石再歡，王芳婷，郭芷君，黃碩涵，朱林蕙，王喆元，杜 瓊，翟 青#[1.上藥云健康益藥藥房（上海）有限公司，上海 000；.佛山市順德區(qū)和祐美和醫(yī)院，廣東 佛山 5899；.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥劑科，上海 000]

脊髓性肌萎縮癥（spinal muscular atrophy，SMA）是一種常染色體隱性遺傳的神經(jīng)肌肉疾病，發(fā)病率為1/10 000[1]。目前國(guó)內(nèi)僅上市了2 種治療SMA 的藥物：反義寡核苷酸類(lèi)藥物諾西那生（nusinersen）和小分子藥物利司撲蘭（risdiplam）。利司撲蘭是全球首個(gè)治療SMA 的小分子口服藥物，通過(guò)靶向存活運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元（survival motor neuron，SMN）基因的剪切修飾作用，獲取全長(zhǎng)功能性SMN 蛋白，提升血液中SMN 蛋白水平，干預(yù)SMA進(jìn)展，用于治療年齡≥16日齡的SMA患者[2]。相較于鞘內(nèi)給藥的諾西那生注射液，利司撲蘭有服藥便利的優(yōu)勢(shì)。利司撲蘭給藥方案根據(jù)患者年齡和體重制定，16 日齡～2 月齡患兒推薦劑量為0.15 mg/（kg·d），2月齡～2 歲患兒推薦劑量為0.2 mg/（kg·d），≥2 歲且＜20 kg 的患兒推薦劑量為0.25 mg/（kg·d），≥2 歲且≥20 kg的患兒推薦劑量為5 mg/d，均為每日給藥1次。

直銷(xiāo)患者（direct to patient，DTP）藥房是以患者為中心，主要提供治療腫瘤、自身免疫性疾病、罕見(jiàn)病等高端新特藥，并為患者提供用藥教育與咨詢(xún)、健康監(jiān)測(cè)的新型藥學(xué)服務(wù)平臺(tái)[3]。目前國(guó)內(nèi)大部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)未將利司撲蘭納入用藥目錄，為滿(mǎn)足SMA患者的臨床需求，DTP藥房是購(gòu)買(mǎi)利司撲蘭的重要途徑。本研究收集上藥云健康益藥藥房（上海）有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“上藥益藥藥房”）購(gòu)買(mǎi)并使用利司撲蘭的42例SMA患者的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)為研究?jī)?nèi)容，探索DTP 藥房開(kāi)展利司撲蘭藥學(xué)服務(wù)的價(jià)值。

1 研究對(duì)象

上藥益藥藥房以“新特藥、找益藥”為核心理念，專(zhuān)業(yè)藥事服務(wù)囊括130 多個(gè)重大病種，創(chuàng)新藥覆蓋率高達(dá)90%，同時(shí)連接50 余家公立醫(yī)院的互聯(lián)網(wǎng)醫(yī)院以及260余家醫(yī)療機(jī)構(gòu)，提升患者的用藥可及性與服務(wù)可及性。本研究的研究對(duì)象為2021年5月至2023年1月期間，在上藥益藥藥房購(gòu)買(mǎi)并使用利司撲蘭的SMA患者。處方來(lái)源于全國(guó)各地共26家三級(jí)甲等醫(yī)院：中南大學(xué)湘雅醫(yī)院、北京協(xié)和醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯兒童醫(yī)院、鄭州大學(xué)第三附屬醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院高新院區(qū)、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、臨沂市人民醫(yī)院、深圳市兒童醫(yī)院、華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院、四川大學(xué)華西第二醫(yī)院、西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院、南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、天津市兒童醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、東營(yíng)市人民醫(yī)院、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院（青島）、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院、內(nèi)蒙古自治區(qū)婦幼保健院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、中國(guó)醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院、浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院、南京市兒童醫(yī)院。

2 研究方法

2.1 患者隨訪(fǎng)管理

DTP 藥房藥師主要以電話(huà)、微信、短信形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)管理。根據(jù)患者隨訪(fǎng)藥品匹配專(zhuān)業(yè)藥師完成隨訪(fǎng)工作：收集并記錄患者基本信息（性別、年齡、體重）、疾病特征、既往病史與用藥史、合并用藥、用藥依從性、生活方式（睡眠、運(yùn)動(dòng)、飲食），并建立數(shù)據(jù)庫(kù)（圖1）?；颊哂盟巹┝坑善潴w重、年齡決定，藥師通過(guò)患者每次處方中利司撲蘭藥品用量，計(jì)算患者下次續(xù)藥時(shí)間，在患者延續(xù)處方前一周進(jìn)行隨訪(fǎng)，同時(shí)提醒患者及時(shí)延續(xù)處方。

圖1 DTP藥房患者隨訪(fǎng)管理服務(wù)流程

2.2 臨床癥狀特征評(píng)價(jià)

參照《脊髓性肌萎縮癥康復(fù)管理專(zhuān)家共識(shí)》中的患者康復(fù)管理監(jiān)測(cè)項(xiàng)目[4]，藥師記錄患者服用利司撲蘭后相關(guān)臨床癥狀變化情況，本研究主要以“吞咽功能”“呼吸功能”“運(yùn)動(dòng)功能”“食欲”為監(jiān)測(cè)項(xiàng)目，以患者（或其家屬）自我報(bào)告的“改善、維持、退化”指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)計(jì)不同SMA疾病分型患者服用利司撲蘭后相關(guān)臨床癥狀特征變化。

2.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

以美國(guó)國(guó)立癌癥研究所常見(jiàn)不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）v5.0 對(duì)不良事件進(jìn)行分級(jí)。

3 結(jié)果

3.1 患者基本情況

本研究共納入42 例SMA 患者，其中男性23 例、女性19例；SMA臨床分型包括1型患者24例（57.1%）、2型患者9 例（21.4%）、3 型患者9 例（21.4%）；其中18 例（42.9%）患者明確有脊柱側(cè)彎；9 例（21.4%）患者使用呼吸機(jī)；7 例（16.7%）患者通過(guò)胃管給藥、1 例患者（2.4%）通過(guò)胃造瘺（無(wú)創(chuàng)）給藥。

3.2 藥師審方結(jié)果

DTP 藥房藥師審核處方共42 份，審核內(nèi)容包括：藥品名稱(chēng)、劑型、規(guī)格、劑量、用法用量等。藥師審核發(fā)現(xiàn)不合理處方7份（16.7%，7/42）。其中藥品用法錯(cuò)誤的處方1份（2.4%，1/42）：使用非藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定溶劑配制藥品。藥品劑量錯(cuò)誤處方6 份（14.3%，6/42）：患者服藥期間體重發(fā)生變化，但用藥劑量未按照說(shuō)明書(shū)規(guī)定的劑量進(jìn)行調(diào)整。經(jīng)藥師干預(yù)后已糾正錯(cuò)誤處方，促進(jìn)了患者規(guī)范用藥。

3.3 治療選擇

42例患者中，有23例（54.8%）患者既往未接受任何SMA 疾病修正治療藥物，利司撲蘭為其首個(gè)SMA 疾病治療藥物：其中1例患者因經(jīng)濟(jì)原因?qū)⒗緭涮m換用為諾西那生單藥治療；有19例（45.2%）患者將諾西那生作為首個(gè)SMA疾病治療藥物：3例患者分別由于無(wú)法接受諾西那生注射給藥方式、疫情原因無(wú)法注射諾西那生以及服用諾西那生后功能退化等原因而換用為利司撲蘭單藥治療。具體藥物使用情況見(jiàn)表1。

表1 隨訪(fǎng)患者藥物治療方案[例（%）]

3.4 藥物治療效果

3.4.1 臨床癥狀改善情況

42例服用利司撲蘭的患者中，臨床癥狀以運(yùn)動(dòng)功能變化最為明顯。33 例（78.6%）出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能改善：1 型患者18 例（54.5%）、2 型患者7 例（21.2%）、3 型患者8 例（24.2%）；9 例患者運(yùn)動(dòng)功能維持?！巴萄使δ堋薄昂粑δ堋薄笆秤钡淖兓闆r主要是以“維持”為主，表現(xiàn)為“維持”的患者比例分別為81.0%（34/42）、90.5%（38/42）、78.6%（33/42），這3 項(xiàng)臨床癥狀改善的患者中，以1 型SMA患者獲益最大，1型SMA患者“吞咽功能”“呼吸功能”“食欲”改善占比分別為75.0%、100%、77.8%（表2）。服藥后患者在各監(jiān)測(cè)項(xiàng)目下均未出現(xiàn)功能退化情況（患者早期服用非說(shuō)明書(shū)規(guī)定配制方法的利司撲蘭后出現(xiàn)暫時(shí)性下肢力量減弱除外）。

3.4.2 不同SMA臨床分型和藥物治療方案與運(yùn)動(dòng)功能改善的分布關(guān)系

對(duì)比不同SMA臨床分型與藥物治療方案發(fā)生運(yùn)動(dòng)功能改善的分布（表3），結(jié)果顯示將利司撲蘭作為首個(gè)SMA 治療藥物且單藥治療時(shí)運(yùn)動(dòng)功能改善發(fā)生率為51.5%（17/33），其中2名（6.1%，2/33）患者反映僅在服藥的第1個(gè)月有明顯療效，之后療效維持；將諾西那生作為首個(gè)SMA 治療藥物，后續(xù)聯(lián)用利司撲蘭時(shí)運(yùn)動(dòng)功能改善發(fā)生率為33.3%（11/33）。

3.5 患者不良事件發(fā)生情況

有2例1型SMA患者服藥后出現(xiàn)不良事件，均為Ⅰ級(jí)毒性。CTCAE 標(biāo)準(zhǔn)中的Ⅰ級(jí)不良事件毒性輕微、僅為臨床或診斷所見(jiàn)，一般無(wú)需治療。其中1例患者服藥后2～3個(gè)月于凌晨持續(xù)低熱，該患者的藥物治療方式為利司撲蘭單藥治療。鑒于該患者用藥后較長(zhǎng)時(shí)間處于發(fā)熱狀態(tài)，藥師建議患者應(yīng)及時(shí)就醫(yī)，化驗(yàn)檢查，明確病因后在醫(yī)生指導(dǎo)下對(duì)癥處理。

另一例患者服藥后出現(xiàn)皮膚干燥、局部皮膚顏色變暗，該患者的藥物治療方式為使用諾西那生后增加利司撲蘭，為兩藥聯(lián)用。隨訪(fǎng)期間“皮膚干燥、變暗”這一不良事件在利司撲蘭和諾西那生的藥品說(shuō)明書(shū)中未見(jiàn)報(bào)道?？紤]到脊髓性肌萎縮的疾病嚴(yán)重程度、患者使用疾病修正治療藥物的獲益以及這些不良事件本身的嚴(yán)重性，從獲益-風(fēng)險(xiǎn)平衡的角度來(lái)評(píng)估，藥師叮囑患者按需就醫(yī)問(wèn)診并將該皮膚事件按要求進(jìn)行了報(bào)告。

3.6 患者用藥咨詢(xún)

利司撲蘭作為治療罕見(jiàn)病的高價(jià)新特藥，且大部分用藥患者為兒童，患者及家屬重點(diǎn)關(guān)注并擔(dān)憂(yōu)利司撲蘭可能發(fā)生的不良反應(yīng)，DTP藥房藥師需要對(duì)患者用藥咨詢(xún)進(jìn)行及時(shí)的解答。隨訪(fǎng)過(guò)程中共有4名患者提出用藥咨詢(xún)，表4列舉了隨訪(fǎng)管理中患者向藥師進(jìn)行用藥咨詢(xún)的問(wèn)題，以及對(duì)應(yīng)的藥師回復(fù)。

表4 患者用藥咨詢(xún)及藥師解答

4 討論

4.1 從劑型、療效、經(jīng)濟(jì)三方面因素比較利司撲蘭與諾西那生

目前臨床針對(duì)SMA 無(wú)根治性治療方案，其對(duì)癥治療策略是通過(guò)疾病修正治療藥物增加SMN 的表達(dá)，改善患者的運(yùn)動(dòng)能力，代表藥物為利司撲蘭與諾西那生[5—8]。從劑型優(yōu)勢(shì)方面比較，口服劑型是利司撲蘭的一個(gè)顯著優(yōu)勢(shì)；利司撲蘭可透過(guò)血腦屏障，具有良好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織分布[9—10]。在隨訪(fǎng)管理患者中，有23 例（54.8%，23/42）患者因利司撲蘭可接受的給藥方式而選擇將利司撲蘭作為首個(gè)SMA治療藥物。諾西那生需要終生重復(fù)鞘內(nèi)注射給藥，這種給藥方式易造成腰椎穿刺后頭痛的累積風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)脊柱硬化或嚴(yán)重脊柱側(cè)凸患者進(jìn)行注射時(shí)，反復(fù)透視或CT 掃描會(huì)引起輻射暴露風(fēng)險(xiǎn)增加[11]。從療效優(yōu)勢(shì)方面比較，諾西那生療效減弱或消失也是患者選擇利司撲蘭的一個(gè)重要原因。有研究報(bào)道，約50%接受諾西那生治療的患者出現(xiàn)磨損效應(yīng)，即在下一次給藥之前的最后一個(gè)月內(nèi)，諾西那生的藥效在逐漸消失[12]。此次隨訪(fǎng)患者中，有16 例（38.1%，16/42）患者因服用諾西那生療效不佳而選擇增加利司撲蘭，為兩藥聯(lián)用，目的在于增強(qiáng)療效。但諾西那生與利司撲蘭聯(lián)合用于治療SMA的作用機(jī)制尚不明確，且目前尚無(wú)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證明利司撲蘭和諾西那生聯(lián)用、中斷藥物治療、轉(zhuǎn)換用藥對(duì)SMA疾病修正治療的療效影響。DTP 藥房藥師需要重點(diǎn)關(guān)注不同疾病分型的SMA 患者藥物治療方式與臨床療效改善的分布關(guān)系，以便進(jìn)一步收集真實(shí)世界臨床證據(jù)，反饋于藥品的臨床應(yīng)用。從經(jīng)濟(jì)因素方面比較，利司撲蘭于2021年6月17日在我國(guó)上市，隨訪(fǎng)患者用藥期間該藥品未進(jìn)入中國(guó)醫(yī)保。2022年6月，利司撲蘭價(jià)格調(diào)整后治療費(fèi)用與調(diào)價(jià)前相比有大幅度下降，但對(duì)于普通家庭來(lái)說(shuō)仍然是不小的負(fù)擔(dān)。諾西那生于2022年1月1日正式進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保，隨訪(fǎng)患者中有1例患者因無(wú)法承擔(dān)利司撲蘭藥品費(fèi)用而轉(zhuǎn)為諾西那生單藥治療。2023年3月1日利司撲蘭進(jìn)入我國(guó)醫(yī)保并正式執(zhí)行后，按照患者年齡和體重可推算出患者報(bào)銷(xiāo)后所需的年自付費(fèi)用在1萬(wàn)至5萬(wàn)元之間，極大降低了患者的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

4.2 關(guān)注不同藥物治療選擇對(duì)SMA患者臨床結(jié)局影響

值得注意的是，患者進(jìn)行SMA 藥物修正治療過(guò)程中，存在中斷藥物治療、利司撲蘭與諾西那生聯(lián)合用藥、利司撲蘭與諾西那生轉(zhuǎn)換用藥等用藥行為。利司撲蘭常見(jiàn)不良反應(yīng)主要是腹瀉、頭痛、皮疹、發(fā)熱，諾西那生常見(jiàn)不良反應(yīng)主要是頭痛、嘔吐、背痛[5—6，13]。此次隨訪(fǎng)患者中，有1名既往接受諾西那生，后續(xù)增加利司撲蘭為兩藥聯(lián)用的患者，用藥后出現(xiàn)皮膚干燥、局部顏色變暗這一不良事件，尚不確定是否因聯(lián)合用藥導(dǎo)致。根據(jù)JEWELFISH 研究的安全性分析結(jié)果，對(duì)于以往接受過(guò)諾西那生治療的患者，繼續(xù)接受利司撲蘭治療后（12 個(gè)月）未發(fā)生與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件及停藥事件，死亡病例數(shù)為0，運(yùn)動(dòng)功能總體穩(wěn)定，SMN 蛋白水平持續(xù)增加[14]。這些研究結(jié)果初步驗(yàn)證了對(duì)于以往接受諾西那生治療的患者轉(zhuǎn)用利司撲蘭的用藥安全性，但兩藥聯(lián)合同時(shí)使用尚無(wú)相關(guān)研究報(bào)道。隨訪(fǎng)患者中，以利司撲蘭作為首個(gè)SMA修正治療藥物且單藥治療的患者臨床癥狀改善最佳，其中又以1型SMA患者占比最高。DTP藥房藥師需要關(guān)注不同疾病分型患者使用不同藥物治療方式，對(duì)其臨床結(jié)局包括臨床癥狀改善情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響，以患者為中心，增加患者用藥依從性，幫助改善患者臨床結(jié)局。

4.3 DTP藥房處方規(guī)范性審核的重要性

DTP 藥房藥師接收患者處方后，負(fù)責(zé)對(duì)處方審核、調(diào)劑、復(fù)核，并進(jìn)行患者用藥指導(dǎo)。此次隨訪(fǎng)患者中有1名患者在接受援助藥品期間曾因醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用非藥品說(shuō)明書(shū)規(guī)定溶劑配制藥品，導(dǎo)致患者出現(xiàn)暫時(shí)性功能退化的糾紛問(wèn)題。6名患者在服用利司撲蘭期間體重發(fā)生變化，但是用藥劑量未作相應(yīng)調(diào)整。不規(guī)范性用藥可能導(dǎo)致患者用藥療效下降、不良事件增加，易產(chǎn)生醫(yī)療糾紛，這提醒DTP藥房藥師需重視并加強(qiáng)對(duì)處方的規(guī)范性審核，保障患者用藥的安全性。

4.4 DTP藥房藥師對(duì)利司撲蘭用藥患者的宣教要點(diǎn)

利司撲蘭是一款特殊的產(chǎn)品，體現(xiàn)在兩個(gè)方面：第一，利司撲蘭用藥劑量需要根據(jù)患者年齡及體重進(jìn)行調(diào)整；第二，利司撲蘭口服溶液是預(yù)配制藥品，要求由醫(yī)療衛(wèi)生專(zhuān)業(yè)人員（含藥師）進(jìn)行藥品溶液配制。DTP 藥房藥師在開(kāi)展患者首次用藥宣教時(shí)，需要告知患者利司撲蘭的藥品性質(zhì)。SMA患者大部分為兒童，其體重一般易發(fā)生變化，藥師開(kāi)展藥學(xué)服務(wù)時(shí)需提醒關(guān)注患者體重變化并及時(shí)記錄，藥師根據(jù)患者實(shí)際用藥量進(jìn)行處方審核，以免患者服藥劑量錯(cuò)誤。作為預(yù)配制藥品，利司撲蘭配制后的有效期為64 d（配制當(dāng)天不納入計(jì)算），藥師可以提醒患者按其實(shí)際用藥需求購(gòu)買(mǎi)藥品，以免患者使用過(guò)期藥品或造成藥物資源浪費(fèi)。

4.5 DTP藥房?jī)?yōu)化利司撲蘭用藥管理

SMA 患者的運(yùn)動(dòng)能力變化反映出疾病的動(dòng)態(tài)改變過(guò)程。臨床上對(duì)于不能獨(dú)坐、可獨(dú)坐、可獨(dú)立行走患者分別有費(fèi)城兒童醫(yī)院神經(jīng)肌肉疾病評(píng)估量表（CHOP INTEND）[15]、上肢模塊測(cè)試修訂版（RULM）或運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估量表（MFM-32）[16]、6分鐘步行測(cè)試法評(píng)估患者運(yùn)動(dòng)功能。此次患者隨訪(fǎng)過(guò)程中，DTP藥房的藥師僅通過(guò)患者或其家屬口述的有關(guān)臨床癥狀等較為主觀(guān)的變化來(lái)反映藥物治療效果。DTP 藥房藥師應(yīng)加強(qiáng)與醫(yī)療機(jī)構(gòu)醫(yī)師或藥師相互協(xié)作，在確定患者治療需求的基礎(chǔ)上，根據(jù)患者的運(yùn)動(dòng)能力狀況，結(jié)合專(zhuān)業(yè)評(píng)估量表評(píng)估利司撲蘭的治療效果。DTP藥房藥師在后續(xù)的隨訪(fǎng)服務(wù)中，可增加患者生活質(zhì)量評(píng)估項(xiàng)目?；颊呱钯|(zhì)量是藥物療效的重要內(nèi)容，是臨床結(jié)局改善的重要指標(biāo)。評(píng)估SMA患者生活質(zhì)量的量表有兒童生活質(zhì)量量表——4.0通用核心量表、生活質(zhì)量評(píng)估量表（QOLM）[17—18]。

本研究存在一定局限性，研究中隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)來(lái)源于患者或家屬口述，存在一定主觀(guān)性或偏倚性，同時(shí)因疫情、經(jīng)濟(jì)等原因患者存在中斷用藥的情況，目前無(wú)研究證據(jù)證明中斷治療對(duì)臨床療效的影響，這些均影響最終臨床療效的代表性。因此未來(lái)需要DTP藥房藥師結(jié)合目前利司撲蘭用藥管理經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步優(yōu)化患者隨訪(fǎng)管理流程。

5 總結(jié)

DTP藥房是利司撲蘭的重要采購(gòu)渠道，DTP藥房藥師通過(guò)規(guī)范患者用藥行為、定期療效評(píng)估、生活質(zhì)量評(píng)估、不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)等方式對(duì)患者用藥全過(guò)程進(jìn)行監(jiān)督，及時(shí)給予患者用藥指導(dǎo)和收集用藥效果反饋，有利于改善患者臨床結(jié)局。強(qiáng)化DTP 藥房藥師對(duì)利司撲蘭用藥管理服務(wù)意識(shí)、提升DTP 藥房藥師的專(zhuān)業(yè)服務(wù)能力，對(duì)患者實(shí)施全程化利司撲蘭藥學(xué)服務(wù)，是提升SMA 患者臨床療效的重要方法?，F(xiàn)階段，可供參考分析的SMA患者使用利司撲蘭的數(shù)據(jù)較少，更多利司撲蘭臨床研究正在進(jìn)行中。DTP藥房藥師需要持續(xù)關(guān)注SMA疾病治療進(jìn)展，及時(shí)更新SMA疾病治療用藥信息，為患者提供優(yōu)質(zhì)藥學(xué)服務(wù)。