黃永佳 ，江德全 ，丁 玲 ，劉 潔 ，賀小艷 ，李小亞 ，黃婉婷 ，李金豆 （.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 4060；.重慶市江津區(qū)中心醫(yī)院胃腸外科，重慶 4060）

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）是全球三大致死性心血管疾病之一，因起病隱匿、發(fā)生快速、致死率高而被學(xué)界稱(chēng)為“隱形殺手”。2021 年2月，國(guó)家衛(wèi)生健康委醫(yī)政醫(yī)管局出臺(tái)了醫(yī)療質(zhì)量安全十大改進(jìn)目標(biāo)，其中第5個(gè)目標(biāo)就是提高VTE的規(guī)范預(yù)防率，并希望通過(guò)醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)多學(xué)科、多部門(mén)協(xié)作構(gòu)建VTE防治體系，降低患者VTE不良事件的發(fā)生率[1]。臨床藥師是VTE防治體系中不可或缺的一員，可協(xié)助醫(yī)師選擇適宜的抗凝藥物及劑量、療程，并充分權(quán)衡患者的血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)，從而提高抗凝治療的安全性和有效性[2]。本文介紹了1例復(fù)雜性VTE合并急性腎功能不全患者的抗凝藥物治療管理方案，初步探討了臨床藥師如何通過(guò)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)協(xié)助醫(yī)師制定個(gè)體化抗凝方案并實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，以期為此類(lèi)患者的安全用藥提供參考。

1 病例資料

患者女性，67 歲，身高160 cm，體重72 kg，于2022年2月21日因“間斷呼吸困難8年余，再發(fā)伴左下肢腫痛20余天”入我院治療?；颊哂?014年診斷為肺栓塞、左下肢靜脈血栓形成，需長(zhǎng)期口服華法林及其他藥物（具體不詳）治療，但未定期復(fù)查，并于2021年自行停用華法林等藥。2022年1月26日，患者無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左下肢腫痛伴活動(dòng)后胸悶氣促，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，行肺部CT示左肺上葉少許條索影，予口服藥物（具體不詳）治療十余天，癥狀無(wú)明顯緩解，遂于2022年2月8日來(lái)我院就診。住院期間，患者行肺部CT、血管彩超示肺栓塞、動(dòng)脈粥樣硬化、下肢深靜脈血栓形成、左腋動(dòng)脈及左下肢動(dòng)脈血栓形成。行手術(shù)治療并予依諾肝素鈉抗凝后，于2022年2月19日癥狀好轉(zhuǎn)出院，院外口服利伐沙班片?；颊哂?022 年2 月20 日再發(fā)呼吸困難伴尿量減少3 d，在我院急診科就診后于次日收入普外科住院治療。

患者有如下既往史：高血壓8 余年，收縮壓最高達(dá)180 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），現(xiàn)規(guī)律服用苯磺酸氨氯地平片，血壓控制可；2014 年因輸注造影劑后出現(xiàn)急性腎功能衰竭，經(jīng)對(duì)癥治療后恢復(fù)正常；2022 年2 月13日，接受下腔靜脈濾器植入術(shù)（右側(cè)）+經(jīng)皮外周動(dòng)脈球囊擴(kuò)張成形術(shù)+經(jīng)皮外周動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸術(shù)治療。輔助檢查結(jié)果如下：體溫36.3 ℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓123/61 mmHg，體重指數(shù)28.13 kg/m2；心、肺等未見(jiàn)明顯異常；D-二聚體＞20.00 mg/L，凝血酶原時(shí)間23.7 s，國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）2.11，凝血酶時(shí)間21.5 s，血肌酐205.5 μmol/L，尿酸399.4 μmol/L，血鉀3.36 mmol/L，超敏肌鈣蛋白Ⅰ 71.2 ng/L，超敏C 反應(yīng)蛋白12.29 mg/L，白細(xì)胞1.12×1010L-1，中性粒細(xì)胞百分比87.60%，中性粒細(xì)胞9.83×109L-1；腫瘤標(biāo)志物、自身免疫相關(guān)抗體未見(jiàn)明顯異常。頭顱+肺CT示雙大腦半球多發(fā)腔隙性腦梗死，雙側(cè)支氣管炎，雙側(cè)胸腔微量積液，心包少量積液，左肺上葉舌段少許慢性炎性病變或亞段性肺不張。床旁心臟彩超示左房增大，余房室腔不大，其余未見(jiàn)明顯異常。

入院診斷如下：（1）呼吸困難；（2）肺栓塞；（3）下肢深靜脈血栓形成；（4）下腔靜脈濾器植入術(shù)后；（5）急性腎功能不全；（6）高血壓3級(jí)（極高危）。

2 主要治療經(jīng)過(guò)

2022年2月21日，臨床藥師查房后考慮到患者反復(fù)發(fā)生血栓且腎功能較差（肌酐清除率為26.70 mL/min），建議停用利伐沙班片，改為依諾肝素鈉注射液（4 000 AXaIU，皮下注射，q12 h）抗凝治療。醫(yī)師采納該建議，并繼續(xù)予苯磺酸氨氯地平片（5 mg，口服，bid）降壓。同時(shí)，醫(yī)師考慮到患者炎癥指標(biāo)（超敏C 反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞）升高且肺部CT 可見(jiàn)感染灶，加用注射用頭孢他啶他唑巴坦鈉（3∶1）（2.4 g，靜脈滴注，q12 h）抗感染治療，同時(shí)予護(hù)胃、補(bǔ)鉀、改善循環(huán)等對(duì)癥治療。

2022 年2 月23 日，患者呼吸困難癥狀較前稍有好轉(zhuǎn)。輔助檢查示C 反應(yīng)蛋白25.20 mg/L，D-二聚體10.50 mg/L，INR 1.33。痰涂片檢查示未找到真菌。下腔靜脈超聲檢查示考慮下腔靜脈濾器血栓形成。醫(yī)師繼續(xù)予依諾肝素鈉抗凝治療。

2022 年2 月25 日，患者訴腰腹部疼痛不適，查體未見(jiàn)明顯異常。腹部CT示左腎萎縮伴囊腫可能，右腎稍腫脹且周?chē)?jiàn)滲出；生化指標(biāo)檢查示尿素氮3.70 mmol/L，血肌酐107.2 μmol/L，血鉀3.34 mmol/L，D-二聚體3.51 mg/L，纖維蛋白原4.52 g/L，INR 1.15。鑒于目前患者病情穩(wěn)定，考慮到反復(fù)血栓病史，臨床藥師建議長(zhǎng)期口服華法林。醫(yī)師采納該建議，于當(dāng)日加用華法林鈉片（3 mg，口服，qd）+依諾肝素鈉橋接治療，待INR 達(dá)標(biāo)（2～3）后停用依諾肝素鈉。

2022年2月28日，患者未訴胸悶、咳嗽等不適，醫(yī)師停用抗感染治療。生化指標(biāo)檢查示尿素氮2.63 mmol/L，血肌酐92.6 μmol/L，血鉀3.45 mmol/L，D-二聚體4.86 mg/L，纖維蛋白原5.15 g/L，INR 1.30，醫(yī)師繼續(xù)予以當(dāng)前抗凝治療方案。

2022 年3 月1 日，輔助檢查示INR 1.18，空腹血糖11.6 mmol/L；口服葡萄糖耐量試驗(yàn)示2型糖尿病。因當(dāng)日為華法林使用第5天，INR仍未達(dá)標(biāo)，臨床藥師遂建議增加華法林日劑量至4.5 mg，并完善華法林藥物基因檢測(cè)。醫(yī)師采納該建議。

2022年3月4日，輔助檢查示INR 1.26；華法林藥物基因檢測(cè)結(jié)果示CYP2C9AA 型、VKORC1GA 型、CYP4F2GA 型；WarfarinDosing 模型擬合所得的華法林推薦日劑量為5.3 mg。臨床藥師充分評(píng)估患者出血風(fēng)險(xiǎn)后，建議增加華法林日劑量至6.0 mg，并加強(qiáng)患者出血風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)測(cè)。醫(yī)師采納該建議。

2022年3月5日，患者餐后血糖較高，醫(yī)師加用阿卡波糖控制餐后血糖；患者INR僅1.63，仍未達(dá)標(biāo)，醫(yī)師繼續(xù)予以當(dāng)前抗凝治療方案。

2022 年3 月8 日，患者INR 達(dá)標(biāo)（INR 2.13），臨床藥師建議停用依諾肝素鈉，單用華法林6.0 mg繼續(xù)抗凝治療。醫(yī)師采納該建議。

2022 年3 月11 日，患者INR 為2.65，臨床藥師建議調(diào)整交替服用2 種劑量的華法林（4.5 和6.0 mg）。醫(yī)師采納該建議。

2022 年3 月12 日，患者病情明顯好轉(zhuǎn)，INR 達(dá)標(biāo)（INR 2.65），要求出院。醫(yī)師準(zhǔn)予出院，囑其堅(jiān)持如下治療方案：華法林鈉片（單日4.5 mg，雙日6.0 mg，口服，qd）+苯磺酸氨氯地平片（5 mg，口服，qd）+阿卡波糖片（50 mg，口服，tid）+泮托拉唑鈉腸溶膠囊（40 mg，口服，qd）。臨床藥師囑患者出院后定期門(mén)診監(jiān)測(cè)INR，不可隨意調(diào)整華法林劑量；同時(shí)注意飲食規(guī)律，避免發(fā)生食物-藥物相互作用，影響抗凝療效和安全性。

3 抗凝藥物治療管理

根據(jù)病情描述，臨床藥師評(píng)估后認(rèn)為，該患者需要解決的抗凝藥物治療問(wèn)題主要為以下幾方面：血栓形成危險(xiǎn)因素分析、出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與干預(yù)、抗凝藥物選擇、抗凝目標(biāo)設(shè)定以及個(gè)體化治療藥物調(diào)整。

3.1 患者血栓形成危險(xiǎn)因素分析

該患者于2014 年診斷為肺栓塞和左下肢靜脈血栓形成后，長(zhǎng)期服用華法林抗凝治療（未規(guī)律復(fù)查且自行停藥約1 年），但8 年間仍有間斷呼吸困難，不排除反復(fù)發(fā)生VTE 的可能。2022 年2 月8-19 日住院期間，該患者完善了腫瘤標(biāo)志物、抗磷脂抗體、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、狼瘡抗凝物等檢查，排除了惡性腫瘤和自身免疫性疾病致VTE的可能。臨床藥師根據(jù)《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南（第三版）》[3]和血栓形成三要素[4]判斷，該患者目前存在的危險(xiǎn)因素主要包括：血流瘀滯（體重指數(shù)28.13 kg/m2）、高凝狀態(tài)（下腔靜脈濾器植入術(shù)后）和血管內(nèi)皮損傷（手術(shù)史、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化），提示其屬于血栓形成高危患者。

3.2 患者出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估與干預(yù)

根據(jù)2016 年《VTE 疾病的抗血栓治療：美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南和專(zhuān)家小組報(bào)告》[5]，該患者存在年齡＞65歲，患糖尿病、高血壓、急性腎功能不全，抗凝控制不佳的出血風(fēng)險(xiǎn)，屬于出血風(fēng)險(xiǎn)高危患者。出血風(fēng)險(xiǎn)高危并不是抗凝治療的禁忌證，需積極糾正可逆的危險(xiǎn)因素，如控制血糖、血壓，改善腎功能和保證INR達(dá)標(biāo)等[5]。醫(yī)師選用阿卡波糖片和苯磺酸氨氯地平片分別控制患者的血糖和血壓，并囑堅(jiān)持糖尿病飲食，定期監(jiān)測(cè)血糖和血壓，并根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療藥物。該患者存在造影劑致急性腎損傷病史（2014年），并有下腔靜脈濾器植入術(shù)史且術(shù)中需輸注造影劑（2022年），醫(yī)師考慮該患者此次發(fā)生急性腎損傷與輸注造影劑相關(guān)?！兜鈱?duì)比劑誘導(dǎo)的急性腎損傷防治的專(zhuān)家共識(shí)》指出，使用碘對(duì)比劑后患者發(fā)生的急性腎損傷目前尚缺乏針對(duì)性治療，在病情嚴(yán)重危及生命、有透析指征的情況下可考慮透析治療[6]。本研究中，該患者未采取針對(duì)性治療措施，于2 月28 日復(fù)查血肌酐，已從入院時(shí)的205.5 μmol/L 下降至92.6 μmol/L（正常范圍），表明其腎損傷尚處于可逆階段。

3.3 患者抗凝藥物的選擇

2022年2月8日，患者確診肺栓塞、左下肢動(dòng)靜脈血栓形成，行手術(shù)+抗凝等對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)出院，院外口服利伐沙班片（20 mg，qd），因再發(fā)呼吸困難入院。根據(jù)《2020年美國(guó)血液學(xué)學(xué)會(huì)靜脈血栓栓塞管理指南》推薦，VTE 急性期患者應(yīng)使用低分子肝素抗凝治療5～21 d，隨后改為初級(jí)口服抗凝治療3～6個(gè)月，再根據(jù)患者情況決定是否延長(zhǎng)抗凝治療；同時(shí)，對(duì)于復(fù)發(fā)性且無(wú)明顯誘因的VTE或由慢性危險(xiǎn)因素引起的深靜脈血栓形成和/或肺栓塞患者，該指南推薦給予無(wú)限期抗凝治療且建議優(yōu)先使用直接口服抗凝藥（direct oral anticoagulants，DOACs），而不是維生素K 拮抗劑[7]。該患者于2022 年首次住院期間使用了低分子肝素抗凝，住院期間肌酐清除率為66.54 mL/min，出院更換為利伐沙班，該方案適宜。但為了最大限度降低VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，在患者可耐受的情況下，臨床根據(jù)相關(guān)藥品說(shuō)明書(shū)推薦，前3周使用利伐沙班片15 mg，bid，第22天起減量至20 mg，qd繼續(xù)治療至6個(gè)月，然后再根據(jù)患者血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)考慮減量或維持劑量無(wú)限期抗凝治療。據(jù)此臨床藥師認(rèn)為，該患者首次出院后口服利伐沙班劑量略有不足。

2022年2月21日，患者再次住院時(shí)訴尿量減少3 d，復(fù)查腎功能示肌酐清除率26.70 mL/min，提示可能出現(xiàn)急性腎功能不全，同時(shí)該患者在肺栓塞、左下肢動(dòng)靜脈血栓形成的基礎(chǔ)上伴發(fā)下腔靜脈濾器血栓。盡管相關(guān)指南推薦大多數(shù)血栓栓塞患者首選DOACs，但對(duì)于某些特殊患者如機(jī)械瓣膜置換術(shù)、風(fēng)濕性心臟瓣膜病[8]、腎功能不全（肌酐清除率＜30 mL/min）、抗磷脂綜合征[7]、妊娠中后期和哺乳期[9]、腦靜脈竇血栓形成[10]等患者而言，仍推薦首選口服華法林抗凝治療，不推薦甚至禁用DOACs。2016 年《美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)下腔靜脈血栓形成診療建議》指出，在沒(méi)有先天性血管解剖異常的情況下，下腔靜脈濾器植入是引起下腔靜脈血栓形成最常見(jiàn)的原因；下腔靜脈血栓抗凝治療建議選擇普通肝素、低分子肝素或華法林，未對(duì)DOACs作出說(shuō)明[11]。

該患者下腔靜脈超聲檢查示下腔靜脈濾器血栓形成，且發(fā)生了急性腎損傷（肌酐清除率＜30 mL/min）。由于大多數(shù)DOACs 經(jīng)腎臟清除，故肌酐清除率＜30 mL/min 者需減量或避免使用該類(lèi)藥物[12]。而華法林幾乎全部經(jīng)肝臟代謝，因此腎功能不全患者仍可使用。綜上，對(duì)于復(fù)雜性VTE 合并急性腎功能不全患者，在急性期（發(fā)病5～21 d）使用肝素抗凝治療后，更推薦華法林作為其后續(xù)口服抗凝藥物。

3.4 華法林抗凝目標(biāo)

華法林是經(jīng)典的口服抗凝藥物，可通過(guò)抑制維生素K依賴(lài)的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ和抗凝蛋白C、S的合成而發(fā)揮強(qiáng)大的抗凝作用[7]?！缎姆款潉?dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療建議（2021）》指出，華法林抗凝治療的療效和安全性取決于抗凝治療的強(qiáng)度和穩(wěn)定性[13]。臨床研究證實(shí)，當(dāng)INR 為2.0～3.0 時(shí)，華法林可有效預(yù)防患者卒中事件的發(fā)生，且不會(huì)明顯增加其出血風(fēng)險(xiǎn)。目前，大多數(shù)國(guó)內(nèi)外指南將INR 2.0～3.0作為華法林抗凝治療有效的目標(biāo)值[3，7，9—11]。但華法林受食物、藥物、遺傳因素等影響較大，在治療過(guò)程中，需定期監(jiān)測(cè)INR并調(diào)整華法林劑量。

3.5 基因檢測(cè)指導(dǎo)下的華法林劑量調(diào)整

華法林的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)特征受遺傳因素的影響，個(gè)體差異較大。有研究發(fā)現(xiàn)，CYP2C9基因（編碼細(xì)胞色素P450）和VKORC1基因（編碼維生素K 環(huán)氧化物還原酶復(fù)合亞單位1）部分位點(diǎn)的多態(tài)性影響了華法林的代謝、清除和抗凝效果[14]。其中，CYP2C9*3、*2 突變可導(dǎo)致該酶活性下降，從而使華法林清除減少，暴露量及患者出血風(fēng)險(xiǎn)增加；VKORC1基因突變（G＞A）可上調(diào)華法林作用靶點(diǎn)維生素K環(huán)氧化物還原酶的表達(dá)，并增加凝血因子的生成，從而導(dǎo)致華法林需求量增大[14]。研究發(fā)現(xiàn)，CYP4F2基因多態(tài)性與華法林維持劑量存在相關(guān)性，CYP4F2GA 型攜帶者的血小板聚集率高于GG 或AA 型攜帶者[15]，且CYP4F2 *3 基因多態(tài)性與血栓形成相關(guān)[16]，因此這類(lèi)患者可能需要更高劑量的華法林[17]。

本研究中，醫(yī)師經(jīng)驗(yàn)性給予患者華法林初始日劑量3 mg 治療后，INR 未達(dá)標(biāo)。臨床藥師根據(jù)VTE 血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表[5]充分評(píng)估患者血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)和華法林治療反應(yīng)性后，建議將華法林的日劑量增加至4.5 mg，同時(shí)完善華法林藥物基因檢測(cè)。基因分型檢測(cè)結(jié)果顯示，該患者為CYP2C9AA 型、VKORC1GA 型、CYP4F2GA 型；WarfarinDosing 模型擬合結(jié)果顯示，該患者華法林的推薦日劑量為5.3 mg。臨床藥師建議在充分監(jiān)護(hù)患者出血風(fēng)險(xiǎn)等不良反應(yīng)情況下，將患者的華法林日劑量增加為6.0 mg直至INR達(dá)標(biāo)；待INR持續(xù)達(dá)標(biāo)3 d 后，以4.5 和6.0 mg 的劑量交替服用（平均日劑量5.25 mg）。待INR 持續(xù)達(dá)標(biāo)4 d 后，患者病情好轉(zhuǎn)，準(zhǔn)予出院。臨床藥師建議患者出院后定期門(mén)診監(jiān)測(cè)INR。隨訪結(jié)果顯示，該患者的INR均在目標(biāo)范圍內(nèi)（2022年3月19日，INR為2.51；2022年4月3日，INR為2.17），但其依從性欠佳，后續(xù)未按監(jiān)護(hù)計(jì)劃定期復(fù)查，遂未再隨訪。

4 結(jié)語(yǔ)

對(duì)于復(fù)雜性VTE 合并急性腎功能不全患者的抗凝治療管理，首先，臨床藥師應(yīng)評(píng)估患者的血栓-出血風(fēng)險(xiǎn)，梳理出可逆轉(zhuǎn)的出血危險(xiǎn)因素（如高血壓、高血糖、抗凝不達(dá)標(biāo)等）并及時(shí)建議醫(yī)師加強(qiáng)干預(yù)；其次，應(yīng)結(jié)合患者疾病的復(fù)雜程度、生理病理狀態(tài)及相關(guān)權(quán)威診療指南，向醫(yī)師推薦適宜的抗凝藥物種類(lèi)、劑量及療程；最后，制定抗凝治療監(jiān)護(hù)計(jì)劃，以保障患者用藥安全、有效。