許峰　沈珠　陶宏　朱珠　陶家龍　馮正陽

摘要：免疫檢查點抑制劑（ICI）在腫瘤免疫領域取得了突破性進展，同時也誘發(fā)了諸多免疫相關的不良反應。雖然ICI總體各級不良反應發(fā)生率較高，但也有一些不良反應臨床罕見，如免疫相關性胰腺炎。本文對1例晚期胃癌經納武利尤單抗治療后并發(fā)免疫相關性胰腺炎的病例進行不良反應原因鑒別、處置分析，并探討免疫相關性胰腺炎的發(fā)生率及危險因素，以提高醫(yī)師對ICI罕見不良反應的臨床診療和用藥安全。

關鍵詞：免疫檢查點抑制劑；免疫相關不良反應；免疫相關性胰腺炎

中圖分類號： R751文獻標志碼： B文章編號：1000-503X（2023）02-0351-04

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15003

Immune-Related Pancreatitis Caused by Immune Checkpoint Inhibitor Nivolumab：Report of One Case

XU Feng SHEN Zhu TAO Hong ZHU Zhu TAO Jialong FENG Zhengyang2

ABSTRACT：In recent years，great progress has been achieved in the application of immune checkpoint inhibitors （ICI） in tumor immunotherapy.However，a variety of adverse reactions induced by ICI have been reported.Despite the high overall incidence of adverse reactions caused by ICI，some adverse reactions，such as immune-related pancreatitis，are rare in clinical practice.In this paper，a case of immune-related pancreatitis after treatment of advanced gastric cancer with nivolumab was identified.We analyzed the cause，treatment，incidence，and risk factors of the adverse reaction，aiming to improve the clinical diagnosis，treatment，and safe medication of rare adverse reactions associated with ICI.

Key words：immune checkpoint inhibitor；adverse reaction associated with immunotherapy；immune-related pancreatitis

Acta Acad Med Sin，2023，45（2）：351-354

免疫療法近年已成為復發(fā)性或轉移性胃癌患者的重要治療手段［1-3］。本文對1例胃低分化腺癌伴腹膜后淋巴結、腹膜轉移的患者采用化療聯合免疫治療后并發(fā)免疫相關性皮疹、免疫相關性甲狀腺功能減退、免疫相關性胰腺炎不良反應的病例進行分析，主要探討罕見免疫相關性胰腺炎不良反應的識別和處置，為臨床處理罕見免疫相關不良反應提供借鑒經驗。

臨床資料

患者，女，57歲，2020年10月因腹痛于當地醫(yī)院就診，腹部CT示：胃竇部占位，胃體壁及大彎側不規(guī)則增厚，最厚處約8 mm，黏膜層不完整，漿膜面尚光整，肝臟、胰腺、脾臟形態(tài)大小基本正常，邊緣清楚，未見明顯低密度占位灶。腹膜后多發(fā)淋巴結增大，腹腔積液，腹膜轉移可能?？紤]惡性腫瘤，pTxNxM1 Ⅳ期。胃鏡病理示：低分化腺癌，幽門螺桿菌（-），表皮生長因子受體2（-）。微衛(wèi)星不穩(wěn)定檢測：微衛(wèi)星穩(wěn)定，程序性死亡配體1腫瘤細胞陽性比例5%，綜合陽性評分6。胃癌診斷明確，第1程給予奧沙利鉑+替吉奧方案治療，具體為：奧沙利鉑200 mg （第1天）+替吉奧60 mg （第1～14天），每3周1次，化療順利無特殊不適。第2程經與家屬商議，改用奧沙利鉑+替吉奧聯合納武利尤單抗（歐狄沃，百時美施貴寶有限公司，批號AAY2831）治療，具體為：納武利尤單抗240 mg （第1天）+奧沙利鉑200 mg （第2天）+替吉奧60 mg （第2～15天），每3周1次。治療1周后，2020年12月21日患者出現全身皮疹，背部尤其明顯，給予局部外用鹵米松乳膏，氯雷他定口服抗過敏后，皮疹完全消退，但背部遺留明顯的色素沉著。2021年1月7日復查CT較前相仿，復查腫瘤指標：CA125由49.5 U/ml（正常：0～35 U/ml）降至7.2 U/ml，CA153由15.1 U/ml（正常：0～14 U/ml）降至11.7 U/ml，其余指標與前相仿，均在正常值范圍內，病情評估為穩(wěn)定，繼續(xù)奧沙利鉑+替吉奧+納武利尤單抗方案化療4程。2021年4月入院準備行第6程化療，患者每次化療前常規(guī)行甲狀腺激素水平測定，化療前游離甲狀腺素、游離三碘甲狀腺原氨酸、促甲狀腺激素均正常，使用免疫治療后，促甲狀腺激素進行性升高，至此次化療前促甲狀腺激素升高至16.44 U/ml（正常：0.25～4.00 U/ml），游離甲狀腺素下降至6.58 pmol/L（正常：9.0～23.2 pmol/L）?；颊咴V腹部稍有不適1周。查腹部CT：胰頭部局限性腫大，輪廓模糊、不規(guī)則，呈低密度，胰腺周圍見多條增厚模糊筋膜影，膽囊壁毛糙，膽囊結石，考慮急性胰腺炎。胃體大彎側及胃竇壁增厚，大網膜種植轉移及腹腔內和腹膜后多發(fā)淋巴結轉移，與前片相比無明顯變化。復查腫瘤指標均未見異常，血常規(guī)未見異常，血淀粉酶1140.8 U/L（正常：0～100 U/L），血脂肪酶45 U/L（正常：<60 U/L）。消化科會診考慮急性胰腺炎，建議禁食，奧美拉唑40 mg抑酸，奧曲肽0.6 mg抑制腺體分泌。臨床藥師結合患者既往皮疹史、甲狀腺激素水平異常，考慮患者的胰腺炎可能是納武利尤單抗免疫治療引起，建議經驗性給予糖皮質激素處理。經多學科討論后，給予患者甲強龍60 mg （靜脈滴注，每天1次），用藥1 d后，患者訴腹部不適完全好轉，用藥2 d后，淀粉酶快速降至正常。1周后復查CT，對比胰周間隙較前清晰，密度變淡。出院后繼續(xù)激素減量，暫停免疫治療。2021年6月入院復查胰腺炎完全好轉，評估病情進展后，改白蛋白結合紫杉醇化療。

討論

根據國家藥物不良反應監(jiān)測中心藥物與不良反應因果關聯的評價方法，本例患者使用納武利尤單抗4個療程后出現免疫性胰腺炎，不良反應與用藥時間存在相關性，符合納武利尤單抗已知的不良反應，且不能用并用藥物或患者病情進展來解釋，因此，考慮此例患者的免疫性胰腺炎與納武利尤單抗可能相關。

免疫相關性胰腺炎屬罕見不良反應，除對其進行不良反應相關性分析外，在臨床實踐工作中建議對其進行鑒別診斷。根據亞特蘭大分類新標準共識，急性胰腺炎的診斷標準必須符合以下3條中的2條：（1）典型腹痛（急性發(fā)作，上腹疼痛，持久而嚴重，常放射到背部）；（2）血清脂肪酶（或者淀粉酶）至少高于正常值上限的3倍；（3）典型胰腺炎影像學特征性表現（增強CT或腹部超聲/磁共振）［4-5］。本例患者血清淀粉酶大于正常上限10倍，影像學有特征性表現，但沒有典型腹痛癥狀，仔細詢問病史，患者訴稍有腹部不適約1周。此例患者急性胰腺炎診斷明確，但誘發(fā)胰腺炎的原因需鑒別。膽源性、高甘油三酯血癥引起、經內鏡逆行胰膽管造影是導致胰腺炎最常見的醫(yī)源性病因［6-7］。雖然患者CT檢查示膽囊壁毛糙、膽囊內有結石，但詢問病史，既往無膽囊炎發(fā)作史，影像醫(yī)生讀片膽囊內結石較小，無嵌頓，膽囊內無積液，膽源性胰腺炎可能性小?；颊甙l(fā)病以來食欲一般，甘油三酯僅0.84 mmol/L（正常：<1.7 mmol/L），且近日未行過內鏡逆行胰膽管造影術。初步鑒別可排除常見胰腺炎的誘發(fā)病因。

患者使用第1療程納武利尤單抗后出現免疫相關性皮疹；免疫相關性甲減：促甲狀腺激素由基線時的正常值4.28 U/ml逐漸升高至16.44 U/ml，游離甲狀腺素T4由正常值13.66 pmol/L降至6.58 pmol/L；患者經驗性給予甲強龍60 mg （每天1次）治療1 d后，血淀粉酶快速降至270.1 U/L，2 d后降至正常值87.0 U/L，腹部不適癥狀完全消失?；颊甙准毎虲反應蛋白均不高，淀粉酶快速升高，使用激素后快速下降，與常規(guī)胰腺炎表現有明顯區(qū)別，由此推斷，患者的胰腺炎由納武利尤單抗免疫治療引起。

免疫性胰腺炎的臨床發(fā)生率較低，綜合文獻報道，引起典型急性胰腺炎的病例并不多見，多數病例出現單純的淀粉酶和/或脂肪酶升高，伴或不伴腹痛或腹部不適，影像學并不一定有典型的胰腺滲出表現，文獻報道不良反應的發(fā)生時間在用藥后的23 d～14個月［8-11］。中國臨床腫瘤學會2021年發(fā)布的免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）相關的毒性管理指南中指出，免疫相關性胰腺炎癥狀從急性胰腺炎到慢性胰腺炎均可發(fā)生、淀粉酶/脂肪酶是否作為常規(guī)檢測指標、3～4級淀粉酶/脂肪酶升高是否作為ICI的劑量限制性毒性仍存在一定爭議［12-13］。關于免疫相關性胰腺炎處置的具體建議，根據各指南中毒性分級管理原則，對于1級不良反應，可觀察；對于2級不良反應，可給予0.5～1 mg/kg的糖皮質激素；對于3級及以上不良反應，糖皮質激素可加量至1～2 mg/kg ［14-18］。本例患者給予甲強龍60 mg治療3 d后，逐漸減量維持4周后，胰腺炎完全好轉。文獻報道潑尼松的處理劑量從0.5～1 mg/kg開始，嚴重者加量至4 mg/kg，治療天數從1周至6.5個月，未見致死性病例報道［19］。

ICI誘發(fā)的免疫相關性胰腺炎不良反應發(fā)生率低，各品種之間稍有差異。根據說明書中提供的臨床試驗數據，納武利尤單抗、帕博利珠單抗、阿替利珠單抗說明書中免疫相關性胰腺炎的發(fā)生率均為偶見（發(fā)生率1/1000～<1/100）。信迪利單抗說明書中共有17例發(fā)生免疫相關性胰腺炎淀粉酶和/或脂肪酶升高，不良反應發(fā)生率占接受信迪利單抗治療人數的3.1%?？ㄈ鹄閱慰?4例，占接受卡瑞利珠單抗治療人數的1.3%。特瑞普利單抗16例，占接受特瑞普利單抗治療人數的2.7%。替雷利珠單抗4例，占接受替雷利珠單抗治療人數的0.4%。有研究顯示重啟ICI 治療時，免疫相關性肝炎、胰腺炎、腎炎和肺炎的不良反應再復發(fā)率較常見，結腸炎和神經系統(tǒng)毒性的再復發(fā)率較低［20-22］。

關于免疫相關性胰腺炎的危險因素，目前較少文獻報道患者的臨床表征、免疫狀態(tài)或基因表型等與之相關。對于既往有自身免疫性疾病的患者，有可能在接受ICI治療后出現原發(fā)病癥狀惡化，或出現新的免疫相關癥狀。針對這部分患者，在啟動ICI治療前，盡量把潑尼松的劑量降低到目標范圍（<10 mg/d），同時接受密切監(jiān)測［21］。此外，自身免疫性神經系統(tǒng)疾病或危及生命的自身免疫性疾病患者，當免疫抑制劑藥物不能控制病情或需要大劑量免疫抑制藥物的患者，不適合ICI治療［14］。本例患者使用納武利尤單抗后雖然出現了皮疹、甲減、胰腺炎3種免疫藥物所致的不良反應，但患者除抗核抗體 1∶100陽性外，其余自身抗體初篩陰性，風濕免疫和體液免疫指標均陰性，未見自身免疫性疾病風險。因此，即使沒有自身免疫性疾病的患者也有發(fā)生免疫相關不良反應的風險。

Su等［23］進行ICI在實體瘤中免疫相關性胰腺炎的危險因素系統(tǒng)評價和Meta分析，共納入15項研究9099例患者，統(tǒng)計結果表明與化療或安慰劑相比，單純使用細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4抑制劑和聯合使用納武利尤單抗和伊匹木單抗均可增加淀粉酶或脂肪酶升高的風險，但不增加胰腺炎的發(fā)生風險。Tian等［24］進行的ICI在實體瘤中發(fā)生免疫相關性結腸炎、肝炎和胰腺炎危險因素的系統(tǒng)評價和Meta分析也得出了類似結果，與化療組相比，單獨使用ICI組或ICI聯合化療組發(fā)生胰腺炎的風險差異均無統(tǒng)計學意義。因此，關于免疫相關性胰腺炎發(fā)生的危險因素仍不明確。

隨著ICI在腫瘤領域應用越來越廣泛，醫(yī)師、藥師對免疫相關性不良反應的認識也需逐漸加深。免疫相關性胰腺炎與常規(guī)胰腺炎有較大區(qū)別，臨床可表現為無癥狀或輕微癥狀伴淀粉酶和/或脂肪酶升高，對糖皮質激素治療敏感。關于免疫相關性胰腺炎的危險因素目前仍不清楚。在免疫相關胰腺炎治愈后能否重新開始免疫治療，目前也無循證醫(yī)學證據，需要綜合考慮患者的風險及獲益。

參 考 文 獻

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（收稿日期：2022-03-23）

基金項目：江蘇省藥學會奧賽康醫(yī)院藥學基金（A202117）、吳階平醫(yī)學基金（320.6750.2020-12-72）和江蘇省醫(yī)學會天晴醫(yī)院藥學基金（Q2019060）