]進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究,發(fā)現(xiàn)治療月齡偏大與治療失敗顯著相關(guān),早產(chǎn)或小于胎齡兒治療初始時(shí)反應(yīng)延遲,甚至與比基線惡化,但隨時(shí)間的推移效果與正常出生的嬰兒無(wú)顯著差異。淺表型病變改善程度較深在病變更有效。頭頸部區(qū)域初始反應(yīng)良好,但最終治療效果與其他區(qū)域無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。僅有4例出現(xiàn)輕微局部刺激,均可耐受。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3]馬來(lái)酸丁酰噻嗎洛爾較馬來(lái)酸噻嗎洛爾滲透皮膚的能力更強(qiáng),且在皮膚的累積量高于馬來(lái)酸噻嗎洛爾,系統(tǒng)吸收較少。1例面部復(fù)雜性血管瘤患兒3個(gè)月時(shí)右上眼瞼、右面頰和右前額紅色斑塊迅速蔓延至右面部,顱腦磁共振未見(jiàn)血管畸形,予0.5%噻嗎洛爾滴眼液外用,2次/d,7個(gè)月時(shí)皮損基本消退[4]。外用噻嗎洛爾目前廣泛應(yīng)用于臨床,安全性及治療效果顯著,但應(yīng)注意早期治療。

1.2 叢狀血管瘤(Tufted angioma,TA) TA是一種罕見(jiàn)的發(fā)生于嬰兒和兒童的良性血管腫瘤,表現(xiàn)為暗紅或紫色的孤立性腫瘤或浸潤(rùn)性斑塊,可自發(fā)部分或完全消退,也可迅速擴(kuò)大而危及生命。1例4個(gè)月大患兒下肢TA,外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液,3次/d,4個(gè)月后皮損幾乎完全消退,逐漸減少用藥頻率,2個(gè)月后停藥,隨訪1年無(wú)復(fù)發(fā)[5]。

1.3 化膿性肉芽腫(Pyogenic granuloma,PG) PG常發(fā)生于皮膚與黏膜的良性、非腫瘤性的血管瘤,發(fā)病機(jī)制不詳,可能是原癌基因BRAF突變致促血管生成因子和抗血管生成因子失衡。目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)治療,非創(chuàng)傷性治療適用于年輕、多處皮損或在美容區(qū)域的患者,以及對(duì)激光或手術(shù)治療有禁忌或不能主動(dòng)配合者。1例23歲男性在鼻部和下頜部有兩處外傷后縫合之后產(chǎn)生的PG皮損[6],外用噻嗎洛爾及曲安奈德霜2個(gè)月后皮損消退。1例62歲女性使用卡培他濱治療乳腺癌9個(gè)月后出現(xiàn)甲下PG[7],外用曲安奈德、環(huán)吡唑無(wú)明顯改善,后外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液,持續(xù)10周皮損消退,并發(fā)現(xiàn)后續(xù)使用0.5%噻嗎洛爾凝膠封包更有效。噻嗎洛爾還可成功治療唇部PG[8]。 Berry等[9]研究發(fā)現(xiàn)≤4mm的皮損對(duì)局部治療效果明顯。

1.4 卡波西肉瘤(Kaposis sarcoma,KS) KS是由人類(lèi)皰疹病毒8型感染血管內(nèi)皮細(xì)胞引起的低度惡性血管腫瘤,研究發(fā)現(xiàn)KS皮損表達(dá)β2腎上腺素能受體,因此β腎上腺素受體抑制劑會(huì)對(duì)其發(fā)生作用。且KS為一種血管腫瘤,據(jù)推測(cè)β-阻斷劑是通過(guò)血管收縮、抑制血管生成和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡介導(dǎo)血管增殖抑制作用。Htet等對(duì)[10]納入了1970—2021年的34項(xiàng)研究進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)13例患者外用噻嗎洛爾,其中8例完全緩解,4例部分緩解,1例治療無(wú)效,耐受性良好,1例出現(xiàn)乏力和發(fā)熱,考慮與HIV感染和治療期間的活動(dòng)型肺結(jié)核相關(guān)。

1.5 玫瑰痤瘡和痤瘡的紅斑 玫瑰痤瘡和痤瘡是常見(jiàn)的面部慢性炎癥性疾病,β受體阻滯劑通過(guò)阻斷皮膚血管平滑肌上的β2腎上腺素能受體,引起血管收縮從而改善紅斑。一項(xiàng)納入116例玫瑰痤瘡和痤瘡患者的研究中,患者每日睡前外用0.5%噻嗎洛爾8周,痤瘡(尤其是非炎癥性病變)和玫瑰痤瘡的嚴(yán)重程度降低,安全性好[11]。另一項(xiàng)研究中[12],8例玫瑰痤瘡患者半臉外用0.5%噻嗎洛爾膠體溶液16周,對(duì)側(cè)前8周未治療,后8周開(kāi)始予噻嗎洛爾治療。前8周兩側(cè)紅斑均有所減少,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,直到第12周治療時(shí)間較長(zhǎng)的一側(cè)紅斑顯著改善。3例停藥后紅斑反復(fù)。對(duì)于痤瘡和玫瑰痤瘡的紅斑可外用噻嗎洛爾改善血管擴(kuò)張。未來(lái)可能會(huì)研究β受體阻滯劑(如噻嗎洛爾)和α受體激動(dòng)劑(如溴莫尼丁)交替使用是否可改善藥物耐受性和紅斑反彈。

1.6 修復(fù)創(chuàng)面 皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)β2腎上腺素能受體,噻嗎洛爾可通過(guò)減少磷酸酶2A磷酸化來(lái)促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的遷移,促進(jìn)表皮細(xì)胞向創(chuàng)面的帶負(fù)電荷中心的遷移,還可刺激真皮成纖維細(xì)胞遷移、血管生成和表皮分化,從而加快創(chuàng)面愈合速度。Manci等[13]對(duì)下肢手術(shù)患者的術(shù)后創(chuàng)面修復(fù)情況進(jìn)行了一項(xiàng)隊(duì)列研究,將患者分成A組健康組,采用術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理;B組有糖尿病、靜脈功能不全、心血管疾病等,采用標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理;C組亦有血管基礎(chǔ)疾病,采用標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理+噻嗎洛爾滴眼液,每2cm傷口滴1或2滴。健康組和僅接受標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理方案的次優(yōu)治療者組之間存在顯著差異(分別為7.7周和10.8周)。在用局部噻嗎洛爾補(bǔ)充標(biāo)準(zhǔn)傷口護(hù)理時(shí),健康組和次優(yōu)治療人員之間無(wú)顯著差異。Baltazard等[14]報(bào)道了患有下肢慢性靜脈潰瘍的21例噻嗎洛爾治療患者和19例對(duì)照。在12周時(shí),噻嗎洛爾治療的患者中,67%的潰瘍面積減少了≥40%,而對(duì)照組中,32%的潰瘍區(qū)域減少了≥30%。未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。噻嗎洛爾組有5例發(fā)生了輕度局部傷口感染,對(duì)照組有1例發(fā)生了局部感染。對(duì)于急慢性皮膚創(chuàng)面的患者,外用噻嗎洛爾是一種安全有效的選擇。

1.7 預(yù)防放射性皮炎 放射性皮炎是放射治療癌癥的常見(jiàn)并發(fā)癥,表現(xiàn)為局部紅斑、干燥或脫屑、水腫和潰瘍,重者影響放療效果甚至導(dǎo)致治療中止。發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,包括放射性組織損傷和炎癥反應(yīng),目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)預(yù)防手段。β2腎上腺素能受體是傷口再生的重要調(diào)節(jié)因子,該受體在皮膚細(xì)胞遷移和增殖中起重要作用,阻斷角質(zhì)形成細(xì)胞的β腎上腺素能受體可以提高其遷移速率,并加速傷口的上皮再形成過(guò)程。還可調(diào)節(jié)傷口愈合過(guò)程中的血管生成和炎癥反應(yīng),噻嗎洛爾是一種β受體阻滯劑,阻止腎上腺素與β2受體的結(jié)合,可加速傷口愈合過(guò)程。噻嗎洛爾具有強(qiáng)大的抗氧化活性,可保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞免受氧化應(yīng)激。還可通過(guò)減少淋巴細(xì)胞增殖、自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用,從而干預(yù)放射性皮炎的潛在發(fā)病機(jī)制。近期的一項(xiàng)研究納入了64例乳腺癌接受放療患者[15],在放療前后至少2h外用0.5%噻嗎洛爾凝膠,發(fā)現(xiàn)安慰劑組75.0%的患者出現(xiàn)2級(jí)急性放射性皮炎(Acute radiation dermatitis,ARD),而噻嗎洛爾組為31.3%(P=0.002)。外用噻嗎洛爾可顯著延遲和降低接受放療的乳腺癌患者ARD的發(fā)生率及嚴(yán)重程度,隨著時(shí)間的推移,放射性皮炎的最高等級(jí)顯著降低。未來(lái)需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行研究。

1.8 壞疽性膿皮病 β受體阻滯劑可上調(diào)IL-8,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化,并減少免疫復(fù)合物刺激后活性氧的釋放,治療中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性皮膚病如壞疽性膿皮病。研究發(fā)現(xiàn)[16],每日在潰瘍的邊緣外用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾凝膠可成功治愈膿壞疽性皮膚病并促使完全上皮化,可能與角質(zhì)細(xì)胞遷移相關(guān)。

1.9 慢性手部濕疹和足跟皸裂 Pawar等[17]報(bào)道了1例伴裂隙和糜爛的慢性手部濕疹患者每晚睡前外用2～3滴0.5%噻嗎洛爾滴眼液,1周后裂隙及糜爛愈合,僅輕微脫屑,隨訪1個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。足跟皸裂可深達(dá)真皮層,角化過(guò)度的皮膚由于拉伸等機(jī)械力,在負(fù)重部位常會(huì)發(fā)生皸裂,導(dǎo)致疼痛和出血,Pawar等[18]報(bào)道1例36歲女性患者足跟皸裂伴疼痛,外用潤(rùn)膚劑和角質(zhì)松解劑效果不顯著。每晚睡前在皸裂處外用2～3滴噻嗎洛爾,并穿著封閉性強(qiáng)的鞋。2周后皸裂明顯愈合,繼續(xù)治療了2周,4周后無(wú)復(fù)發(fā)。足跟皸裂多種藥物治療效果不好,外用噻嗎洛爾簡(jiǎn)單有效,但目前樣本量較小,可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量研究。

1.10 紅色陰囊綜合征 (Red scrotum syndrome,RSS) RSS表現(xiàn)為陰囊紅斑伴灼熱、瘙癢或疼痛,可能與血管擴(kuò)張相關(guān),患者通常長(zhǎng)期外用激素控制癥狀。Pyle等[19]報(bào)道了1例48歲男子有RSS病史2個(gè)月,紅斑范圍為右腹股溝、會(huì)陰和陰囊。氟康唑、米諾環(huán)素、卡維地洛、他克莫司軟膏、2%莫匹羅星等治療無(wú)效。局部外用噻嗎洛爾眼用膠體溶液,2周內(nèi)迅速改善。停藥后復(fù)發(fā),一旦開(kāi)始治療癥狀消失。

1.11 激素依賴性皮炎(Facial corticosteroid addiction dermatitis,FCAD) Li等[20]研究發(fā)現(xiàn)噻嗎洛爾對(duì)糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張治療有效,5例遺傳性毛細(xì)血管擴(kuò)張癥使用0.5%噻嗎洛爾溶液6個(gè)月無(wú)效。抗菌肽37氨基酸肽(LL-37)的異常表達(dá)可能是FCAD的發(fā)病機(jī)制之一,噻嗎洛爾可通過(guò)下調(diào)KLK5來(lái)抑制LL-37mRNA的表達(dá)減輕毛細(xì)血管擴(kuò)張。Jeon等[21]外用氟米松軟膏誘導(dǎo)兔內(nèi)耳皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張,后外用0.5%馬來(lái)酸噻嗎洛爾滴眼液,2次/d,治療4周后,外用噻嗎洛爾的兔的紅斑、丘疹和毛細(xì)血管擴(kuò)張顯著減少,對(duì)照組LL-37和激肽釋放酶5(KLK5)mRNA增加,而試驗(yàn)組和空白組降低。在面部皮膚毛細(xì)血管擴(kuò)張癥患者中,治療組面頰局部外用0.5%噻嗎洛爾滴眼液和0.1%他克莫司軟膏,持續(xù)8周。對(duì)照組僅外用0.1%他克莫司軟膏。兩組患者的紅斑在1周內(nèi)減少,外用噻嗎洛爾組的毛細(xì)血管擴(kuò)張?jiān)?周時(shí)比對(duì)照組明顯減少。

2 安全性

噻嗎洛爾理論上可導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、支氣管痙攣、疲勞、房室傳導(dǎo)阻滯、暈厥、心力衰竭和睡眠障礙等不良反應(yīng)。外用噻嗎洛爾通常耐受良好,可引起局部脫屑、紅斑、結(jié)痂、潰瘍等,沒(méi)有觀察到嚴(yán)重的不良反應(yīng)。Lin等[22]對(duì)20項(xiàng)研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn),在2 098例接受局部噻嗎洛爾或普萘洛爾治療的IH患者中,報(bào)告了765例不良反應(yīng),主要為皮膚刺激,未報(bào)告心肺不良事件。一項(xiàng)對(duì)103例新生兒進(jìn)行持續(xù)動(dòng)態(tài)心電監(jiān)測(cè)的回顧性研究發(fā)現(xiàn)兩例早產(chǎn)兒有心動(dòng)過(guò)緩,1例伴有呼吸暫停,另1例伴有體溫過(guò)低。2例患兒在開(kāi)始治療時(shí)體重分別為1 900g和1 700g,早產(chǎn)和低出生體重可能是局部使用噻嗎洛爾導(dǎo)致AE發(fā)生的重要因素。體重超過(guò)3 000g后未出現(xiàn)不良事件[23]。在使用噻嗎洛爾前應(yīng)詢問(wèn)患兒是否有早產(chǎn)和低體重等情況。環(huán)氧化酶-2抑制劑如塞來(lái)昔布可能會(huì)增加噻嗎洛爾的血清濃度。西咪替丁與噻嗎洛爾聯(lián)用可顯著降低靜息心率,故在聯(lián)合用藥尤其是用于服用多種藥物的老年患者時(shí),應(yīng)注意藥物之間的相互作用。在使用噻嗎洛爾時(shí)應(yīng)注意妥善保管,避免嬰幼兒誤服。

綜上所述,外用噻嗎洛爾是一種低成本、安全有效且簡(jiǎn)單的治療方法。目前應(yīng)用于嬰兒血管瘤較為廣泛,但對(duì)于PG、創(chuàng)面修復(fù)、痤瘡、玫瑰痤瘡、慢性手部濕疹、足跟皸裂、放射性皮炎的預(yù)防等研究的樣本量相對(duì)較少,未來(lái)要進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)方向的應(yīng)用研究。應(yīng)注意的是因其用于皮膚病屬于標(biāo)簽外用藥,醫(yī)生要在治療前向患者充分解釋,進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)因素和禁忌證的篩查,如阻塞性和哮喘性呼吸系統(tǒng)疾病、心律失常、心力衰竭、低血糖癥等,明確是否為低體重或早產(chǎn)兒,并簽署知情同意書(shū)。從目前的研究發(fā)現(xiàn),部分血管性疾病存在停藥后反彈的現(xiàn)象,未來(lái)還需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照和回顧性分析來(lái)確定其治療的最佳濃度和頻率、停藥時(shí)機(jī)和抑制病情反彈的手段。