杜偉偉 梁劍平 張丹丹 郭偉洪 季文濤 呂燕華

1. 遵義醫(yī)科大學(xué)珠海校區(qū)，廣東 珠海 519000； 2. 中山市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 中山 528400

侵襲性氣管支氣管曲霉菌?。╥nvasive tracheobronchial aspergillosis，ITBA）是肺相關(guān)曲霉菌病中的一種少見類型，臨床表現(xiàn)為氣管支氣管炎、細(xì)支氣管炎或支氣管肺炎。文獻(xiàn)報(bào)道，該病多發(fā)生于肺移植后、中性粒細(xì)胞缺乏、長期服用類固醇激素等免疫缺陷宿主患者[1］，但近年來無免疫缺陷患者發(fā)生ITBA 的報(bào)道逐漸增多[2-3］，但具體易感因素不明，其臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)均無特異性，易造成漏診、誤診，從而影響盡早給予患者抗真菌治療，最終導(dǎo)致疾病快速進(jìn)展影響患者預(yù)后。本文就中山市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的1例無免疫缺陷ITBA患者的診療經(jīng)過報(bào)告如下。

1 臨床資料

男性，37 歲，因咳嗽、咳痰1 周，發(fā)熱、氣促4 天于2018年1月27日入院。患者入院前1周無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳黃白痰，伴咽部不適，4 天前開始發(fā)熱，最高體溫38.4 ℃，伴氣促。于外院抗感染、平喘治療后熱退，但氣促癥狀治療效果欠佳。為進(jìn)一步治療轉(zhuǎn)來我院。患者系油漆工人，既往史無特殊。入院急診查胸部CT提示雙肺紋理普遍增粗，并可見沿支氣管分布的多發(fā)點(diǎn)片狀滲出病灶（圖1A）。體格檢查：雙肺呼吸音粗，可聞及大量干性啰音，余無特殊。血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)33.08 × 109L-1，中性粒細(xì)胞比例91.6%，血小板計(jì)數(shù)284 × 109L-1，C反應(yīng)蛋白87.52 mg/L，降鈣素原0.769 μg/L。

圖1 1例侵襲性氣管支氣管曲霉菌病患者診療過程中主要檢查結(jié)果

入院診斷：（1）社區(qū)獲得性肺炎；（2）支氣管哮喘急性發(fā)作？入院后相關(guān)檢查示：血清總免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE） 348.5 IU/mL，G 實(shí)驗(yàn)149.2 ng/L；血?dú)夥治?、凝血四?xiàng)、心肌酶六項(xiàng)、自身抗體、腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均正常；痰涂片、痰培養(yǎng)、痰找抗酸桿菌均陰性；結(jié)核菌素試驗(yàn)（tuberculin purified protein derivative，PPD）皮試（-）；結(jié)核感染T細(xì)胞檢測（T-SPOT）（-）。初始給予亞胺培南抗感染、甲強(qiáng)龍、普米克、可必特霧化解痙平喘等治療后，未再發(fā)熱，但仍氣促。2018 年1 月30 日氣促明顯加重，雙肺大量喘鳴音，脈氧89%（高流量吸氧狀態(tài)下），血?dú)鈾z查示CO2潴留，轉(zhuǎn)ICU 予以機(jī)械輔助通氣治療，行床邊氣管鏡檢查示氣道大量黃白偽膜樣壞死物附著、粘膜易出血（圖2A），行支氣管黏膜組織活檢。據(jù)氣管鏡下典型的氣道真菌感染性表現(xiàn)，擬診ITBA，加用伏立康唑抗真菌治療。2月1日患者無發(fā)熱，但喘息難糾正，雙肺大量喘鳴音，血白細(xì)胞計(jì)數(shù)44.87 × 109L-1，痰培養(yǎng)檢出曲霉菌，復(fù)查胸部CT示右上肺空洞出現(xiàn)（圖1B），考慮ITBA進(jìn)展為侵襲性肺曲霉菌?。╥nvasive pulmonary aspergillosis，IPA），即開始給予伏立康唑聯(lián)合米卡芬凈治療。2月6日氣管鏡病理結(jié)果示壞死物中似見真菌菌絲及孢子（圖2B），同期痰培養(yǎng)檢出泛耐鮑曼不動桿菌，在抗真菌感染治療基礎(chǔ)上，停用亞胺培南，調(diào)整抗生素治療方案為替加環(huán)素、頭孢噻肟舒巴坦。2 月9 日（使用伏立康唑11 d、米卡芬凈8 d）患者氣喘改善、喘鳴音減少，炎癥指標(biāo)改善，抗真菌治療1個月后CT示雙肺病灶較前略吸收縮小，右上肺空洞消失（圖1C），序貫口服伏立康唑片維持治療3 個月后復(fù)查CT 示雙肺病灶進(jìn)一步吸收好轉(zhuǎn)予停藥。2018 年7 月13 日該患者因氣管插管后相關(guān)氣管上段重度狹窄（圖1D、E）再次住院，隨訪期間多次行氣管鏡冷凍、球囊擴(kuò)張、電切等介入治療后治愈。目前患者遺留重體力活動后呼吸困難的癥狀，2022 年4 月27 日復(fù)查胸部CT 示肺部未見氣道狹窄及感染灶，肺功能示中度阻塞性肺通氣功能下降（圖1F），支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性，舒張后第1 秒用力 呼 氣 量（first second forced expiratory volume，F(xiàn)EV1）為1.63L， FEV1 占用力肺活量的百分率（FEV1%）為51.4%， FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）（%）為 49.89%，目前規(guī)律吸入擴(kuò)張氣道藥物維持治療中。

圖2 1例侵襲性氣管支氣管曲霉菌病患者氣管鏡下表現(xiàn)及病理組織特點(diǎn)

2 討 論

ITBA是IPA的一種類型，表現(xiàn)為曲霉菌絲侵犯氣管支氣管，但不侵襲肺血管，該病僅在一部分患者中單獨(dú)或合并IPA存在[4］。ITBA罹患者多有嚴(yán)重的免疫抑制或長期粒細(xì)胞減少的宿主因素，但近年來無免疫缺陷患者出現(xiàn)ITBA 的報(bào)道逐漸上升，罹患ITBA 的無免疫缺陷患者多合并嚴(yán)重的慢性阻塞性肺疾病、其他慢性肺病、呼吸道病毒感染或糖尿病，或者曾使用全身皮質(zhì)類固醇和廣譜抗生素[5-6］。目前流行的新型冠狀病毒感染也是罹患ITBA 的重要危險因素，發(fā)生率約10% ～ 20%，其中無免疫缺陷患者高達(dá)86%[7］，另外，既往報(bào)道的無免疫缺陷ITBA 個案有多例從事油漆、海綿、塑料等職業(yè)工作[8-9］，本例患者亦為油漆職業(yè)，因此懷疑油漆職業(yè)也可能是無免疫缺陷患者罹患ITBA的危險因素。

ITBA病變主要累及大氣道，多為進(jìn)行性的呼吸困難、喘息、咳嗽、咯黃膿痰及發(fā)熱，影像學(xué)為氣管支氣管璧增厚、分泌物、支氣管周圍實(shí)變、近端支氣管擴(kuò)張和小葉中心樹芽結(jié)節(jié)等，因其臨床表現(xiàn)和影像學(xué)無特異性，易誤診、漏診。本例患者在早期也被誤診為肺炎及哮喘急性發(fā)作。ITBA較特異性的表現(xiàn)為經(jīng)支氣管鏡直視下可見支氣管黏膜結(jié)節(jié)斑塊及假膜或潰瘍形成，氣管鏡下病變部位獲取組織標(biāo)本容易有曲霉感染表現(xiàn)[10］。本例患者即通過支氣管鏡下典型表現(xiàn)及氣道黏膜活檢得以確診。因此盡早行支氣管鏡檢查對于早期診斷ITBA具有關(guān)鍵作用。

目前國內(nèi)外尚未見專門針對ITBA 的指南，臨床治療上多參照2016年美國傳染病學(xué)會（Infectious diseases society of America，IDSA）曲霉病診治指南[11］。IDSA 指出在診斷高度疑似IPA 的患者應(yīng)盡早給予抗真菌治療，優(yōu)先考慮三唑類藥物，伏立康唑?yàn)橐痪€用藥，替代治療方案包括脂質(zhì)體兩性霉素B、卡泊芬凈、米卡芬凈等，伏立康唑和棘白菌素藥物的聯(lián)合治療可作為補(bǔ)救治療。然而以上指南，主要針對IPA，對ITBA 是否適用有待商榷。報(bào)道顯示，ITBA對傳統(tǒng)的靜脈抗真菌藥物治療效果并不理想[12］，主要與ITBA 屬侵犯氣道基膜而未侵犯至血管，靜脈藥物不能覆蓋至氣道有關(guān)，也有學(xué)者提出聯(lián)合兩性霉素B霧化治療有一定療效，但支持霧化治療的臨床證據(jù)很少。研究顯示，霧化兩性霉素B時多數(shù)藥物沉積在肺泡，而不是在氣管或支氣管中[13］。也有研究探討激素治療侵襲性肺曲霉菌病的效果，多數(shù)認(rèn)為使用激素會進(jìn)一步降低患者免疫能力，增加曲霉菌暴露的風(fēng)險，因此不建議激素作為基礎(chǔ)治療，而以短期改善喘息癥狀為主。另外有研究顯示，經(jīng)支氣管鏡介入治療，清除氣道內(nèi)壞死物等，可避免窒息的發(fā)生[14］。本例患者在入院第4天行支氣管鏡檢查見典型ITBA 表現(xiàn)后開始伏立康唑抗真菌治療，治療4 d后效果不佳，即聯(lián)用棘白菌素抗真菌治療，并基于患者氣道上皮病理示較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，血清總IgE 升高，加用激素抗炎平喘治療，最后成功治愈本例患者。

研究顯示，ITBA死亡率高高達(dá)32% ～ 48%[15-16］，無免疫缺陷ITBA 因易誤診、漏診，且目前抗真菌藥物不能有效達(dá)到氣道，可能預(yù)后更差。因ITBA 臨床較為少見，未見大型流行病學(xué)研究報(bào)道。本例患者成功治愈與早期診斷及使用抗真菌藥物、短期使用激素和氣管鏡介入治療等相關(guān)，是綜合治療的效果。雖然該患者成功治愈，但后續(xù)出現(xiàn)氣道狹窄及肺功能不可逆受損等并發(fā)癥，也再次提示臨床醫(yī)生應(yīng)重視該病的診治。

綜上所述，無免疫缺陷ITBA 易被誤診、漏診，需注意油漆職業(yè)相關(guān)危險因素，盡早行支氣管鏡檢查對于早期診斷及抗真菌治療起到關(guān)鍵作用，危重患者應(yīng)采用多種抗真菌藥物及介入治療方法以提高治療效果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突