林凌 蔣柳結(jié) 陳華 李智

【摘要】 目的 探討輕中型急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）靜脈溶栓后發(fā)生早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END）的危險因素。

方法 收集2020年1月至2022年3月就診于廣西桂東人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科的輕中型AIS接受靜脈溶栓的患者193例，根據(jù)溶栓后是否發(fā)生END分為END組（n=41）和無END組（n=152），比較兩組的一般資料、實驗室指標和影像學(xué)結(jié)果，使用多因素logistic回歸分析輕中型AIS靜脈溶栓后發(fā)生END的危險因素，應(yīng)用受試者工作特征（ROC）曲線分析多種危險因素聯(lián)合對患者END的預(yù)測價值。

結(jié)果 與無END組相比，END組入院血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、Fazekas評分、責任大血管狹窄比例更高（P<0.05），多因素logistic回歸分析顯示入院血糖（OR=0.890，95% CI：0.827～0.958，P=0.002）、Fazekas評分（OR=0.726，95% CI：0.544～0.969，P=0.030）、責任大血管狹窄（OR=0.270，95% CI：0.120～0.612，P=0.002）是預(yù)測END的獨立危險因素?；谶@三個危險因素構(gòu)建ROC曲線，曲線下面積為0.807（95% CI：0.730～0.884，P<0.001），靈敏度為90.2%，特異度為62.5%。

結(jié)論 入院血糖、Fazekas評分、責任大血管狹窄可作為輕中型AIS靜脈溶栓后發(fā)生END的獨立預(yù)測因素，及早干預(yù)有利于患者的治療。

【關(guān)鍵詞】 急性缺血性腦卒中；輕中型；靜脈溶栓；早期神經(jīng)功能惡化

中圖分類號：R743.3?? 文獻標志碼：A?? DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2023.09.002

Analysis on risk factors of early neurological deterioration after intravenous thrombolysis in mild to moderate acute ischemic stroke

LIN Linga， JIANG Liujiea， CHEN Huaa， LI Zhib

（a. Department of Neurology， b. Department of Medical Imaging， Guidong People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region， Wuzhou 543000， Guangxi， China）

【Abstract】 Objective To explore the risk factors of early neurological deterioration （END） after intravenous thrombolysis in acute ischemic stroke （AIS）.

Methods From January 2020 to March 2022， 193 cases of mild to moderate AIS patients receiving intravenous thrombolysis were collected from the Department of Neurology of Guidong People's Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region. All patients were divided into END group （n=41） and non END group （n=152） according to whether END occurred after thrombolysis. And then， general data， laboratory indicators and imaging results of the two groups were compared， multivariate logistic regression analysis was used to analyze? risk factors for END after intravenous thrombolysis in mild to moderate AIS. In addition， the predictive value of multiple risk factors combined on END in patients was analyzed by receiver operating characteristic （ROC） curve.

Results Compared with the non END group， the proportion of blood glucose， cholesterol， low-density lipoprotein， Fazekas score， and responsible macrovascular stenosis was higher （P<0.05）， multivariate logistic regression analysis showed that admission blood glucose （OR=0.890， 95% CI： 0.827-0.958， P=0.002）， Fazekas score （OR=0.726， 95% CI： 0.544-0.969， P=0.030）， and responsible macrovascular stenosis （OR=0.270， 95% CI： 0.120-0.612， P=0.002） were independent risk factors for predicting END. Based on these three risk factors， the ROC curve was constructed， and area under the curve was 0.807 （95% CI： 0.730-0.884， P<0.001）， sensitivity was 90.2%， and specificity was 62.5%.

Conclusion Admission blood glucose， Fazekas score， and responsible macrovascular stenosis can be used as independent predictors of END after intravenous thrombolysis among mild and medium AIS， and early intervention is beneficial to the treatment of patients.

【Key words】 acute ischemic stroke （AIS）; mild to moderate; intravenous thrombolysis; early neurological deterioration （END）

我國腦卒中的發(fā)病率逐年攀升，具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高經(jīng)濟負擔等特點，給人民的健康帶來極大的威脅。各項大型臨床研究證實［1-3］，靜脈溶栓已經(jīng)成為救治急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）最有效的手段，但是仍有不少患者溶栓后出現(xiàn)早期神經(jīng)功能惡化（early neurological deterioration，END），從而產(chǎn)生遠期不良預(yù)后。大部分研究觀點認為重型卒中患者多因溶栓后顱內(nèi)出血、惡性腦水腫引發(fā)END［4］，輕中型AIS發(fā)生END的原因不一，有實驗室指標因素，如高血糖、高白細胞、高尿酸等，也有影像學(xué)結(jié)果因素，如梗死面積、腦萎縮等。本文收集AIS患者一般資料、綜合實驗室指標和影像學(xué)結(jié)果，旨在探索輕中型AIS溶栓后發(fā)生END的危險因素，有助于靜脈溶栓后及時篩選發(fā)生END的高危患者。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月至2022年3月間在廣西桂東人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的輕中型AIS靜脈溶栓患者193例作為研究對象，納入標準：（1）輕中型缺血性腦卒中的定義為溶栓前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（national institutes of health stroke table，NIHSS）評分＜15分［5］。（2）診斷符合《中國急性缺血腦性卒中診治指南2018》中AIS的標準［6］。（3）起病在6 h內(nèi)，頭顱CT未見出血和占位，有靜脈溶栓適應(yīng)證，應(yīng)用重組組織型纖溶酶原激活劑（recombinant tissue-type plasminogen activator，rt-PA）或尿激酶溶栓治療。（4）磁共振彌散成像（DWI）提示有新發(fā)病灶。排除標準：（1）此次發(fā)病前改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評分>2分。（2）行動脈溶栓、機械取栓、支架植入治療。該研究通過廣西桂東人民醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 治療方法

起病4.5 h內(nèi)采用rt-PA（德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字SJ20160055）靜脈溶栓，最高劑量不超過90 mg，按0.9 mg/kg給藥，先取10% 1 min內(nèi)靜脈推注，其余90% 1 h內(nèi)靜脈泵入。起病4.5～6 h采用尿激酶（武漢人福藥業(yè)有限責任公司，國藥準字H42021792）100萬單位靜脈滴注，時間30 min。

1.2.2 資料收集和病例分組

①基本資料：年齡、個人史、既往史等。②臨床資料：血壓、基線NIHSS評分、溶栓24 h NIHSS評分、發(fā)病到溶栓時間（onset to needle time，ONT）。③實驗室指標：淋巴細胞計數(shù)、中性粒細胞/淋巴細胞比值（neutrophils/lymphocytes ratio，NLR）、血脂、纖維蛋白原、胱抑素C、血糖等。④影像學(xué)資料：血管閉塞部位、梗死面積、責任大血管狹窄、Fazekas評分、出血轉(zhuǎn)換。按照靜脈溶栓后24 h內(nèi)是否發(fā)生END分為END組41例和無END組152例。

1.3 相關(guān)診斷標準

①END：接受靜脈溶栓治療后，24 h內(nèi)NIHSS評分較溶栓前增加≥2分。②梗死面積：根據(jù)MRI單發(fā)病灶（多發(fā)病灶選擇最大病灶）最大直徑（d）計算，d<1.5 cm為小面積梗死，d為1.5～3.0 cm為中等面積梗死，d>3.0 cm為大面積梗死。③Fazekas評分［7］：根據(jù)MRI腦室周圍和深部白質(zhì)高信號改變評分。腦室周圍白質(zhì)：無病變0分；側(cè)腦室旁枕角或額角帽狀病變1分；側(cè)腦室周圍光滑的暈圈樣病變2分；腦室周圍延伸到白質(zhì)深部的不規(guī)則高信號3分。深部白質(zhì)：無病變0分；斑點狀病變1分；斑塊狀病變（病變部分開始融合）2分；斑片狀病變（病變大面積融合）3分。再將腦室周圍白質(zhì)和深部白質(zhì)病變分數(shù)相加得到Fazekas總分。④出血轉(zhuǎn)換（hemorrhagic transformation，HT）：溶栓后復(fù)查頭顱CT或MRI證實有HT。⑤閉塞部位：根據(jù)MRI將梗死病灶分為前循環(huán)、后循環(huán)和雙循環(huán)（前后循環(huán)均受累）。⑥責任大血管：定義為起自頸內(nèi)動脈的Wills環(huán)血管，包括頸內(nèi)動脈、大腦中動脈（M1、M2段）、大腦前動脈（A1、A2）、基底動脈、大腦后動脈（P1、P2）［8］，責任大血管狹窄定義為血管狹窄大于50%以上或閉塞［9］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用軟件SPSS 25.0進行統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布且方差齊的計量資料用（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料用［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann Whitney U秩和檢驗，計數(shù)資料以率或百分比表示，組間比較采用χ2檢驗。將單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的因素再納入多因素logistic回歸，予受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線分析危險因素對發(fā)生END的預(yù)測價值，結(jié)果以曲線下面積（area under curve， AUC）表示。檢驗水準：α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2 結(jié)? 果

2.1 兩組臨床資料單因素分析

與非END組相比，END組患者入院血糖（Z=5.454，P<0.001）、膽固醇（Z=2.305，P=0.021）、低密度脂蛋白（Z=3.185，P=0.001）、Fazekas評分（Z=2.360，P=0.018）、責任大血管狹窄比例（χ2=10.589，P=0.001）較高。見表1。

2.2 多因素logistic回歸分析輕中型AIS靜脈溶栓后發(fā)生END的因素

以是否發(fā)生END作為因變量，以單因素分析中P<0.05的基線指標作為自變量進行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果顯示入院血糖（OR=0.890，95% CI：0.827～0.958，P=0.002）、Fazekas評分（OR=0.726，95% CI：0.544～0.969，P=0.030）、責任大血管狹窄（OR=0.270，95% CI：0.120～0.612，P=0.002）是預(yù)測END的獨立危險因素。見表2。

2.3 多種危險因素聯(lián)合對發(fā)生END的預(yù)測價值分析

ROC曲線顯示，入院血糖、Fazekas評分、責任大血管狹窄預(yù)測輕中型AIS靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生END的AUC分別為0.778、0.617、0.638。多種危險因素聯(lián)合預(yù)測輕中型AIS靜脈溶栓24 h內(nèi)發(fā)生END的AUC為0.807，靈敏度為90.2%，特異度為62.5%，聯(lián)合檢測的AUC大于單獨檢測，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3，圖1。

3 討? 論

目前END的定義仍無統(tǒng)一標準。大多數(shù)研究以溶栓后24 h內(nèi)NIHSS評分較基線增高≥4分或死亡為判定標準［10］。但也有一部分研究將END 定義為靜脈溶栓后24 h內(nèi)任意時刻NIHSS≥2分［11］。本研究中NIHSS的中位數(shù)為5，多為神經(jīng)功能缺損較輕的患者，為更好地反映神經(jīng)功能惡化的狀況，本研究定義END為24 h內(nèi)NIHSS評分較溶栓前增加≥2分。既往研究報道END的發(fā)生率為6.7%～26.2%［11-12］，本研究顯示END的發(fā)生率21.2%，與上述文獻的報道結(jié)果基本一致。

本研究發(fā)現(xiàn)，較高的入院血糖水平是輕中型AIS患者靜脈溶栓后發(fā)生END的獨立危險因素，無論入院前有無糖尿病病史。吳曉［13］的研究表明，急診血糖與溶栓后END的發(fā)生獨立相關(guān)，與本研究結(jié)果一致。還有研究［14］表明卒中后高血糖與靜脈溶栓后較高的病死率、較差的神經(jīng)功能預(yù)后和復(fù)發(fā)相關(guān)?；颊咦渲泻蟪霈F(xiàn)血糖升高可能與本身合并糖尿病相關(guān)，也可能與應(yīng)激性血糖升高相關(guān)。卒中后高血糖可能通過以下機制導(dǎo)致END：①急性卒中后腦組織處于缺血缺氧狀態(tài)，高血糖會導(dǎo)致腦內(nèi)無氧酵解加快、乳酸堆積、自由基的產(chǎn)生增多，進而神經(jīng)元內(nèi)線粒體腫脹、破壞，使處于邊緣地帶的低灌注腦組織更容易形成新的梗死［15］。②高血糖水平可能會增加基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-9的生成，導(dǎo)致血腦屏障功能障礙［16-17］，從而增加顱內(nèi)出血的風險。

本研究發(fā)現(xiàn)，責任大血管狹窄為輕中型AIS靜脈溶栓后發(fā)生END的獨立危險因素，LEE等人［18］的研究發(fā)現(xiàn)，輕型卒中的患者合并大動脈狹窄閉塞雖經(jīng)靜脈溶栓，仍有30%發(fā)生END。還有研究［12］發(fā)現(xiàn)合并嚴重頸動脈狹窄或合并其他大血管病變，也與靜脈溶栓后出現(xiàn)END獨立相關(guān)。導(dǎo)致END發(fā)生的機制可能有：①在血栓溶解過程中，責任血管的斑塊暴露溶解，栓子脫落隨著血流堵塞遠端分支，從而造成再次卒中［19］。②責任大血管狹窄可造成低灌注的范圍更大，在側(cè)支循環(huán)建立不良時，缺血半暗帶易出現(xiàn)不可逆的損傷［20］。③在責任大血管狹窄或閉塞的情況下，腦組織無氧代謝增多，乳酸等毒性物質(zhì)可能會造成腦組織的二次損傷。

本研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)azekas評分在END組更高，多因素logistic回歸分析顯示Fazekas評分是預(yù)測END的獨立危險因素。劉雪云等［21］研究運用Fazekas評分評價腦白質(zhì)高信號（white-matter hyperintensity，WMH），表明中-重度腦室旁和皮質(zhì)下WMH患者靜脈溶栓后更易出現(xiàn)END。NAM等人［22］的研究也表明嚴重的腦室旁和皮質(zhì)下WMH可以預(yù)測孤立性橋腦梗死患者的END。Fazekas評分作為評價WMH程度的量化指標，其評分越高，預(yù)示白質(zhì)病變越嚴重［23］，而腦白質(zhì)高信號屬于腦小血管病的范疇，其存在血腦屏障損害、內(nèi)皮細胞功能障礙及腦血流自動調(diào)節(jié)功能障礙，通過激活凝血級聯(lián)反應(yīng)形成微血栓、影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)重建等方面導(dǎo)致卒中后神經(jīng)功能惡化［21-24］。

明確AIS靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的危險因素，有助于治療方案的確定。金小琳［25］將入院時舒張壓、大動脈粥樣硬化型、中重度腦白質(zhì)疏松等危險因素構(gòu)建預(yù)測模型，ROC曲線下面積為0.74，顯示危險因素在預(yù)測END發(fā)生中的價值。本研究聯(lián)合入院血糖、Fazekas評分、責任大血管狹窄三個指標建立ROC曲線，其曲線下面積為0.807，顯示本研究中聯(lián)合多種危險因素對溶栓后神經(jīng)功能惡化的預(yù)測價值尚可。

本研究尚存在一定的局限性。它是單中心、小樣本研究，其他一些研究得出的相關(guān)預(yù)測因素，如神經(jīng)功能缺損嚴重程度、高血壓等［20］，在本研究中并無明顯的預(yù)測價值，這可能與樣本量不夠大，未進行亞組分析有關(guān)，因此，本課題組下一步將進一步擴大樣本量、行分層分析以便得出更為客觀的結(jié)論。

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（收稿日期：2022-10-29 修回日期：2023-02-18）

（編輯：黃研研）

基金項目：賀州市科學(xué)研究與技術(shù)開發(fā)計劃項目（賀科技20033）

作者簡介：林凌，女，副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，研究方向：腦血管病。E-mail：88996545@qq.com

［本文引用格式］林凌，蔣柳結(jié)，陳華，等.輕中型急性缺血性腦卒中靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的危險因素分析［J］.右江醫(yī)學(xué)，2023，51（9）：774-779.