吳 越，陳啟庭，陳芳昭，卓超林，劉 微，李學(xué)娟，陳澤彬#（.深圳市兒童醫(yī)院藥劑科，廣東 深圳 58038；.深圳市第二人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，廣東 深圳 58035）

流行性感冒（以下簡稱“流感”）是由流感病毒（主要為甲、乙、丙型流感病毒）引起的傳染性疾病，臨床表現(xiàn)可從無癥狀感染或輕微的上呼吸道感染，到伴有高熱、寒戰(zhàn)、肌肉疼痛等全身表現(xiàn)，嚴(yán)重的也可引起致命性肺炎或引起心臟、中樞神經(jīng)等非呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥致患者死亡[1]。盡管采取了疫苗接種預(yù)防和抗病毒藥物治療等措施，流感的發(fā)病率和病死率仍然非常高，造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。世界衛(wèi)生組織（World Health Organization ，WHO）估計每年數(shù)百萬人感染流感病毒，40萬～50萬人死于流感病毒感染后的并發(fā)癥[2]。研究表明，我國流感門診患者總經(jīng)濟(jì)成本為464～1 320元/人，流感住院患者總經(jīng)濟(jì)成本為9 832～25 768 元/人[3]。目前以奧司他韋為代表的神經(jīng)氨酸酶抑制劑（neuraminidase inhibitors，NAIs）是抗流感病毒的主要藥物，但近年來隨著病毒耐藥性越來越引起廣泛關(guān)注，其臨床應(yīng)用價值也存在爭議[4—6]。因此，尋求新型安全經(jīng)濟(jì)有效的抗流感病毒藥物具有重要意義。

瑪巴洛沙韋是一種有別于NAIs的新型單劑量口服帽狀結(jié)構(gòu)依賴性核酸內(nèi)切酶抑制劑抗病毒藥物，通過活性代謝物巴洛沙韋酸（baloxavir acid，BXA）抑制流感病毒RNA 聚合酶酸性蛋白（acidic polymerase，PA）亞基的內(nèi)切酶活性，從而特異性阻斷流感病毒的增殖過程。在無并發(fā)癥和有高危因素的早期流感門診患者中，單劑量瑪巴洛沙韋顯示出較好的有效性及安全性[5]。2018年瑪巴洛沙韋先后于日本和美國獲批上市，2021年4月在我國上市，用于流感癥狀不超過48 h的12歲及以上急性無并發(fā)癥流感患者。由于瑪巴洛沙韋上市時間較短，雖然全程只需口服一次，具有明顯的用藥依從性優(yōu)勢[7—8]，但多數(shù)研究僅與安慰劑、奧司他韋進(jìn)行比較，沒有與其他抗流感病毒藥物的直接比較數(shù)據(jù)，研究缺乏系統(tǒng)性。本研究通過快速衛(wèi)生技術(shù)評估（rapid health technology assessment，rHTA）的方法，基于當(dāng)前國內(nèi)外的研究結(jié)果，對瑪巴洛沙韋的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評估，以期為醫(yī)院新藥引進(jìn)和臨床用藥決策提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究對象本研究納入的患者均為流感患者，包括臨床有流感樣癥狀的患者或經(jīng)實驗室檢測診斷為流感的患者。

1.1.2 干預(yù)措施

試驗組患者給予包含瑪巴洛沙韋的治療方案；對照組給予安慰劑或其他抗流感病毒藥物；兩組患者的年齡、性別、病程、用藥劑量、療程和給藥途徑均不設(shè)限。

1.1.3 結(jié)局指標(biāo)

本研究的結(jié)局指標(biāo)包括：（1）有效性指標(biāo)——主要結(jié)局指標(biāo)為流感患者癥狀緩解時間（time to alleviation of symptoms，TTAS），次要結(jié)局指標(biāo)為退熱時間（time to resolution of fever，TTRF）、病毒脫落時間、治療后24 h和48 h病毒滴度相對于基線的變化、流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率、肺炎和支氣管炎發(fā)生率等。（2）安全性指標(biāo)——不良事件（adverse events，AEs）發(fā)生率、藥物相關(guān)不良事件（drug-related adverse events，DRAEs）發(fā)生率等。（3）經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)——增量成本-效果比（incremental costeffectiveness ratio，ICER）。

1.1.4 研究類型

納入的文獻(xiàn)類型包括系統(tǒng)評價（systematic review，SR）/Meta 分析、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究、衛(wèi)生技術(shù)評估（health technology assessment，HTA）報告。語種限定為中文和英文。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

本研究的排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）數(shù)據(jù)缺失；（2）無可用結(jié)局指標(biāo)；（3）數(shù)據(jù)重復(fù)；（4）無法獲取全文。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

系 統(tǒng)檢 索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、Epistemonikos、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫以及國際HTA、國際HTA協(xié)會、國際HTA機(jī)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)、國際衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)與成果研究專業(yè)協(xié)會等HTA學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)官方網(wǎng)站及數(shù)據(jù)庫，并手工檢索納入研究的參考文獻(xiàn)。中文檢索詞為“瑪巴洛沙韋”“速福達(dá)”，英文檢索詞為“baloxavir marboxil” “Xofluza” “S-033188”，采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索，檢索時限均為各數(shù)據(jù)庫建庫起至2022 年12月。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價

2 名研究者依據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨立篩選文獻(xiàn)、提取數(shù)據(jù)，隨后進(jìn)行交叉核對。如果出現(xiàn)分歧，經(jīng)2人討論或咨詢第3位研究者決定。提取資料包括第一作者、發(fā)表時間、研究類型、研究視角、納入的研究數(shù)量、患者例數(shù)、患者人群、干預(yù)措施、對照措施及結(jié)局指標(biāo)等。對納入文獻(xiàn)的質(zhì)量進(jìn)行評價，SR/Meta 分析采用系統(tǒng)性評價方法學(xué)質(zhì)量評估工具（assessment of multiple systematic reviews 2，AMSTAR 2），衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價報告標(biāo)準(zhǔn)共識（Consolidated Health Economic Evaluation Reporting Standards，CHEERS），HTA 報告采用國際HTA 組織協(xié)會制定的HTA 一覽表（HTA checklist）。

1.4 數(shù)據(jù)分析

描述性分析納入研究的結(jié)果。納入的有效性指標(biāo)和安全性指標(biāo)以危險比（risk ratio，RR）、比值比（odds ratio，OR）、均數(shù)差（mean difference，MD）、加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）、95%置信區(qū)間（confidence interval，CI）表示。經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)以成本、增量成本、質(zhì)量調(diào)整生命年（quality-adjusted life year，QALY）、ICER表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

初檢獲得1 381 篇相關(guān)文獻(xiàn)。經(jīng)閱讀摘要、標(biāo)題及全文后，最終納入11 篇文獻(xiàn)，其中SR/Meta 分析6篇[9—14]、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究5 篇[15—19]，無符合納入標(biāo)準(zhǔn)的HTA報告被納入。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征

納入的11 篇文獻(xiàn)中，來源于日本的研究數(shù)量最多。6 篇SR/Meta 分析均只納入隨機(jī)對照試驗（randomized controlled trials，RCTs）[9—14]，除Kuo等[10]和Tejada等[13]的2項研究外，其余4 項研究均采用網(wǎng)狀Meta 分析進(jìn)行比較。納入SR/Meta 分析的基本特征見表1。5 篇藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究有3篇來自國際藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)與結(jié)果研究學(xué)會國際會議（International Society for Pharmacoeconomics and Outcomes Research，ISPOR）會議報告[15—17]，2篇來自公開發(fā)表的期刊論文[18—19]。納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征見表2。

表1 納入SR/Meta分析的基本特征

表2 納入藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

AMSTAR 2 量表質(zhì)量評價結(jié)果如圖2，結(jié)果3 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[11，13—14]，1篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)[10]，2篇為極低質(zhì)量文獻(xiàn)[9，12]。納入的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究CHEERS評價結(jié)果如圖3，結(jié)果2 篇為高質(zhì)量文獻(xiàn)[18—19]，2 篇為中等質(zhì)量文獻(xiàn)[15—16]，1篇為低質(zhì)量文獻(xiàn)[17]。

圖2 納入SR/Meta 分析的AMSTAR 2 量表質(zhì)量評價結(jié)果

2.4 有效性評價

2.4.1 TTAS

6 篇SR/Meta 分析[9—14]研究結(jié)果均顯示與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋可縮短TTAS，其中高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao等[14]統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為[MD＝—25.40，95%CI（—32.50，—18.29），P＜0.05]。與NAIs 相比，4 項研究[9—12]比較了瑪巴洛沙韋對比奧司他韋縮短TTAS 的效果，結(jié)果均提示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；3 項研究[9，11—12]將瑪巴洛沙韋與拉尼米韋、帕拉米韋、扎那米韋分別進(jìn)行比較，結(jié)果顯示瑪巴洛沙韋與拉尼米韋、帕拉米韋在縮短TTAS 方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。但在不同質(zhì)量文獻(xiàn)中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果不一致，其中極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb 等[9]結(jié)果顯示，在無危險因素患者中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著縮短TTAS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝—19.96，95%CI（—39.07，—3.23），P＜0.05]；而高質(zhì)量文獻(xiàn)Liu 等[11]結(jié)果認(rèn)為在無危險因素患者中，扎那米韋比瑪巴洛沙韋更能縮短TTAS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[HR＝1.19，95%CI（1.01，1.43），P＜0.05]。極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb等[12]結(jié)果顯示，在所有患者和亞組分析無危險因素患者中，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著縮短TTAS，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分別為[MD＝—19.96，95%CI（—39.07，—3.23），P＜0.05]和[MD＝—19.04，95%CI（—39.71，—5.78），P＜0.05]；在有高危因素的患者中，兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2 TTRF

4篇SR/Meta分析[9—10，12，14]報道了TTRF，結(jié)果均認(rèn)為瑪巴洛沙韋較安慰劑能顯著縮短TTRF（P＜0.05）。其中高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao 等[14]統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為[MD＝—18.01，95%CI（—21.66，—14.35），P＜0.05]；但與NAIs（奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋）相比，上述研究[9—10，12，14]均顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4.3 治療后24 h病毒滴度相對于基線的變化

4篇文獻(xiàn)[9—10，12，14]均認(rèn)為瑪巴洛沙韋較安慰劑能降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平。其中高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao等[14]統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為[MD＝—2.68，95%CI（—3.81，—1.15），P＜0.05]。2 項極低質(zhì)量文獻(xiàn)[9，12]和1項低質(zhì)量文獻(xiàn)[10]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與奧司他韋相比可顯著降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb等[9]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與扎那米韋相比可顯著降低治療后24 h病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝—2.49，95%CI（—3.85，—1.12），P＜0.05]；2 項極低質(zhì)量文獻(xiàn)[9，12]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與帕拉米韋相比可顯著降低治療后24 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分別為[MD＝—2.31，95%CI（—3.49，—1.19），P＜0.05]（無高危因素的流感患者）[9]和[MD＝—1.87，95%CI（—2.70，—1.07），P＜0.05]（有/無高危因素的流感患者）[12]。而高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao等[14]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與帕拉米韋或拉尼米韋比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4.4 治療后48 h病毒滴度相對于基線的變化

2 篇文獻(xiàn)[12，14]報道了治療后48 h 病毒滴度相對于基線的變化。極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb 等[12]認(rèn)為瑪巴洛沙韋分別與安慰劑、奧司他韋和拉尼米韋相比，均可顯著降低治療后48 h病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分別為[MD＝—0.93，95%CI（—1.29，—0.57），P＜0.05]、[MD＝—0.66，95%CI（—1.02，—0.31），P＜0.05]和[MD＝—0.91，95%CI（—1.68，—0.14），P＜0.05]。高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao 等[14]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比可顯著降低治療后48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝—1.43，95%CI（—2.42，—0.44），P＜0.05]；但單劑量的瑪巴洛沙韋分別與單劑量300 mg 的帕拉米韋和600 mg 的帕拉米韋比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分別為[MD＝—0.79，95%CI（—1.83，0.24），P＞0.05]和[MD＝—0.81，95%CI（—1.85，0.22），P＞0.05]。

2.4.5 流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率

4 篇SR/Meta 分析[10—13]報道了流感相關(guān)并發(fā)癥。有3 項研究[11—13]顯示瑪巴洛沙韋與安慰劑相比，可顯著降低流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其中納入相關(guān)研究較多的高質(zhì)量文獻(xiàn)Liu 等[11]統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為[RR＝0.51，95%CI（0.32，0.80），P＜0.05]。而低質(zhì)量文獻(xiàn)Kuo等[10]認(rèn)為瑪巴洛沙韋與安慰劑在降低流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝0.44，95%CI（0.14，1.38），P＜0.05]。4項研究[10—13]均認(rèn)為瑪巴洛沙韋與NAIs（奧司他韋、帕拉米韋、扎那米韋、拉尼米韋）相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4.6 肺炎和支氣管炎發(fā)生率

3項研究[9，12—13]提到肺炎發(fā)生率，瑪巴洛沙韋與安慰劑和NAIs（奧司他韋、扎那米韋、帕拉米韋）之間差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。2項研究[10，12]提到了支氣管炎發(fā)生率，與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋可顯著降低支氣管炎發(fā)生率，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，統(tǒng)計學(xué)結(jié)果分別為[OR＝0.55，95%CI（0.36，0.86），P＜0.05][10]和[OR＝0.28，95%CI（0.11，0.64），P＜0.05][12]。極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb等[12]結(jié)果顯示，在高風(fēng)險患者中，瑪巴洛沙韋與奧司他韋、帕拉米韋在降低支氣管炎發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5 安全性評價

2.5.1 AEs發(fā)生率

共有5項研究[9—12，14]報道了AEs發(fā)生率，沒有證據(jù)顯示瑪巴洛沙韋AEs 發(fā)生率顯著高于安慰劑或NAIs。其中極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb等[9]的結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋在無高危因素流感患者中AEs發(fā)生率與安慰劑比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[OR＝1.15，95%CI（0.67，1.95），P＞0.05]。但其余4項研究[10—12，14]結(jié)果顯示，與安慰劑比較，瑪巴洛沙韋AEs 發(fā)生率更低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；其中高質(zhì)量文獻(xiàn)Zhao等[14]統(tǒng)計學(xué)結(jié)果為[RR＝0.84，95%CI（0.74，0.96），P＜0.05]。低質(zhì)量文獻(xiàn)Kuo 等[10]認(rèn)為與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋AEs 發(fā)生率更低[OR＝0.82，95%CI（0.69，0.98），P＜0.05]；其余4 項[9，11—12，14]研究結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋與NAIs（奧司他韋、扎那米韋、拉尼米韋、帕拉米韋）相比，AEs發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.5.2 DRAEs發(fā)生率

3 項研究[9，12—13]提到了DRAEs 發(fā)生率，沒有證據(jù)顯示瑪巴洛沙韋DRAEs 發(fā)生率顯著高于安慰劑或NAIs。其中極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb等[12]結(jié)果顯示，在高風(fēng)險流感患者中瑪巴洛沙韋的DRAEs 發(fā)生率明顯低于安慰劑[OR＝0.66，95%CI（0.435，0.998），P＜0.05]，但在總?cè)巳汉蛠喗M分析無高風(fēng)險因素人群中，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。另外2 項研究[9，13]結(jié)果同樣顯示，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比，DRAEs 發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與NAIs相比，極低質(zhì)量文獻(xiàn)Taieb 等[9]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋DRAEs 發(fā)生率比奧司他韋[OR＝0.52，95%CI（0.31，0.85），P＜0.05]、拉尼米韋[OR＝0.50，95%CI（0.25，0.95），P＜0.05]更低；2項極低質(zhì)量文獻(xiàn)[9，12]結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋DRAEs發(fā)生率與扎那米韋、帕拉米韋相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 經(jīng)濟(jì)學(xué)評價

5篇衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)[15—19]均采用成本-效果分析法，1篇來自中國、1篇來自荷蘭、3篇來自日本。中國的中等質(zhì)量文獻(xiàn)[15]研究結(jié)果顯示，瑪巴洛沙韋、奧司他韋治療無合并癥流感患者的人均成本分別為28.89、31.90元，高?；颊呷司杀痉謩e為55.43、67.51 元。在無合并癥和高危人群中，與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋分別以更低的成本，人均多提供了0.000 246、0.000 186 QALYs，ICER分別為—12 195.12、—64 956.18元/QALY。因此，無論是無合并癥流感患者還是高?；颊?，在中國瑪巴洛沙韋較奧司他韋均為絕對優(yōu)勢方案。荷蘭的低質(zhì)量文獻(xiàn)[17]利用曾記載的流感發(fā)病率、流行的流感病毒類型、并發(fā)癥的嚴(yán)重程度和疫苗的效果建立健康模型，對瑪巴洛沙韋在60 歲及以上的患者和未接種流感疫苗的高危人群中進(jìn)行成本-效果分析，并評估其對5 年政府年度預(yù)算的影響。研究結(jié)果顯示，與不使用抗病毒治療的流感患者相比，每個患者使用瑪巴洛沙韋的增量成本為13歐元，可提高0.002 QALYs，ICER為6 500歐元/QALY，低于支付閾值8 500/QALY，此外平均年生產(chǎn)力可提高8 200 d，具有成本-效果優(yōu)勢，值得投資使用以減少流感潛在的健康影響及生產(chǎn)力的損失。日本的中等質(zhì)量文獻(xiàn)[16]結(jié)果顯示，在門診成人患者中，瑪巴沙洛韋和奧司他韋的成本分別為13 272、11 430日元，ICER為6 472 196日元/QALY，高于支付意愿閾值5 000 000 日元/QALY，因此，上述研究認(rèn)為對比奧司他韋，在日本瑪巴洛沙韋不具有成本-效果優(yōu)勢。2 項日本的高質(zhì)量文獻(xiàn)Skrzeczek 等[18]、Dronova等[19]分別比較了有高危因素和無合并癥的流感患者使用瑪巴洛沙韋與拉尼米韋的成本效果，結(jié)果顯示ICER值分別為68 855、2 231 260日元/QALY，均低于支付意愿閾值5 000 000 日元/QALY。這說明在日本成人流感患者中，瑪巴洛沙韋比拉尼米韋更具有成本-效果優(yōu)勢。

3 討論

由于奧司他韋近年來的臨床應(yīng)用存在爭議，2017年WHO將奧司他韋從核心用藥降為輔助用藥。雖然目前各國的診療指南仍然推薦奧司他韋作為抗流感病毒的一線治療藥物，但也都在努力尋求更安全、有效、經(jīng)濟(jì)、合理的預(yù)防和治療流感的手段[20—21]?，敯吐迳稠f的上市，為流感患者提供了新的治療選擇。從依從性角度，瑪巴洛沙韋口服方便，全程僅需一次用藥，與現(xiàn)有NAIs相比有明顯優(yōu)勢[7—8]。從有效性角度，到目前為止美國尚未監(jiān)測到關(guān)于瑪巴洛沙韋易感性降低的報道[22]。

本研究通過rHTA 的方法，對瑪巴洛沙韋治療流感的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評估。結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑪巴洛沙韋能顯著縮短流感患者TTAS和TTRF，降低患者治療后24 h 和48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，降低支氣管炎發(fā)生率；在降低流感并發(fā)癥發(fā)生率方面，高質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為瑪巴洛沙韋比安慰劑更能顯著降低流感相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率；在降低肺炎發(fā)生率方面，瑪巴洛沙韋與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義；高質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為瑪巴洛沙韋的AEs發(fā)生率低于安慰劑，瑪巴洛沙韋的DRAEs發(fā)生率與安慰劑相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。與NAIs 相比，對于主要結(jié)局指標(biāo)TTAS，多數(shù)研究認(rèn)為瑪巴洛沙韋在縮短流感患者TTAS方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；對于次要結(jié)局指標(biāo)，瑪巴洛沙韋在縮短流感患者TTRF，降低流感并發(fā)癥、肺炎、支氣管炎發(fā)生率等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義；極低質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為瑪巴洛沙韋可顯著降低患者治療后24 h 和48 h 病毒滴度相對于基線的變化水平，而高質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為差異無統(tǒng)計學(xué)意義；高質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為瑪巴洛沙韋在AEs發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義；僅有極低質(zhì)量文獻(xiàn)認(rèn)為瑪巴洛沙韋DRAEs發(fā)生率較奧司他韋和拉尼米韋更低。

目前關(guān)于瑪巴洛沙韋治療流感的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究較少。各國流感的流行情況、疫苗接種率、病毒株的變異和耐藥率等情況不同，并且常用藥物、藥物成本和意愿支付閾值均存在較大差異，因此應(yīng)根據(jù)不同國家國情謹(jǐn)慎解讀相應(yīng)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。與奧司他韋相比，日本的研究認(rèn)為瑪巴洛沙韋在門診成人流感患者中不具有成本-效果優(yōu)勢。在我國，40 mg 瑪巴洛沙韋價格低于5 盒奧司他韋顆?？們r，也低于1瓶帕拉米韋氯化鈉注射液價格；瑪巴洛沙韋是第6批國談品種，納入2022年版國家乙類醫(yī)保目錄。因此與奧司他韋相比，瑪巴洛沙韋的每療程治療總費用較低，顯示出較低的成本，并減少了流感所造成的并發(fā)癥和生產(chǎn)力損失，具有成本-效果優(yōu)勢，基于本土的相關(guān)研究[15]也支持此結(jié)論，但經(jīng)濟(jì)學(xué)研究結(jié)論受政策影響較大，還需要根據(jù)我國最新的集采政策更新與分析。

盡管進(jìn)行了系統(tǒng)全面的文獻(xiàn)檢索，本研究仍具有一定的局限性：（1）納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性大，結(jié)論也不完全一致，無法合并研究結(jié)論，僅能作定性的描述性分析；流感患者是否存在高危因素是異質(zhì)性的重要來源。（2）文獻(xiàn)對納入研究的發(fā)表偏倚缺乏深入討論，可能會導(dǎo)致研究結(jié)論的夸大。（3）經(jīng)濟(jì)學(xué)文獻(xiàn)中會議論文占比較大，部分研究報道欠規(guī)范，多數(shù)文獻(xiàn)未提及貼現(xiàn)率等重要經(jīng)濟(jì)學(xué)指標(biāo)，對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的適應(yīng)性、局限性也未作充分的討論。（4）瑪巴洛沙韋上市時間短，未能對耐藥性及長期不良反應(yīng)作進(jìn)一步討論。

綜上所述，基于現(xiàn)有研究，瑪巴洛沙韋作為新型的抗流感病毒藥物具有良好的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。與NAIs（奧司他韋）相比，瑪巴洛沙韋在中國有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢。但由于納入的文獻(xiàn)具有局限性，因此仍需進(jìn)一步開展瑪巴洛沙韋和NAIs 在真實世界中關(guān)于有效性、耐藥性及長期安全性的研究，尤其是高質(zhì)量的臨床研究。