梁少博 黃群

【關(guān)鍵詞】 前列腺癌；鐵死亡；鐵死亡相關(guān)因子；脂代謝；鐵代謝；抗氧化機制

中圖分類號：R737.25?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.014

前列腺癌（prostate cancer，PCa）是泌尿系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率有明顯的地域性。目前，在美國前列腺癌仍是老年男性發(fā)病率排名第二的惡性腫瘤［1］，而我國的前列腺癌發(fā)病率遠低于歐美發(fā)達國家，但隨著我國人均壽命的提高，前列腺癌發(fā)病率和病死率呈不斷上升的趨勢［2］。誘導(dǎo)癌細胞死亡一直是抗腫瘤藥物研究領(lǐng)域的焦點，鐵死亡（ferroptosis）作為一種新被發(fā)現(xiàn)的細胞死亡方式與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［3］。本文就鐵死亡及鐵死亡相關(guān)因子（DECR1、SmTORC1、PANX2、CHAC1、HSPB1、SLC7A11）在前列腺癌中的研究進展及相關(guān)臨床應(yīng)用作一綜述。

1 鐵死亡概述

鐵死亡最早是由DIXON等人［4］在觀察選擇性致死小分子擦除素對腫瘤的影響時發(fā)現(xiàn)的不同于其他細胞死亡方式的一種程序性細胞死亡。與傳統(tǒng)的程序性細胞死亡不同，鐵死亡主要的細胞學(xué)特征是線粒體體積減小，線粒體膜密度增加，染色質(zhì)未濃縮，細胞核保持完整［5］。在新陳代謝紊亂下，鐵、脂質(zhì)和活性氧（ROS）三種物質(zhì)不能維持正常的細胞功能，導(dǎo)致細胞鐵死亡。所以，鐵死亡一般涉及的機制主要包括脂代謝、鐵代謝、抗氧化機制。

2 鐵死亡相關(guān)機制

2.1 脂代謝

脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致鐵依賴性脂質(zhì)ROS的積累是鐵死亡的標志［6］，所以ROS是脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物之一。當谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）失活或被抑制時，細胞中大量的ROS會與脂膜上的多不飽和脂肪酸（PUFA）反應(yīng)，形成脂質(zhì)過氧化物［7］，積累的脂質(zhì)過氧化物分解并觸發(fā)額外ROS的形成，進一步消耗生物大分子，降低細胞膜厚度，促進膠束形成，從而誘發(fā)細胞鐵死亡［8］。

2.2 鐵代謝

鐵離子是通過酶或非酶反應(yīng)生成ROS的重要因素，它參與脂質(zhì)過氧化過程中自由基的形成和傳遞，在鐵死亡中起重要作用［9］。鐵超載會通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生大量ROS，進而引起級聯(lián)反應(yīng)，加重細胞膜脂質(zhì)氧化，從而誘發(fā)鐵死亡［10］。鐵穩(wěn)態(tài)主要由鐵代謝相關(guān)蛋白調(diào)控，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白受體1（TFR1）等。有研究［11］表明，鐵死亡誘導(dǎo)劑erastin可增加細胞內(nèi)ROS的含量，通過降解鐵蛋白，增加TFR1的表達，使Fe2+轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)，引起細胞自噬，導(dǎo)致細胞鐵死亡。

2.3 鐵死亡的抗氧化機制

細胞中抗氧化劑有多種物質(zhì)，其中GPX4參與的氧化還原機制在鐵死亡中發(fā)揮重要作用。GPX4是一種硒蛋白，它可以依賴胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運復(fù)合體XC（系統(tǒng)xc）將谷胱甘肽（GSH）轉(zhuǎn)化為氧化型谷胱甘肽二硫化物（GSSG），并維持細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)［12］。一旦系統(tǒng)xc/GSH/GPX4軸被抑制，就會積累有害數(shù)量的脂質(zhì)過氧化物，導(dǎo)致細胞鐵死亡［13］。通過藥物抑制GPX4活性是觸發(fā)細胞鐵死亡的經(jīng)典方法。

3 鐵死亡相關(guān)因子與前列腺癌的關(guān)系

3.1 DECR1鐵死亡調(diào)節(jié)因子

2，4-二烯丙基輔酶a還原酶（DECR1）是PUFA在β-氧化通路上的限速酶。有證據(jù)表明在PCa中DECR1 mRNA的表達顯著增加［14］，并與短期無復(fù)發(fā)生存率相關(guān)［15］，最近的一項研究報告［15］發(fā)現(xiàn)，在被敲除DECR1基因的小鼠中磷脂氫過氧化物的含量顯著積累，這標志著細胞發(fā)生鐵死亡。在另一項研究［16］中，通過使DECR1基因瞬時沉默，發(fā)現(xiàn)恩雜魯胺對PCa細胞的抑制作用增強。相反，通過使DECR1基因短暫過表達可增加癌細胞增殖。該項研究還通過敲除DECR1基因，發(fā)現(xiàn)PCa細胞中癌細胞對抑制GPX4的敏感性增加。這進一步證明了DECR1可以通過對系統(tǒng)xc/GSH/GPX的調(diào)節(jié)去介導(dǎo)PCa細胞鐵死亡，DECR1是PCa細胞鐵死亡的負調(diào)節(jié)因子。

3.2 mTORC1鐵死亡調(diào)節(jié)因子

雷帕霉素復(fù)合體1（mTORC1）被稱為氨基酸和脂質(zhì)代謝的調(diào)節(jié)器。據(jù)統(tǒng)計，70%的晚期PCa表現(xiàn)出PI3K/AKT通路的激活［17］。YI等人［18］研究發(fā)現(xiàn)，PCa細胞可通過PI3K/AKT/mTORC1通路激活下游膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1-硬脂酰輔酶A去飽和酶1（SREBP1-SCD1）介導(dǎo)脂肪生成，使癌細胞免受鐵死亡的作用。該研究還有一項重要的發(fā)現(xiàn)，即mTORC1不僅與脂肪生成有關(guān)，它也是細胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)節(jié)因子。mTORC1可以介導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和SREBP1/SCD1路徑的脂肪酸（MUFA）合成來實現(xiàn)抗氧化機制，使脂質(zhì)免受過氧化，從而避免癌細胞鐵死亡。mTORC1是鐵死亡的負調(diào)節(jié)因子，它在抑制前列腺癌細胞鐵死亡中具有抗氧化和干擾脂肪代謝的重要作用。

3.3 PANX2鐵死亡調(diào)節(jié)因子

泛連接蛋白2（PANX2）是一種構(gòu)成細胞特異性通道的蛋白質(zhì)，主要集中在出生后的神經(jīng)前體細胞和成熟神經(jīng)元中［19］。一項最新的研究［20］發(fā)現(xiàn)，PANX2在PCa細胞中表達水平顯著上調(diào)，且與PCa的Gleason評分呈正相關(guān)。值得注意的是，在這項研究中干擾PANX2的表達會增加癌細胞內(nèi)的Fe2+水平。由此我們可以推論PCa細胞能通過PANX2去抑制鐵代謝，從而使PCa細胞避免鐵死亡的發(fā)生。這項研究還發(fā)現(xiàn)PANX2可能通過介導(dǎo)NRF2促進PCa細胞的生長和進展。據(jù)ROJO的研究［21］推論，在PCa細胞中PANX2可能是通過氧氯丙烷相關(guān)蛋白-1（keap1）-NRF2通路實現(xiàn)抗氧化機制和干擾鐵代謝，從而避免癌細胞鐵死亡?？傊?，PANX2是鐵死亡的負調(diào)節(jié)因子，它可以干擾鐵代謝這點尤為特殊。

3.4 CHAC1鐵死亡調(diào)節(jié)因子

谷胱甘肽特異性γ-谷氨酰環(huán)轉(zhuǎn)移酶1（CHAC1）可以將GSH分解成半胱氨酰甘氨酸和5-氧脯氨酸，而不是GSSG［22］。HE等人［23］通過實驗對比正常前列腺上皮細胞與PCa細胞，發(fā)現(xiàn)PCa細胞中CHAC1的mRNA和蛋白質(zhì)水平顯著降低，研究者通過用CHAC1過表達的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染PCa細胞，發(fā)現(xiàn)癌細胞的活力和癌細胞內(nèi)GPX4水平都明顯下降。研究證實激活CHAC1會抑制系統(tǒng)xc/GSH/GPX通路使PCa細胞鐵死亡，CHAC1是鐵死亡的正調(diào)節(jié)因子。有意思的是CHAC1表達水平與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)［24］，但是目前CHAC1、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和鐵死亡三者的關(guān)系的研究較少，論證三者的關(guān)系有助于進一步揭示鐵死亡的機制。

3.5 HSPB1鐵死亡調(diào)節(jié)因子

熱休克蛋白家族B成員1（HSPB1）也稱為Hsp27，是一種能夠與錯誤折疊的蛋白質(zhì)結(jié)合，并進一步將它們轉(zhuǎn)移到ATP依賴性伴侶蛋白［25］。據(jù)報道，HSPB1是PCa細胞行為的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，它的表達增強與高度侵襲性疾病和不良臨床結(jié)果相關(guān)［26］。SUN等人［27］通過實驗發(fā)現(xiàn)HSPB1過度表達可以抑制erastin誘導(dǎo)的癌細胞鐵死亡，而敲除HSPB1基因可以增強erastin誘導(dǎo)的癌細胞鐵死亡，證實了HSPB1是鐵死亡的負調(diào)節(jié)因子。HSPB1可能是通過蛋白激酶C介導(dǎo)HSPB1發(fā)生磷酸化，由此抑制細胞骨架介導(dǎo)的鐵攝取和脂質(zhì)ROS的產(chǎn)生，從而抑制癌細胞鐵死亡［27］。但目前HSPB1主要研究方向是在異常激活Wnt/β-連環(huán)蛋白通道上，對于HSPB1是否通過β-連環(huán)蛋白介導(dǎo)細胞鐵死亡仍需要進一步研究。

3.6 SLC7A11鐵死亡調(diào)節(jié)因子

胱氨酸/谷氨酸逆向轉(zhuǎn)運蛋白溶質(zhì)載體家族7成員11（SLC7A11）也稱為xCT，是一種轉(zhuǎn)運蛋白，它通過攝取胱氨酸和釋放谷氨酸促進GSH合成［28］。SLC7A11在PCa組織中的過度表達是PCa患者預(yù)后不良的因素［29］。有研究報道，用鐵死亡誘導(dǎo)劑Sorafenib處理PCa細胞，細胞中SLC7A11表達水平下調(diào)［30］。這項研究的不足是沒有對SLC7A11的具體機制進行研究。另一項研究［31］發(fā)現(xiàn)在PCa樣本中Opa相互作用蛋白5反義轉(zhuǎn)錄本1（OIP5-AS1）的表達升高。ZHANG等人［31］通過實驗，確定OIP5-AS1通過競爭性結(jié)合miR-128-3p可促進SLC7A11的表達，從而抑制前列腺癌細胞鐵死亡，證實SLC7A11是鐵死亡的負調(diào)節(jié)因子。目前在PCa中SLC7A11研究較少，我們?nèi)孕枰M一步的實驗去探究SLC7A11與鐵死亡的關(guān)系。

4 鐵死亡誘導(dǎo)劑在腫瘤治療方面的應(yīng)用

根據(jù)誘導(dǎo)鐵死亡的機制不同，鐵死亡誘導(dǎo)劑可分為鐵代謝誘導(dǎo)劑、系統(tǒng)xc抑制劑和GPX4抑制劑。鐵代謝誘導(dǎo)劑主要有西拉美辛，西拉美辛可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)鐵蛋白的表達，誘導(dǎo)鐵死亡，可用于治療乳腺癌［32］。系統(tǒng)xc抑制劑主要包括erastin及衍生物、索拉非尼等。erastin可以通過降低GSH和異常增加的脂質(zhì)過氧化物來促進非小細胞肺癌的癌細胞的死亡［33］。索拉非尼可通過激活JNKs增加氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，誘導(dǎo)鐵死亡，可用于肝癌的治療［34］。該藥還可以通過下調(diào)視網(wǎng)膜母細胞瘤蛋白的表達來增加肝癌細胞對鐵死亡的敏感性，從而增強抗癌作用［35］。索拉非尼最常見的藥理作用還是通過靶向系統(tǒng)xc或SLC7A11導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化物的積累，使癌細胞鐵死亡，從而治療各種腫瘤［32］。GPX4抑制劑可增加ROS產(chǎn)生并誘導(dǎo)鐵死亡，主要包括RSL3，RSL3可誘導(dǎo)急性淋巴細胞白血病細胞的鐵死亡［36］。

5 總結(jié)及展望

鐵死亡是一種新的細胞死亡形式。目前國內(nèi)就鐵死亡在前列腺癌中的研究較少，國內(nèi)研究主要集中在鐵死亡誘導(dǎo)劑聯(lián)合化療藥物對前列腺癌細胞的殺傷方面，其具體機制仍需進一步研究，而且我們也需要進一步闡明鐵死亡與其他類型的細胞死亡之間的關(guān)系。誘導(dǎo)鐵死亡是一種很有前途的抗癌策略，我們需要更多的研究來探索鐵死亡相關(guān)因子在前列腺癌中的作用，為前列腺癌提供新的治療靶點。

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（收稿日期：2022-09-23 修回日期：2022-11-04）

（編輯：潘明志）

基金項目：廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生健康委員會自籌經(jīng)費科研課題（Z-L20220865）

第一作者簡介：梁少博，男，在讀碩士研究生，研究方向：泌尿系統(tǒng)疾病外科臨床診治。E-mail：331343082@qq.com

通信作者：黃群。E-mail：huangqundao@163.com

［本文引用格式］梁少博，黃群.鐵死亡在前列腺癌中的研究進展［J］.右江醫(yī)學(xué)，2023，51（9）：844-847.