呂天富 陶莉莉 朱瀅 陸炳團(tuán)

【摘要】 目的 分析28例諾卡菌病的臨床資料，為該病的診斷和治療提供借鑒。

方法 收集2015年6月至2022年9月在云南省第一人民醫(yī)院確診為諾卡菌病的住院患者，并進(jìn)行回顧性總結(jié)和分析。

結(jié)果 28例諾卡菌病中包括14例肺部感染，9例播散性感染，4例皮膚軟組織感染及1例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，其中26例患有基礎(chǔ)疾病，主要為自身免疫性疾病和慢性肺部疾病，10例長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，2例同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑。通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)確診13例，宏基因組二代測序技術(shù)（mNGS）確診7例，通過培養(yǎng)和mNGS同時確診7例，培養(yǎng)和肺組織活檢病理確診1例。治療上18例以復(fù)方磺胺甲噁唑?yàn)榛A(chǔ)聯(lián)合治療，8例單用或聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥物治療，單用磺胺類藥物1例，1例住院期間未用藥物治療。合并膿胸或膿腫者充分引流。28例患者中有20例好轉(zhuǎn)出院，6例患者因病情惡化和家庭經(jīng)濟(jì)等綜合因素自動出院，2例死亡。

結(jié)論 培養(yǎng)法是臨床上最常用的諾卡菌病診斷方法，但常規(guī)培養(yǎng)耗時較長，檢出率偏低，mNGS可作為較好的替代選擇。初始治療可選擇以磺胺類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療。

【關(guān)鍵詞】 諾卡菌??；感染；培養(yǎng)；宏基因組二代測序技術(shù)

中圖分類號：R519.1?? 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.008

Clinical analysis of 28 cases of nocardiosis

LYU Tianfu， TAO Lili， ZHU Ying， LU Bingtuan

（Department of General Practice， the First People's Hospital of Yunnan Province， Kunming? 650200， Yunnan， China）

【Abstract】 Objective To? analyze the clinical characteristics of 28 cases of nocardiosis， so as to improve reference for the diagnosis and treatment of this disease.

Methods Inpatients diagnosed with nocardiosis at the First People's Hospital of Yunnan Province from June 2015 to September 2022 were collected for retrospective summary and analysis.

Results Among the 28 cases of nocardiosis， there were 14 cases of pulmonary infections， 9 cases of disseminated infections， 4 cases of? skin and soft tissue infections， and 1 case of central nervous system infection. Among them， 26 cases suffered from underlying diseases， mainly autoimmune diseases and chronic lung diseases， 10 cases were treated with long-term corticosteroids， and 2 cases were treated with both corticosteroids and immunosuppressants. 13 cases were confirmed by clinical specimen culture， 7 cases by metagenomic second-generation sequencing （mNGS）， 7 cases by culture and mNGS， and 1 case by culture and lung biopsy pathology. In terms of treatment， 18 cases were treated with combination therapy based on compound sulfamethoxazole， 8 cases were treated with antibiotics alone or in combination， 1 case was treated with sulfonamide drugs alone， and 1 case was not treated with medication during hospitalization. Patients with empyema or abscess were given complete drainage. Among the 28 patients， 20 patients discharged from hospital after improvement， 6 patients discharged automatically due to combination factors such as worsening condition and family economy， and 2 patients died.

Conclusion Culture method is the most commonly used method for the diagnosis of nocardiosis in clinical practice， but conventional culture takes a long time and has low detection rate， so mNGS can be used as a better alternative. Sulfonamine-based combination therapy can be an option for initial treatment.

【Key words】 nocardiosis; infection; culture; metagenomic second-generation sequencing （mNGS）

諾卡菌（Nocardia）屬于革蘭陽性需氧菌，弱抗酸染色陽性，廣泛存在于自然界，為條件性致病菌，1888年首次由Edmond Norcard發(fā)現(xiàn)，當(dāng)機(jī)體免疫力下降，抵抗力降低時，直接接觸破潰皮膚可引發(fā)皮膚化膿性感染，通過呼吸道吸入可引發(fā)肺部感染，通過血源性播散可引發(fā)播散性感染及中樞系統(tǒng)感染［1-2］。一旦出現(xiàn)播散性感染，病死率可達(dá)20%～30%，而累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病死率高達(dá)50%［3］。目前已鑒定出119個菌種，其中54種會引起人類感染［4］，普遍公認(rèn)Brown-Elliott［5］分類方法，將諾卡菌分為9個群。常見的致病菌包括星形諾卡菌和巴西諾卡菌，其中星形諾卡菌所致感染以肺部感染及播散性感染為主，巴西諾卡菌則主要引起皮膚和軟組織感染。近年來隨著醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步，臨床上諾卡菌病相關(guān)的研究報(bào)道日趨增多，但國內(nèi)外仍無大宗流行病學(xué)數(shù)據(jù)，缺乏相應(yīng)規(guī)范的診療指南，導(dǎo)致該類患者治療不規(guī)范，預(yù)后較差［6］。本文回顧性分析我院近十年收治的28例諾卡菌病患者資料，旨在為該病的診斷和治療提供借鑒。

1 資料與方法

1.1 病例來源

28例諾卡菌病患者均來自我院2015年6月—2022年9月收治的住院患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）痰培養(yǎng)和（或）痰涂片≥2次鑒定為諾卡菌者；支氣管肺泡灌洗液、腦脊液、骨髓培養(yǎng)≥1次鑒定為諾卡菌者。（2）具有諾卡菌病相關(guān)的臨床癥狀和（或）影像學(xué)表現(xiàn)，同時部分肺部感染患者經(jīng)支氣管鏡獲取支氣管肺泡灌洗液（BALF）標(biāo)本進(jìn)行宏基因組二代測序技術(shù)（metagenomics next-generation sequencing，mNGS）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）外院已診斷諾卡菌病，本次因其他問題住院者。（2）定植菌或標(biāo)本污染者。（3）無臨床癥狀且免疫功能正常者。（4）臨床資料不全者。

1.2 分析方法

對納入研究的28例諾卡菌病患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病、標(biāo)本種類、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)特征及抗生素使用情況等進(jìn)行回顧性分析。

2 結(jié)? 果

2.1 一般資料

2015年6月—2022年9月云南省第一人民醫(yī)院共檢出28株諾卡菌，患者職業(yè)類型以農(nóng)民居多，17例（60.7％），其次為工人，6例（21.4％）。男性16例（57.1％），女性12例（42.9％）。男性平均年齡（57.1±14.1）歲，≤46歲3例（18.8％），47～59歲6例（37.5％），≥60歲7例（43.7％）；女性平均年齡（46.5±13.3）歲，≤33歲3例（25.0％），34～57歲6例（50.0％），≥58歲3例（25.0％）。28例患者中肺諾卡菌病14例，其中6例為單純肺部感染諾卡菌病，8例為肺部混合感染。單純皮膚軟組織感染2例，皮膚軟組織合并肺部真菌感染2例，皮膚軟組織合并肺部混合感染1例。播散性諾卡菌病9例，其中3例為肺部和顱腦2處感染，2例為肺部和皮膚軟組織2處感染，1例為肺部、顱腦和皮膚軟組織3處感染，1例為腦、肺、肝、腎、直腸、肌肉6處感染，2例為諾卡菌感染所致敗血癥（病例3合并肺部混合感染，病例7合并肺部真菌感染）。腦諾卡菌病1例。

2.2 標(biāo)本類型

28例患者中有部分患者多種標(biāo)本均檢出諾卡菌，其中支氣管肺泡灌洗液檢出12株，痰標(biāo)本檢出7株，膿腫穿刺液檢出7株，腦脊液檢出5株，血液檢出4株，骨髓檢出1株，肺組織活檢檢出1株。

2.3 病原學(xué)種類

28例患者中檢出星形諾卡菌4株，皮疽諾卡菌7株，蓋爾森基興諾卡菌3株，豚鼠耳炎諾卡菌3株，鼻疽諾卡菌、巴西諾卡菌、喬治教堂諾卡菌、假巴西諾卡菌、膿液諾卡菌、熊本諾卡菌、德蘭士瓦諾卡菌各1株。8例未能確定感染菌種。

2.4 基礎(chǔ)疾病情況

28例諾卡菌病患者中約92.9%（26例）存在基礎(chǔ)疾病，其中自身免疫性疾病9例［類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）4例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）2例，干燥綜合征、類天皰瘡各1例，帶狀皰疹合并類風(fēng)濕性肺病1例］，肺部感染7例（肺隱球菌肺炎、肺孢子菌肺炎各1例，肺部感染性質(zhì)不明3例，慢性肺炎2例），血液系統(tǒng)疾病3例，腎病綜合征1例，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病3例，內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病3例。皮膚包塊及膿腫形成4例，起病前1個月牙髓炎發(fā)作及牙齦腫痛2例，蚊蟲叮咬及皮膚刺破各1例，長期粉塵接觸史3例，乙型肝炎2例，糖尿病、高血壓、肺結(jié)核各5例，慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、支氣管擴(kuò)張、肺泡蛋白沉積癥、肺部陰影性質(zhì)待查、梅毒、肺部惡性腫瘤、甲狀腺癌各1例。長期使用糖皮質(zhì)激素者10例，同時使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑者2例。28例諾卡菌感染患者的臨床資料見表1。

2.5 臨床特征

咳嗽、咳痰18例（合并發(fā)熱10例，胸悶、胸痛3例，皮疹2例，呼吸困難1例，咯血1例），膿腫形成9例（腦膿腫2例，胸壁膿腫1例，肺膿腫2例，皮下膿腫形成4例），頭痛3例（合并發(fā)熱2例，惡心、嘔吐2例，意識障礙1例），肺部陰影1例。

2.6 實(shí)驗(yàn)室檢查

住院早期首次實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果顯示，有12例血液常規(guī)示白細(xì)胞（WBC）總數(shù)升高，平均（15.53±5.70）×109/L，其中3例明顯升高（>20×109/L）；11例淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)（ALC）降低，平均（0.47±0.21）×109/L；中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（NLR）1.57～37.15，中位比值8.49（3.19，20.50）；17例行紅細(xì)胞沉降率（ESR）檢查，12例升高，平均（65.33±27.40）mm/h；23例行降鈣素原（PCT）檢查，15例升高，平均（1.44±2.24）ng/mL。

2.7 影像學(xué)檢查

累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的患者，其顱腦MRI典型征象為病變組織呈低密度灶伴外周環(huán)形強(qiáng)化影。皮下膿腫形成的患者典型受累部位CT特征表現(xiàn)為軟組織感染并多發(fā)片狀含液性結(jié)構(gòu)、膿腫形成。肺部感染中有18例行電子支氣管鏡檢查，其中11例提示支氣管炎癥病變，4例提示支氣管化膿性病變，3例存在支氣管狹窄。顱腦和腿部影像學(xué)檢查結(jié)果如圖1所示。肺部CT呈現(xiàn)為結(jié)節(jié)影（17例），不同形態(tài)高密度影，如斑片狀（11例）、條索影（5例）、團(tuán)塊狀（1例）；實(shí)變（8例）、心包積液（8例）、胸腔積液（8例）、磨玻璃影（7例）、空洞（5例）、肺大皰（5例）等，其中大部分累及雙側(cè)肺部（20例）。部分患者肺部CT影像見表2。

2.8 病原學(xué)檢查

28例諾卡菌感染患者中有13例經(jīng)臨床標(biāo)本（膿液5例、腦脊液4例、痰液2例、血液1例、骨髓1例）培養(yǎng)確診，7例經(jīng)BALF-mNGS確診，痰培養(yǎng)和BALF-mNGS同時確診3例，膿液培養(yǎng)和BALF-mNGS同時確診1例，痰培養(yǎng)和氣管鏡取肺組織活檢病理同時確診1例，血培養(yǎng)、BALF-mNGS、腦脊液-mNGS同時確診1例，痰涂片、胸腔積液培養(yǎng)、胸腔積液-mNGS、血液-mNGS同時確診1例，膿液涂片、膿液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、膿液-mNGS同時確診1例。28例患者中有20例明確了菌種類型，其中皮疽諾卡菌6例，星形諾卡菌4例，豚鼠耳炎諾卡菌3例，蓋爾森基興諾卡菌并喬治教堂諾卡菌1例，蓋爾森基興諾卡菌并膿液諾卡菌1例，蓋爾森基興諾卡菌并假巴西諾卡菌1例，皮疽諾卡菌并熊本諾卡菌1例，巴西諾卡菌、德蘭士瓦諾卡菌及鼻疽諾卡菌各1例，另外8例受限于實(shí)驗(yàn)室條件及鑒定困難等原因未能明確。17例患者經(jīng)痰涂片、痰培養(yǎng)、支氣管肺泡灌洗液培養(yǎng)、血培養(yǎng)、胸腔積液培養(yǎng)、BALF-mNGS等方法同時分離到其他病原菌：肺炎支原體、酵母樣真菌孢子及菌絲、嗜麥芽窄食單胞菌各3例，肺炎克雷伯菌2例，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、耐甲氧西林葡萄球菌、人葡萄球菌、銅綠假單胞菌、馬爾尼菲藍(lán)狀菌、煙曲霉、光滑念珠菌、白色假絲酵母菌、解甘露醇羅爾斯頓菌、白念珠菌、肺孢子菌各1例。

2.9 治療及轉(zhuǎn)歸

19例患者經(jīng)積極抗感染治療（單用或二聯(lián)使用磺胺類抗菌藥物），皮膚軟組織感染膿腫切開、清創(chuàng)引流、積極換藥等治療，1例患者因肺部陰影住院檢查明確病變性質(zhì)，住院期間未用藥物治療，均好轉(zhuǎn)出院。6例患者因病情惡化和家庭經(jīng)濟(jì)等綜合因素自動出院。2例患者并發(fā)膿毒性休克、意識喪失，雖然積極進(jìn)行心肺復(fù)蘇、氣管插管、呼吸機(jī)輔助通氣等搶救措施，但病情未見好轉(zhuǎn)，家屬放棄治療，臨床死亡。28例諾卡菌感染患者的臨床表現(xiàn)及診療資料見表3。

3 討? 論

諾卡菌廣泛存在于土壤、腐爛的植物或其他有機(jī)物中，引起機(jī)會性感染。根據(jù)病變的部位和程度不同，諾卡菌病主要分為四型［7］：皮膚型、肺型、神經(jīng)型及播散型。主要通過呼吸道吸入或皮膚創(chuàng)口直接侵入致病，患有慢性病的老年人或免疫功能低下的人群易感。諾卡菌生長緩慢，能寄生在巨噬細(xì)胞內(nèi)而存活，免遭中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞吞噬。諾卡菌感染無特異性臨床表現(xiàn)，早期診斷困難，肺和皮膚是諾卡菌的主要感染部位，

本組28例諾卡菌病患者中26例存在基礎(chǔ)疾病，主要為自身免疫性疾病和慢性肺部疾病，慢性肺部疾病患者長期在各種炎癥因子作用下巨噬細(xì)胞失調(diào)率較高，一定程度上導(dǎo)致諾卡菌易感［8］。10例長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，2例同時應(yīng)用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑，與國外學(xué)者報(bào)道的諾卡菌易感因素相似［9-10］。

本組病例職業(yè)分布以農(nóng)民為主，可能與其勞作過程中容易劃傷皮膚而不及時處理有關(guān)，諾卡菌廣泛分布于土壤環(huán)境中，可通過破損皮膚引發(fā)感染［11］。菌種類型上，本組病例以星形諾卡菌、皮疽諾卡菌為主，相關(guān)研究報(bào)道顯示，西北地區(qū)甘肅省報(bào)道［3］主要為星形諾卡菌，華中地區(qū)湖南省報(bào)道［12］主要為皮疽諾卡菌，華北地區(qū)河北省報(bào)道［13］主要為圣喬治教堂諾卡菌，提示菌種分布存在一定地域差異。目前相關(guān)研究仍以局部地區(qū)病例報(bào)道為主，菌種分布地域差異缺乏大宗流行病學(xué)調(diào)查試驗(yàn)結(jié)果論證，仍需要更多病例研究證實(shí)。本研究為諾卡菌菌株在西南地區(qū)的分布類型提供了參考。諾卡菌菌種的地區(qū)差異導(dǎo)致其藥物敏感性也各異，因此鑒定菌種對經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素顯得尤為重要。然而受技術(shù)限制等原因，諾卡菌的藥敏試驗(yàn)在許多實(shí)驗(yàn)室并未開展。相關(guān)學(xué)者［14］認(rèn)為出現(xiàn)如下情況應(yīng)進(jìn)行藥敏試驗(yàn)：①磺胺類藥物不敏感或耐藥；②不同類型諾卡菌對抗菌藥物敏感性各異，特別是除磺胺類藥物以外的抗生素；③未經(jīng)治療死亡的諾卡菌感染者。

肺部感染者以發(fā)熱、咳嗽、咳痰多見，胸部CT表現(xiàn)最常見為形態(tài)各異的斑片影和大小不等的結(jié)節(jié)影，需要與肺結(jié)核、肺部真菌感染相鑒別。中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者以頭痛、惡心、嘔吐、腦膜刺激征陽性及局灶性神經(jīng)功能受損為主要表現(xiàn)，本組中3例中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染者頭顱MRI均表現(xiàn)為腦單發(fā)或多發(fā)膿腫，病灶呈環(huán)形強(qiáng)化，與國外學(xué)者報(bào)道的典型頭顱MRI影像表現(xiàn)相似［15］。皮膚受累的患者一般表現(xiàn)為皮膚硬結(jié)、包塊，全身癥狀可能不明顯［16］，需與常見細(xì)菌引起的化膿感染如癤、急性淋巴管炎、蜂窩織炎及孢子絲菌病相鑒別［17］。

目前諾卡菌病的診斷主要通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)、BALF-mNGS及組織病理學(xué)檢查確診。培養(yǎng)法是臨床上最常用的諾卡菌病診斷方法，諾卡菌一般呈弱抗酸染色，菌絲呈90°夾角，但由于諾卡菌生長緩慢，培養(yǎng)耗時較長，通常需要2～7天，有時甚至長達(dá)14天。許多微生物實(shí)驗(yàn)室按常規(guī)培養(yǎng)時間對諾卡菌進(jìn)行培養(yǎng)，過早將接種標(biāo)本的培養(yǎng)基丟棄導(dǎo)致臨床上部分諾卡菌病患者延誤診斷，同時不能得到及時有效治療。本組病例有13例患者僅通過臨床標(biāo)本培養(yǎng)確診，7例僅通過外送支氣管肺泡灌洗液標(biāo)本mNGS檢查確診。韓文雅等［18］研究報(bào)道，BALF-mNGS檢出諾卡菌從采樣到確診僅耗時3天，同時劉麗芝等［19］研究顯示部分諾卡菌病患者相應(yīng)感染部位的標(biāo)本涂片及培養(yǎng)均未找到病原菌，最終通過mNGS檢測得以確診并及時治療，有效降低了患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。相較于傳統(tǒng)的微生物實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)分離諾卡菌菌屬，mNGS技術(shù)的優(yōu)勢在于更加準(zhǔn)確、快速、全面，為患者早診斷、早治療提供了強(qiáng)有力的證據(jù)，本研究也證明了這一點(diǎn)。但mNGS較高的成本限制了其在臨床中的實(shí)用性，尤其是對于醫(yī)療技術(shù)手段欠發(fā)達(dá)的偏遠(yuǎn)地區(qū)，在一定程度上也降低了該病的檢出率。

對于諾卡菌感染，目前臨床藥物一般較少耐藥，及早識別病原菌是治療成功的關(guān)鍵。正確、及時、有效的治療方案和足療程對諾卡菌感染的控制及預(yù)防并發(fā)癥尤為重要，根據(jù)桑福德抗微生物治療指南推薦［20］，諾卡菌感染經(jīng)驗(yàn)性選擇抗生素應(yīng)首選磺胺類藥物，療程至少要6周。但部分菌種對磺胺類藥物容易產(chǎn)生耐藥，在藥敏結(jié)果出來之前可選擇經(jīng)驗(yàn)性用藥。國內(nèi)外相關(guān)研究［21-22］認(rèn)為多數(shù)諾卡菌對磺胺類、噁唑烷酮類、喹諾酮類、利奈唑胺、碳青霉烯類抗生素美羅培南、氨基糖苷類抗生素阿米卡星等敏感性較好，初始治療可經(jīng)驗(yàn)性選擇以上2種抗生素聯(lián)合抗感染治療，本研究中所選抗生素與文獻(xiàn)報(bào)道類似。臨床上，高度懷疑諾卡菌感染的患者應(yīng)積極留取相應(yīng)病灶標(biāo)本送檢，并告知微生物實(shí)驗(yàn)室相應(yīng)延長培養(yǎng)時間。肺部感染常規(guī)抗感染治療效果不佳，應(yīng)積極完善支氣管鏡檢查、肺泡灌洗液mNGS等有助于提高諾卡菌病診斷率。

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（收稿日期：2022-10-20 修回日期：2023-03-17）

（編輯：黃研研）

基金項(xiàng)目：云南省科技廳科技計(jì)劃項(xiàng)目（202001AY070001-300）

第一作者簡介：呂天富，男，住院醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：全科常見病及多發(fā)病。E-mail：709024819@qq.com

通信作者：陸炳團(tuán)。E-mail：lbtyfgx@qq.com

［本文引用格式］呂天富，陶莉莉，朱瀅，等.諾卡菌病28例臨床分析［J］.右江醫(yī)學(xué)，2023，51（9）：805-814.