杜俊煒 張強 武峻申 楊文鵬 江仁兵

骨肉瘤起源于間葉細胞，是最常見的原發(fā)性骨惡性腫瘤[1]。骨肉瘤在各個年齡段均可發(fā)病，且以青少年居多，常常發(fā)生于膝關(guān)節(jié)周圍。手術(shù)和化療是治療骨肉瘤的標(biāo)準方案，手術(shù)方式主要分為保肢術(shù)和截肢術(shù)，以往臨床上多采取截肢的方法，但這對患者身心是一次重大的打擊[2]。隨著新輔助化療理念和廣泛切除的外科原則的不斷深入，兒童四肢骨肉瘤從截肢手術(shù)逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楸Ｖ中g(shù)，患者生活質(zhì)量有了質(zhì)的提升，總生存率從20%提高到70%[3-4]。然而影響兒童四肢骨肉瘤保肢的因素諸多，轉(zhuǎn)移是影響骨肉瘤患者預(yù)后重要的因素之一，其中肺轉(zhuǎn)移約占總數(shù)的80%，也是導(dǎo)致患者死亡的最重要因素[5]。因此早發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶并采取積極的治療措施，可顯著延長患者的生存率。本研究通過收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月至2021年10月兒童四肢骨肉瘤保肢患者資料，分析影響其預(yù)后的相關(guān)情況，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院2010年1月至2021年10月骨肉瘤的患者病歷資料。納入標(biāo)準：①年齡≤18歲；②經(jīng)臨床、影像和病理證實為骨肉瘤；③行保肢治療；④隨訪資料齊全者。排除標(biāo)準：①合并嚴重的內(nèi)科疾??；②隨訪中因非骨肉瘤的原因死亡。

1.2 治療方法

所有患者術(shù)前均行新輔助化療，采用AP方案（阿霉素80 mg/m2+順鉑100 mg/m2）4個周期。新輔助化療結(jié)束后再行影像學(xué)檢查進行評估，并制定手術(shù)方案（人工假體置換、自體/異體骨重建）。術(shù)后輔助化療方案：①對于術(shù)前化療療效好（腫瘤壞死率≥90%）的患者繼續(xù)原化療方案；②對于術(shù)前化療療效不佳（腫瘤壞死率＜90%）的患者調(diào)整原化療方案：阿霉素80 mg/m2、大劑量甲氨蝶呤12 g/m2、順鉑100 mg/m2、異環(huán)磷酰胺12 g/m2交替使用至少6個周期。

1.3 評價指標(biāo)

①對比兩組患者的性別、年齡、發(fā)生部位、堿性磷酸酶、Enneking分期、手術(shù)方式、腫瘤最大直徑是否≥10 cm、病理類型、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率、是否局部復(fù)發(fā)以及術(shù)后是否肺轉(zhuǎn)移等資料進行單因素分析。②將單因素中具有統(tǒng)計學(xué)差異的因素納入多因素回歸分析，篩選影響兒童四肢骨肉瘤預(yù)后的相關(guān)危險因素。

1.4 隨訪情況

所有患者通過電話或門診隨訪，每3個月隨訪一次。記錄患者術(shù)后相關(guān)情況，如有無規(guī)律完成化療及術(shù)后有無轉(zhuǎn)移灶等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料以[例（%）]表示，利用Kaplan-Meier法對患者相關(guān)因素進行單因素分析。對于有統(tǒng)計學(xué)差異的（P＜0.05）因素應(yīng)用Cox回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

通過分析有75例患者行手術(shù)治療，剔除截肢患者10例，最終本研究納入65例患者（保肢率為86.7%）。其中男36例（55.4%），女29例（44.6%），男女比例為1.2∶1。確診時年齡為4 ～ 18歲，平均（13.9±3.3）歲，其中男性平均為（14.8±3.3）歲，女性平均為（12.8±3.3）歲。

2.2 骨肉瘤術(shù)后預(yù)后情況分析

65例兒童四肢骨肉瘤保肢患者隨訪6 ～ 116個月，平均隨訪時間為（30.0±27.5）個月，中位生存時間為47個月。1年內(nèi)總生存率為82.7%，3年內(nèi)總生存率為53.6%，5年內(nèi)總生存率為40.5%，生存曲線圖詳見圖1。

圖1 兒童四肢骨肉瘤保肢總生存曲線圖

本研究將兒童四肢骨肉瘤患者按照相關(guān)預(yù)后因素進行分組。經(jīng)Log-rank檢驗分析顯示腫瘤最大直徑是否≥10 cm、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率是否≥90%以及術(shù)后是否肺轉(zhuǎn)移與兒童四肢骨肉瘤預(yù)后情況有明顯相關(guān)性（P＜0.05），單因素分析詳見表1。

表1 兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后情況單因素分析

對于影響術(shù)后復(fù)發(fā)的單因素分析中P＜0.05的指標(biāo)進行Cox多因素分析，結(jié)果顯示腫瘤最大直徑≥10 cm、未規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率＜90%以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移是影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨立危險因素（P＜0.05），COX多因素分析詳見表2。其對應(yīng)的術(shù)后生存曲線圖見圖2。

表2 影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后COX回歸多因素分析

圖2 A. 腫瘤最大直徑是否≥10 cm生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為腫瘤最大直徑≥10 cm組33.2%、＜10 cm組88.1%；B. 是否規(guī)律完成化療生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為完成化療組78.9%，未完成化療組36.4%；C. 腫瘤壞死率是否≥90%生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為腫瘤壞死率≥90%組71.0%，＜90%組36.9%；D. 術(shù)后肺轉(zhuǎn)移情況生存曲線圖，3年內(nèi)總生存率分別為未轉(zhuǎn)移組89.6%，轉(zhuǎn)移組25.2%

3 討論

骨肉瘤是最常見的惡性骨腫瘤，在兒童中具有高度惡性和致殘率，5年疾病自然病程的存活率僅為10% ～ 20%，普通型骨肉瘤是其最常見的亞型，約占所有骨肉瘤類型的80%[6]。本研究顯示，女性的發(fā)病高峰比男性要早，可能是因為骨肉瘤的發(fā)生與生長發(fā)育有關(guān)，但本研究與既往的研究結(jié)果一致，男女患者的生存率無明顯差異，這也解釋了骨肉瘤不是一個與性激素分泌相關(guān)的腫瘤[7]。

目前對于兒童四肢骨肉瘤患者，保肢治療是其標(biāo)準治療方法之一，有將近90%的患者接受保肢手術(shù)，成功率高達80%[8]。本研究結(jié)果顯示，腫瘤最大直徑≥10 cm、未規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率＜90%以及出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移是影響兒童骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨立危險因素。Wei等[9]分析了83例骨肉瘤預(yù)后相關(guān)因素，腫瘤直徑不是影響預(yù)后的危險因素，而出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移及術(shù)后輔助化療次數(shù)＜6次是骨肉瘤患者死亡的重要影響因素。但有學(xué)者發(fā)現(xiàn)骨肉瘤出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的患者，其組織學(xué)類型和原發(fā)腫瘤直徑與總生存期顯著相關(guān)[10]。對此筆者認為腫瘤直徑是對預(yù)后是有影響的，腫瘤直徑越長其T分期越高，惡性程度也隨著增高。在兒童骨肉瘤的治療中，化療起著舉足輕重的作用。目前臨床常用的化療藥物主要為大劑量甲氨蝶呤、順鉑、表柔比星等[11]。新輔助化療可促使腫瘤邊界清晰化并縮小腫瘤，使得手術(shù)更安全、順利地進行。有研究顯示，術(shù)前新輔助化療可顯著降低骨肉瘤中谷氨酰胺酶1（GLS1）的表達，有效提高骨肉瘤的保肢治療效果[12]。但有部分兒童骨肉瘤患者對化療不敏感（腫瘤壞死率＜90%），因此對于這類患者常常有較高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險，其生存率也相對較低。上海一項保肢治療膝關(guān)節(jié)周圍骨肉瘤的長期隨訪顯示，未完成術(shù)前新輔助化療、術(shù)后化療延遲（＞21 d）是兒童骨肉瘤預(yù)后不良的危險因素，而腫瘤壞死率＜90%是局部復(fù)發(fā)的獨立危險因素。該結(jié)果和本研究結(jié)果相一致，因此全程規(guī)律地完成化療是十分必要的，可有效提高兒童四肢骨肉瘤保肢的生存率[13]。腫瘤轉(zhuǎn)移是影響患者轉(zhuǎn)歸和預(yù)后的重要因素之一，骨肉瘤遠處轉(zhuǎn)移是臨床醫(yī)生最棘手的問題。相較于非轉(zhuǎn)移患者，轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后普遍較差，其5年生存率不超過20%[14]。在骨肉瘤轉(zhuǎn)移患者中，以肺轉(zhuǎn)移最為常見，國內(nèi)一項多中心研究分析了16年內(nèi)共計336例四肢骨肉瘤患者，結(jié)果顯示局部腫瘤復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移是患者死亡的主要原因，也是影響預(yù)后的獨立危險因素[15]。

治療兒童骨肉瘤的手術(shù)方式有很多，Ayerza等[16]分析了不同手術(shù)方式對骨肉瘤患者生存率的影響，結(jié)果顯示保肢手術(shù)的患者生存率相對較高，因為保留了肢體，故提高了患者的生活質(zhì)量。因此專家們一致認為若無其他手術(shù)禁忌證的情況下，兒童四肢骨肉瘤患者應(yīng)首選保肢治療[17]。對于保肢手術(shù)，其重建方法有很多，如人工假體置換、自體或異體骨移植等[18]。應(yīng)用最廣泛的保肢手術(shù)是腫瘤型人工假體，英國一項研究顯示18例16歲以下的兒童，他們接受了保留骨骺定制腫瘤型假體的保肢手術(shù)，其5年總生存率為78%，且未出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)，此手術(shù)方法可以保護骺板的生長、肢體長度和關(guān)節(jié)功能[19]。但鑒于骨肉瘤保肢手術(shù)的復(fù)雜性，應(yīng)用人工假體置換后的翻修率也相對較高[20]。

雖然本研究結(jié)果數(shù)據(jù)未發(fā)現(xiàn)堿性磷酸酶升高對預(yù)后有明顯影響，但有92.3%（60/65）兒童出現(xiàn)堿性磷酸酶升高。一項薈萃分析顯示血清堿性磷酸酶升高與骨肉瘤總生存率低有密切關(guān)系，該指標(biāo)是反映患者預(yù)后的有效標(biāo)志物[21]。Vasquez等[22]也發(fā)現(xiàn)術(shù)前血清堿性磷酸酶升高和新輔助化療后腫瘤壞死率低都是骨肉瘤預(yù)后不良的重要因素，這提示我們應(yīng)優(yōu)化分期和強化治療，以提高患者的生存率。目前大部分醫(yī)生都面臨著相同問題，兒童骨肉瘤患者的依從性相對較差，常常存在患者未規(guī)律完成化療、失訪率高等問題。中國一項10年隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，骨肉瘤患者1年失隨訪率高達39.2%，這對兒童骨肉瘤患者預(yù)后影響極大[23]。

綜上所述，對于兒童四肢骨肉瘤患者應(yīng)首選保肢手術(shù)治療。腫瘤最大直徑≥10 cm、是否規(guī)律完成化療、腫瘤壞死率及肺轉(zhuǎn)移情況是影響兒童四肢骨肉瘤保肢患者預(yù)后的獨立危險因素，因此早發(fā)現(xiàn)、早治療以及全程規(guī)律地完成化療并預(yù)防肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生是治療骨肉瘤的關(guān)鍵。