張旭娟 ， 趙鵬翔 ， 劉子怡 ， 蔡子松 ， 劉夢(mèng)昱 ， 謝飛 ， 馬雪梅

北京工業(yè)大學(xué)環(huán)境與生命學(xué)部，北京 100124

EBV又名人類γ皰疹病毒Ⅳ型（human gammaherpesvirus Ⅳ），在全球范圍內(nèi)的感染率超過90%［1］。EBV通過鼻咽部的體液交換感染粘膜上皮細(xì)胞并進(jìn)一步感染B淋巴細(xì)胞，從而引起原發(fā)性感染；在與人體免疫系統(tǒng)的相互作用下，EBV在宿主細(xì)胞內(nèi)建立穩(wěn)定的潛伏性感染狀態(tài)，并隨宿主核基因的復(fù)制進(jìn)行同步復(fù)制；機(jī)體免疫力低下、外界刺激等條件都可誘導(dǎo)EBV從潛伏感染轉(zhuǎn)化為裂解感染狀態(tài)，從而引發(fā)EBV的大量復(fù)制及病毒顆粒釋放。成熟的EBV病毒顆粒呈球形，粒徑約為180 nm，由DNA、衣殼蛋白和囊膜3部分組成。EBV基因組是一個(gè)全長(zhǎng)為172 kb的雙鏈線性DNA，編碼80多個(gè)蛋白質(zhì)和多種非編碼RNA［2］。EBV基因組外側(cè)是由162個(gè)殼微粒組成的20面立體對(duì)稱的衣殼蛋白。病毒顆粒最外層為囊膜，在侵染宿主細(xì)胞的過程中發(fā)揮著重要作用。EBV被國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)認(rèn)定為Ⅰ類致癌病毒，與伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌等腫瘤的發(fā)生及發(fā)展和對(duì)宿主免疫系統(tǒng)的調(diào)控密切相關(guān)［3-4］，同時(shí)也與多種自身免疫性疾病有關(guān)，如紅斑狼瘡［5］。

與其他皰疹病毒一樣，EBV通過調(diào)控病毒復(fù)制和宿主抗病毒免疫從而在受感染的個(gè)體中持續(xù)存在。在原發(fā)感染期間，EBV由先天性免疫識(shí)別并啟動(dòng)直接的抗病毒反應(yīng)，隨后協(xié)調(diào)適應(yīng)性免疫共同發(fā)揮抗病毒作用。為了避免被宿主免疫監(jiān)視清除，EBV采取一系列對(duì)策來應(yīng)對(duì)宿主的抗病毒免疫反應(yīng)，以維持病毒基因組在宿主內(nèi)的穩(wěn)定存在。本文就EBV在潛伏和裂解感染期表達(dá)的蛋白及非編碼RNA對(duì)宿主免疫的調(diào)控作用進(jìn)行綜述，以期為病毒感染防治和病毒相關(guān)腫瘤的治療提供基礎(chǔ)理論依據(jù)及研究思路。

1 機(jī)體的抗病毒免疫

在生命的進(jìn)化過程中，為了抵御病毒等病原體的侵害，除了皮膚和黏膜等防御屏障，機(jī)體也逐漸發(fā)展出了一系列抗病毒的免疫機(jī)制。機(jī)體在抵御病毒感染的過程中，首先會(huì)引發(fā)先天免疫，它能夠識(shí)別病原體并在一定程度上控制病毒的感染［6］，然后引發(fā)適應(yīng)性免疫，在樹突狀細(xì)胞、毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞以及B淋巴細(xì)胞等免疫細(xì)胞的參與下阻斷感染并裂解病毒。在適應(yīng)性免疫過程中，能夠產(chǎn)生持續(xù)存在的特異性淋巴細(xì)胞，如記憶T細(xì)胞和B細(xì)胞等，從而在再次感染時(shí)提供快速免疫［7-8］。

先天性免疫通過模式識(shí)別受體來識(shí)別病毒等病原體的相關(guān)分子模式，其中跨膜模式識(shí)別受體TLRs能夠識(shí)別病毒并誘導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)［9-10］。人類先天免疫效應(yīng)細(xì)胞可以表達(dá)10種TLRs，不同TLR分子能夠識(shí)別特定的病毒產(chǎn)物，其中TLR2能夠識(shí)別皰疹病毒、人巨細(xì)胞病毒和麻疹病毒血凝素蛋白等，TLR3識(shí)別病毒的雙鏈RNA，TLR4識(shí)別瘤病毒包膜等，TLR7/8識(shí)別病毒的單鏈RNA，TLR9識(shí)別病毒的雙鏈DNA［11-12］。TLRs與配體結(jié)合后激活TLRs信號(hào)通路，主要通過細(xì)胞內(nèi)的接頭分子，如髓樣分化因子88（myeloid differentiation factor 88，MyD88）、MyD88接頭樣蛋白Mal、Toll樣受體相關(guān)的干擾素活化因子和Toll樣受體相關(guān)的分子傳遞信號(hào)，進(jìn)而活化炎癥因子的轉(zhuǎn)錄因子——核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）、絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPKs）和干擾素調(diào)節(jié)因子（interferon regulatory factors，IRFs）等，引起多種抗病毒細(xì)胞因子如干擾素（interferon，IFN）的釋放［13-14］。

先天性免疫識(shí)別病毒后能夠上調(diào)抗原提呈細(xì)胞表面的共刺激分子，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫，激活病毒特異性免疫細(xì)胞。在適應(yīng)性免疫過程中，輔助性T細(xì)胞（CD4+T細(xì)胞）和殺傷性T細(xì)胞（CD8+T細(xì)胞）能夠在細(xì)胞因子的參與下殺傷被感染的細(xì)胞，激活的B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞后，分泌的中和抗體能夠結(jié)合病毒防止感染的進(jìn)一步擴(kuò)散，最終在與吞噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞與先天性免疫產(chǎn)生的細(xì)胞因子共同作用下清除病毒［9，15］。

除TLRs外，病毒雙鏈/單鏈DNA或單鏈/雙鏈RNA均可誘導(dǎo)干擾素刺激基因（interferon-stimulated genes，ISGs）的產(chǎn)生。在細(xì)胞內(nèi)病毒被胞質(zhì)模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs）識(shí)別，通過干擾素基因刺激因子（stimulator of interferon genes，STING）和線粒體抗病毒信號(hào)蛋白（mitochondrial antiviral signaling protein，MAVS）在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)/線粒體相關(guān)膜上轉(zhuǎn)換為轉(zhuǎn)錄因子活性。STING/MAVS的激活導(dǎo)致IRF3/7磷酸化，或IκB的磷酸化和泛素介導(dǎo)的降解。IRF3/7或NF-κB的磷酸化二聚體進(jìn)入細(xì)胞核，與特異性啟動(dòng)子結(jié)合，激活I(lǐng)FN和ISGs的表達(dá)。這些ISGs不僅包括IFNs和PRRs，也包括如viperin的抗病毒效應(yīng)物。IFN通過JAK-STAT通路誘導(dǎo)大量ISGs的表達(dá)，這些ISGs可分為抗病毒效應(yīng)物和IFN信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的負(fù)/正調(diào)節(jié)因子［16］。

2 EBV對(duì)宿主的免疫調(diào)控

2.1 EBV的感染過程

如圖1所示，初始感染時(shí)，EBV以非常低的效率通過唾液傳播等途徑感染口咽部的上皮細(xì)胞，并在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行裂解復(fù)制合成成熟的病毒顆粒。一部分病毒顆粒通過上皮細(xì)胞層的胞轉(zhuǎn)作用感染初始B細(xì)胞，在EBV表面膜蛋白gp350/220與B細(xì)胞表面受體CD21［17］的相互作用下，EBV囊膜與細(xì)胞膜融合將EBV胞吞到細(xì)胞內(nèi)，轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核附近后核衣殼與核膜融合，EBV線性基因組進(jìn)入細(xì)胞核，在EBV基因組末端重復(fù)序列的介導(dǎo)下環(huán)化形成游離體并穩(wěn)定存在于細(xì)胞核內(nèi)，從而建立潛伏感染，誘導(dǎo)宿主B細(xì)胞分化為記憶細(xì)胞并隨其細(xì)胞周期進(jìn)行復(fù)制，此時(shí)EBV只有有限數(shù)量基因的表達(dá)用以維持其潛伏感染狀態(tài)及宿主細(xì)胞的增殖［18-19］。

圖1 EBV的感染過程Fig. 1 The process of EBV infection

當(dāng)受到一定條件刺激時(shí)，如缺氧、DNA損傷等，記憶B細(xì)胞分化為效應(yīng)細(xì)胞，誘導(dǎo)EBV由潛伏感染狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榱呀飧腥緺顟B(tài)，在此過程中，EBV基因組大量復(fù)制形成線性EBV基因組串聯(lián)體，并在TR處斷裂形成單個(gè)基因組，而后被進(jìn)一步包裝形成具有侵染性的成熟病毒顆粒釋放到細(xì)胞外［20］。成熟EBV顆粒能夠在B淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞之間穿梭完成感染周期，并可由鼻咽部上皮細(xì)胞經(jīng)唾液等再次傳播［21］。

EBV采取了在不同水平上調(diào)節(jié)這些信號(hào)通路的策略，以最小化宿主的抗病毒活性，從而維持持久性的感染。其中，EBV在潛伏感染以及裂解感染期均發(fā)展出了一系列逃逸宿主免疫策略以保證病毒基因組的延續(xù)，并在適當(dāng)時(shí)機(jī)產(chǎn)生大量的成熟病毒顆粒以進(jìn)一步擴(kuò)大感染。

2.2 EBV在潛伏期的免疫調(diào)控

EBV能夠通過一系列復(fù)雜的調(diào)控機(jī)制逃避宿主免疫以建立潛伏感染，潛伏期的EBV基因組呈高度甲基化［22］，病毒蛋白的表達(dá)被嚴(yán)格限制，從而能夠逃避宿主的免疫監(jiān)控，以穩(wěn)定其潛伏狀態(tài)并在體內(nèi)長(zhǎng)期存活［12］。潛伏感染時(shí)期基因表達(dá)產(chǎn)物有：①EBV編碼的蛋白，包括潛伏膜蛋白LMP1/2（latent membrane proteins， LMPs）、核衣殼抗原EBNA1/2/3/LP（EBV nuclear antigens， EBNAs）；②EBV非編碼RNA，包括小非聚腺苷?；疪NA EBER1/2（EBV encoded RNAs，EBERs）；③EBV編碼的microRNA，包括miR-BHRF1、miR-BART及miRBART的前體BamHI-A右向讀碼區(qū)轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物（BamHI-A rightwards transcripts， BART's）。不同類型EBV相關(guān)腫瘤細(xì)胞中存在不同的潛伏基因表達(dá)模式［23-24］，如表1所示，EBV在Burkitts淋巴瘤和胃癌細(xì)胞中為潛伏Ⅰ期，在鼻咽癌和NK/T淋巴瘤細(xì)胞中處于潛伏Ⅱ期，在類淋巴瘤母細(xì)胞（lymphoblastoid cell lines， LCLs，一類體外經(jīng)EBV轉(zhuǎn)化形成的永生化B淋巴細(xì)胞）為潛伏Ⅲ期。同時(shí)，不同表達(dá)模式的潛伏期也反映了初代B細(xì)胞從經(jīng)歷初次感染到生長(zhǎng)轉(zhuǎn)化的不同階段，即在潛伏Ⅲ期的細(xì)胞中，EBNA1-6和LPM1/2蛋白表達(dá)；潛伏Ⅱ期期間，僅表達(dá)EBNA1和LMP1/2；潛伏Ⅰ期僅涉及EBNA1；而在潛伏0期，無(wú)任何EBV蛋白的表達(dá)［25］。

表1 EBV在4種潛伏類型中的基因表達(dá)和相關(guān)腫瘤Table 1 Gene expression and associated tumors of the four latent types in the latent state of EBV

在潛伏期雖然僅表達(dá)有限個(gè)數(shù)的EBV蛋白和非編碼RNA，但卻具有復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)功能（表2）。其中，LMP1的研究最深入，其能夠模擬B細(xì)胞表面受體CD40信號(hào)，激活NF-κB、JNK、MAPK、JAK/STAT和PI3K信號(hào)通路來促進(jìn)B細(xì)胞的生長(zhǎng)和存活［45］及控制免疫應(yīng)答，在EBV感染以及潛伏狀態(tài)建立過程中發(fā)揮著重要作用［46］。LMP1共含有386個(gè)殘基，包括1個(gè)含有24個(gè)殘基的N端細(xì)胞質(zhì)尾部結(jié)構(gòu)域、6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域TM1-6（transmembrane domains 1-6）和1個(gè)含有200個(gè)殘基的C端尾部結(jié)構(gòu)域。其中，TM1-6能夠不依賴于CD40激活I(lǐng)KK，進(jìn)而激活經(jīng)典和非經(jīng)典NF-κB信號(hào)通路［26，47-48］，即RelA/p50二聚體和RelB/p52二聚體進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)靶基因的轉(zhuǎn)錄導(dǎo)致Ⅰ型IFN的產(chǎn)生，同時(shí)能夠降低TLR9的表達(dá)［29］，有益于感染細(xì)胞的生長(zhǎng)。敲除LMP1 TM1-2可抑制LMP1介導(dǎo)的NF-κB活化，而敲除LMP1 TM3-6可降低約60%的LMP1介導(dǎo)的NF-κB活化［49］。除此之外，LMP1還能夠介導(dǎo)IRF7的上調(diào)［28］以促進(jìn)細(xì)胞存活，從而保證EBV能夠在細(xì)胞內(nèi)存在，同時(shí)誘導(dǎo)抑制性IRF7剪接變異體抑制Ⅰ型IFN產(chǎn)生的不利影響［50］。LMP1介導(dǎo)的JAK/STAT信號(hào)通路的活化能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)干擾素刺激基因ISGs的抗病毒活性，以防止重復(fù)感染并促進(jìn)EBV潛伏期的建立［27］。LMP2a似乎與LMP1功能相反，有研究發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞系中LMP2a表現(xiàn)為抑制NF-κB活性、IL-6產(chǎn)生以及JAK/STAT信號(hào)通路［30］；也有研究發(fā)現(xiàn)LMP2a在轉(zhuǎn)基因小鼠B細(xì)胞中誘導(dǎo)NFκB激活，隨后上調(diào)抗凋亡基因Bcl-2的表達(dá)以保護(hù)細(xì)胞免于凋亡［31］。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，在上皮細(xì)胞中LMP2a和LMP2b都能加速IFN受體的轉(zhuǎn)換，降低細(xì)胞對(duì)IFNα和IFNβ的反應(yīng)性［32］，以避免EBV組分被強(qiáng)烈的宿主免疫清除。

1.1 一般資料 選取2017年1—3月（QCC實(shí)施前）中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院14類重癥監(jiān)護(hù)病房MDRO感染的住院患者30例為對(duì)照組，另選2017年9—11月（QCC實(shí)施后）重癥監(jiān)護(hù)病房MDRO感染住院患者30例為觀察組。

表2 EBV潛伏基因產(chǎn)物對(duì)宿主的免疫調(diào)節(jié)Table 2 Host immune regulation by EBV latent gene products

EBNA1幾乎在所有潛伏期均有表達(dá)，它能夠通過干擾19S蛋白酶體亞基的加工抑制自身蛋白酶體的降解和翻譯［51］，以保證擁有足夠的EBNA1水平來維持病毒基因組。此外，EBNA1還能通過干擾IKK的磷酸化過程抑制NF-κB途徑逃逸宿主免疫［34］，通過調(diào)節(jié)NKG2D配體的表達(dá)降低NK細(xì)胞對(duì)EBV感染細(xì)胞的識(shí)別［35］。EBNA2則通過誘導(dǎo)低水平IFNβ致使B淋巴細(xì)胞系產(chǎn)生ISG［37］，同時(shí)抗增殖作用會(huì)被EBNA2對(duì)特定ISG的抑制中和［38］；增強(qiáng)IFNα產(chǎn)生后STAT3的轉(zhuǎn)錄活性以抑制炎性遞質(zhì)的產(chǎn)生［39-40］；誘導(dǎo)LMP1/2的表達(dá)能夠加強(qiáng)對(duì)宿主免疫的調(diào)控促進(jìn)潛伏［52-53］。

EBV編碼2種EBERs和超過40種的microRNA，其中有一些被發(fā)現(xiàn)與免疫逃逸策略有關(guān)。在體外，EBERs能夠與雙鏈RNA依賴性的蛋白激酶R結(jié)合并抑制細(xì)胞凋亡［41］。EBV的microRNA被發(fā)現(xiàn)能夠下調(diào)T細(xì)胞趨化因子CXCL-11（miRBHRF1-3），在體外增加NK細(xì)胞的殺傷能力（miRBART2-5p）；下調(diào)炎癥小體傳感器NLRP3（miRBART15）［43］，進(jìn)而減少炎癥因子IL-1β和IL-18的產(chǎn)生［39］；也能夠通過下調(diào)IFNγ轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子Tbet （BART20-5p）、IFNγ（BART20-5p）和STAT1（BART8）來調(diào)節(jié)EBV+NK細(xì)胞的IFNγ-STAT1通路［41，44］。

由此可知，在潛伏期，不論是EBV表達(dá)的蛋白質(zhì)或非編碼RNA，均通過調(diào)節(jié)宿主免疫過程在一定程度上促進(jìn)潛伏期的建立，并逃避宿主免疫監(jiān)視以維持EBV基因組在細(xì)胞內(nèi)的穩(wěn)定存在。

2.3 EBV在裂解期的免疫調(diào)控

EBV處于裂解感染狀態(tài)時(shí)，基因表達(dá)具有嚴(yán)格的時(shí)間順序性，依次表達(dá)立即早期基因（immediate-early genes，IE）、早期基因（early genes，E）和晚期基因（late genes，L）。IE基因?yàn)锽ZLF1和BRLF1，在宿主細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到IE基因啟動(dòng)子后激活轉(zhuǎn)錄，表達(dá)產(chǎn)物分別為蛋白Z（Z、ZTA、ZEBRA）和蛋白R(shí)（R、RTA），Z和R作為反式激活因子與各自基因啟動(dòng)子結(jié)合增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄，隨后Z與R協(xié)同激活早期基因表達(dá)病毒復(fù)制相關(guān)蛋白。病毒基因組復(fù)制后，晚期基因隨即表達(dá)與病毒包裝相關(guān)的蛋白，如衣殼蛋白和囊膜蛋白等，包裹病毒基因組形成成熟的病毒顆粒，進(jìn)而感染其他細(xì)胞。

在潛伏感染向裂解感染轉(zhuǎn)變的過程中，為了避免宿主免疫對(duì)EBV產(chǎn)物的識(shí)別和清除，及產(chǎn)生完整的病毒顆粒，EBV主要靶向宿主TLRs以降低Ⅰ型IFN的產(chǎn)生，減少宿主的抗病毒活性。其中，EBV裂解期首先表達(dá)的BZLF1和BRLF1基因具有免疫調(diào)節(jié)作用，以保證裂解期的正常啟動(dòng)而不被免疫抑制［54］。BZLF1的表達(dá)被發(fā)現(xiàn)能夠降低細(xì)胞內(nèi)受體對(duì)TNFα和IFNγ的反應(yīng)能力［55］；同時(shí)也能誘導(dǎo)細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子SOCS3對(duì)JAK/STAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑制，促使IFN處于無(wú)反應(yīng)狀態(tài)［56］；此外，BZLF1引起TGFβ的表達(dá)，具有抗病毒活性的免疫抑制性細(xì)胞因子，并破壞炎癥小體PML的形成；通過與IRF7相互作用來抑制IFNα和IFNβ的轉(zhuǎn)錄，從而降低IFNα和IFNβ的產(chǎn)生［57］；此外，有研究發(fā)現(xiàn)BZLF1蛋白與NF-κB存在相互抑制作用，高水平的NF-κB有利于EBV潛伏。而在裂解期，當(dāng)BZLF1表達(dá)水平高于NF-κB的限制量時(shí)，雖不會(huì)影響NF-κB的核轉(zhuǎn)位，卻能夠抑制其轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致下游細(xì)胞因子和炎癥因子的產(chǎn)生水平降低，從而抑制宿主的抗病毒免疫反應(yīng)［58-59］。與BZLF1類似，BRLF1作為立即早期基因能夠通過減少IRF3/7的表達(dá)而抑制IFNβ產(chǎn)生，以減輕抗病毒反應(yīng)［57］。EBV蛋白激酶BGLF4磷酸化后會(huì)抑制IRF3的轉(zhuǎn)錄活性［60］，降低IFNβ表達(dá)［61］的同時(shí)會(huì)抑制NF-κB的活性［62］。此外，EBV衣殼蛋白LF2靶向IRF7會(huì)抑制IFNα的產(chǎn)生［63］。與上述EBV基因功能類似，BPLF1能夠干擾TLRs或LMP1介導(dǎo)的NF-kB活化［64］。但EBV dUTP酶卻在免疫過程中發(fā)揮了與上述基因相反的效應(yīng)，即依賴于TLR2/Myd88誘導(dǎo)NF-κB的激活［65］，抑制淋巴細(xì)胞增殖，從而誘導(dǎo)炎癥因子的產(chǎn)生［66］。

可見，EBV裂解期基因與潛伏期各EBV潛伏基因?qū)λ拗髅庖叩恼{(diào)節(jié)策略有相同之處，如表3所示，它們都主要靶向TLRs信號(hào)通路，限制部分免疫效應(yīng)以防止病毒基因組被宿主免疫作用監(jiān)視并清除，同時(shí)又有部分基因能夠促進(jìn)NF-κB的激活和炎癥因子的釋放。似乎EBV可以一方面利用宿主免疫在激活作用中對(duì)自身有益的功能，如促進(jìn)細(xì)胞存活，防止重復(fù)感染和促進(jìn)EBV建立穩(wěn)定的潛伏狀態(tài)，另一方面抑制宿主抗病毒反應(yīng)以保證EBV基因組的延續(xù)和成熟病毒顆粒的產(chǎn)生，使感染成為可能。由此可見，TLRs、IFN及其調(diào)節(jié)因子IRFs和NF-κB，尤其是NF-κB在EBV對(duì)宿主的免疫逃逸過程中占據(jù)了非常關(guān)鍵的作用，然而EBV對(duì)宿主免疫作用調(diào)節(jié)的復(fù)雜方式仍未被完全闡明，因此還需我們進(jìn)一步研究EBV皰疹病毒甚至DNA雙鏈病毒的免疫逃逸機(jī)制，為病毒感染的防治和病毒相關(guān)腫瘤的治療提供基礎(chǔ)研究理論依據(jù)。

表3 EBV裂解基因產(chǎn)物對(duì)宿主的免疫調(diào)節(jié)Table 3 Host immune regulation by EBV lytic gene products

盡管如此，至今仍沒有證據(jù)表明EBV中BZLF1的核酸能夠?qū)Π∟F-κB在內(nèi)的宿主蛋白發(fā)揮調(diào)節(jié)作用，因此EBV BZLF1的核酸是否具有調(diào)控宿主的免疫作用還有待于進(jìn)一步探究。

3 展望

EBV不同感染時(shí)期的蛋白或非編碼RNA主要通過靶向宿主TLRs通路限制部分免疫效應(yīng)，以防病毒基因組被宿主免疫作用監(jiān)視清除，同時(shí)又能夠通過促進(jìn)炎癥因子的釋放促進(jìn)細(xì)胞存活以達(dá)到維持EBV穩(wěn)定的感染狀態(tài)的目的?？傊ㄟ^綜述EBV的免疫調(diào)控機(jī)制，發(fā)現(xiàn)這種病毒在其生命周期的潛伏和復(fù)制階段采用了廣泛的免疫調(diào)控策略，這些策略一方面通過對(duì)宿主免疫的激活以促進(jìn)細(xì)胞存活，防止重復(fù)感染和促進(jìn)EBV建立穩(wěn)定的潛伏狀態(tài)，另一方面抑制宿主抗病毒反應(yīng)以保證EBV基因組的延續(xù)和成熟病毒顆粒的產(chǎn)生，并使感染成為可能。對(duì)于EBV免疫調(diào)控作用的深刻理解將有助于制定新的治療策略來對(duì)抗EBV感染和相關(guān)疾病，特別是這種致癌性人類皰疹病毒引起的惡性腫瘤。目前，EBV甚至眾多病毒對(duì)宿主的調(diào)控機(jī)制尚不完全明確，僅有部分病毒蛋白和非編碼RNA的作用得以研究，其余病毒蛋白甚至mRNA對(duì)宿主免疫是否存在調(diào)控作用還需進(jìn)一步研究。在臨床使用免疫激動(dòng)劑時(shí)，對(duì)于攜帶EBV的人群是否需要考慮免疫激活對(duì)EBV產(chǎn)生的影響，以及EBV的免疫調(diào)控作用是否能夠被應(yīng)用于免疫因子風(fēng)暴的治療等，都將是下一步需要解決的問題。未來，隨著實(shí)驗(yàn)技術(shù)以及計(jì)算機(jī)預(yù)測(cè)方法的進(jìn)一步發(fā)展，相信我們能夠很快地全面揭露病毒在人類發(fā)展歷史中的作用，甚至能夠利用病毒對(duì)某些惡性腫瘤進(jìn)行治療。