史恩源，趙金標(biāo)，王碩，劉迎午，黃雷

急性ST段抬高型心肌梗死（ST segment elevation myocardial infarction，STEMI）患者進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的主要目的是使缺血心肌得到有效再灌注［1］。然而，部分急性STEMI患者開通梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈后仍表現(xiàn)為心肌無血流灌注，這稱為無復(fù)流現(xiàn)象［2］。研究表明，無復(fù)流現(xiàn)象與惡性心律失常、左心衰竭、心源性死亡等不良事件相關(guān)［3-4］。因此，早期識(shí)別無復(fù)流現(xiàn)象高?；颊卟⒎e極預(yù)防對(duì)改善患者預(yù)后至關(guān)重要。

急性STEMI患者無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生機(jī)制包括血管內(nèi)皮細(xì)胞缺血及再灌注損傷、微血管功能障礙、遠(yuǎn)端微血栓栓塞等［5］。然而，無復(fù)流現(xiàn)象的臨床危險(xiǎn)因素尚未完全闡明。近年來國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)急性STEMI患者發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的臨床易感因素開展了一系列研究，但結(jié)論并不一致，可能與研究對(duì)象和研究終點(diǎn)的異質(zhì)性有關(guān)（部分研究為無復(fù)流現(xiàn)象/慢血流復(fù)合終點(diǎn)）［6-10］。年齡是無復(fù)流現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素之一［7，11］，提示不同年齡段急性STEMI患者發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素不同。首次發(fā)病的中青年患者由于缺少梗死前心絞痛史這一缺血預(yù)適應(yīng)過程，再灌注時(shí)更容易發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象和再灌注惡性心律失常［12］。本研究旨在探討中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，并構(gòu)建其預(yù)測(cè)模型，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性選取2018年1月至2022年9月天津市第三中心醫(yī)院收治的中青年急性STEMI患者237例為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合第三次全球心肌梗死定義中急性STEMI的診斷標(biāo)準(zhǔn)［13］；（2）年齡18～65歲；（3）首次發(fā)病，接受PCI和術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心肌梗死、缺血性或非缺血性心肌病或多器官功能障礙病史者；（2）梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈未能成功再通者；（3）病歷資料不完整者。本研究通過天津市第三中心醫(yī)院倫理審查委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 PCI方法 采用Judkins技術(shù)，使用標(biāo)準(zhǔn)投影進(jìn)行冠狀動(dòng)脈造影，造影劑統(tǒng)一使用非離子低滲透壓造影劑碘普羅胺。PCI前患者服用阿司匹林300 mg、氯吡格雷600 mg，PCI期間患者接受普通肝素治療。術(shù)者根據(jù)經(jīng)驗(yàn)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑。術(shù)中由兩名經(jīng)驗(yàn)豐富的介入醫(yī)生根據(jù)冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果確定梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈，球囊血管成形術(shù)后采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行支架植入，術(shù)后根據(jù)心肌梗死溶栓治療（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級(jí)和心肌充血分級(jí)（myocardial blush grading，MBG）分析數(shù)字減影血管造影結(jié)果。根據(jù)目前公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)，將再灌注后冠狀動(dòng)脈TIMI血流≤2級(jí)或TIMI血流3級(jí)但最終MBG≤2級(jí)定義為無復(fù)流現(xiàn)象［14］。

1.3 資料收集 收集患者的臨床資料，包括年齡、性別、BMI、吸煙史、冠心病史、高血壓史、糖尿病史、腦卒中史、入院時(shí)心率、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)（白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、血糖、尿素氮、血肌酐、尿酸、腦鈉肽、超敏C反應(yīng)蛋白）、入院時(shí)心臟彩超檢查指標(biāo)〔左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic dimension，LVEDD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）〕、Killip分級(jí)、Gensini評(píng)分、PCI前心室顫動(dòng)發(fā)生情況、行氣管插管機(jī)械通氣情況、三支血管病變發(fā)生情況、發(fā)病至球囊開通時(shí)間、急診植入冠狀動(dòng)脈支架情況、行主動(dòng)脈內(nèi)球囊反搏（intra-aortic balloon pump，IABP）情況。

1.4 分組 根據(jù)PCI后無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生情況將患者分為無復(fù)流現(xiàn)象組和對(duì)照組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料采用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)；采用多因素Logistic回歸分析探討中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，并構(gòu)建其預(yù)測(cè)模型；采用ROC曲線分析該預(yù)測(cè)模型對(duì)中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料 2 3 7 例患者中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象2 8 例（11.8%）。兩組年齡、性別、BMI、有冠心病史者占比、有高血壓史者占比、有腦卒中史者占比、入院時(shí)心率、入院時(shí)血紅蛋白、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)、入院時(shí)血糖、入院時(shí)尿素氮、入院時(shí)血肌酐、入院時(shí)尿酸、入院時(shí)LVEDD、入院時(shí)LVEF、Gensini評(píng)分、三支血管病變發(fā)生率、發(fā)病至球囊開通時(shí)間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組有吸煙史者占比、有糖尿病者占比、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、入院時(shí)腦鈉肽、入院時(shí)超敏C反應(yīng)蛋白、Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)者占比、PCI前發(fā)生心室顫動(dòng)者占比、行氣管插管機(jī)械通氣者占比、急診植入冠狀動(dòng)脈支架者占比、行IABP者占比比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象影響因素的多因素Logistic回歸分析 以中青年急性STEMI患者PCI后是否發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象（賦值：否=0，是=1）為因變量，以表1中P＜0.1的變量〔吸煙史（賦值：無=0，有=1）、糖尿病史（賦值：無=0，有=1）、入院時(shí)收縮壓（實(shí)測(cè)值）、入院時(shí)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（實(shí)測(cè)值）、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)（實(shí)測(cè)值）、入院時(shí)腦鈉肽（實(shí)測(cè)值）、入院時(shí)超敏C反應(yīng)蛋白（實(shí)測(cè)值）、Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)（賦值：否=0，是=1）、PCI前發(fā)生心室顫動(dòng)（賦值：否=0，是=1）、氣管插管機(jī)械通氣（賦值：否=0，是=1）、發(fā)病至球囊開通時(shí)間（實(shí)測(cè)值）、急診植入冠狀動(dòng)脈支架（賦值：否=0，是=1）、行IABP（賦值：否=0，是=1）〕為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，糖尿病史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、發(fā)病至球囊開通時(shí)間的P值接近0.05，為保證預(yù)測(cè)模型的穩(wěn)定性，故將其納入并構(gòu)建預(yù)測(cè)模型：P=2.459×糖尿病史-0.08×入院時(shí)收縮壓+0.032×入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)+1.264×Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)+0.301×發(fā)病至球囊開通時(shí)間-5.7。

表2 中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of the influencing factors for no-reflow phenomenon after PCI in young and middle-aged patients with acute STEMI

2.3 ROC曲線分析 ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.76〔95%CI（0.61，0.90）〕，最佳截?cái)嘀禐?70.5，靈敏度為70.6%，特異度為76.7%，見圖1。

圖1 預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的ROC曲線Figure 1 ROC curve of the prediction model for predicting no-reflow phenomenon after PCI in young and middle-aged patients with acute STEMI

2.4 外部驗(yàn)證 選取2022年10—12月在天津市第三中心醫(yī)院進(jìn)行PCI的中青年急性STEMI患者46例作為外部驗(yàn)證組，其中發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象6例（13.0%），ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)外部驗(yàn)證組中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.74〔95%CI（0.57，0.90）〕，最佳截?cái)嘀禐?77.7，靈敏度為100.0%，特異度為52.5%，見圖2。

3 討論

無復(fù)流現(xiàn)象指急性STEMI患者成功開通梗死相關(guān)血管并排除血管夾層、痙攣、血栓栓塞后，心肌仍無血流灌注的現(xiàn)象［15］。此時(shí)血流無法有效進(jìn)入壞死心肌區(qū)域，導(dǎo)致具有免疫修復(fù)作用的細(xì)胞和體液因子無法發(fā)揮作用，最終導(dǎo)致梗死區(qū)重塑不良、惡性心律失常和左心衰竭［3］。既往相關(guān)研究受研究群體及評(píng)價(jià)方法異質(zhì)性的影響，無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率為5%～60%［16-17］。為降低研究人群的異質(zhì)性，本研究未納入慢血流患者。本研究對(duì)罪犯血管血栓負(fù)荷較重的患者術(shù)中常規(guī)使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑并暫緩植入支架，以盡可能規(guī)避無復(fù)流現(xiàn)象。因此，本研究患者無復(fù)流現(xiàn)象發(fā)生率較低，為11.8%。本研究結(jié)果還顯示，無復(fù)流現(xiàn)象組行氣管插管機(jī)械通氣、IABP者占比高于對(duì)照組，與既往研究結(jié)果一致［3，11］，提示早期識(shí)別無復(fù)流現(xiàn)象高危人群并采取預(yù)見性干預(yù)措施有助于改善患者的預(yù)后。

既往文獻(xiàn)報(bào)道無復(fù)流現(xiàn)象的臨床易感因素并不一致。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究表明，術(shù)前Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和心肌酶升高、高脂血癥、無心絞痛史是急性心肌梗死患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素［8］。另一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、收縮壓升高、癥狀至行PCI時(shí)間延長(zhǎng)、Killip分級(jí)升高和入院時(shí)血糖、D-二聚體、低密度脂蛋白膽固醇水平升高及血栓負(fù)荷增加是急性心肌梗死患者急診PCI后發(fā)生慢血流/無復(fù)流現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素［9］。本研究旨在利用易獲取的早期臨床指標(biāo)構(gòu)建中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的預(yù)測(cè)模型。雖然某些冠狀動(dòng)脈病變特征（如斑塊成分）也是影響無復(fù)流現(xiàn)象的潛在因素［18］，但明確這些特征需要復(fù)雜的檢測(cè)技術(shù)、費(fèi)用高且會(huì)延遲發(fā)病至球囊開通時(shí)間，故其不在本研究關(guān)注范圍。本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，糖尿病史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立影響因素。Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、發(fā)病至球囊開通時(shí)間的P值接近0.05，根據(jù)專業(yè)知識(shí)和實(shí)際情況，將這兩個(gè)變量納入預(yù)測(cè)模型，可以提高預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確性和穩(wěn)定性。

多項(xiàng)研究表明，血糖升高是無復(fù)流現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素［4，6］。糖尿病特別是血糖控制不佳的糖尿病患者存在血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損，從而誘發(fā)無復(fù)流現(xiàn)象［19］。術(shù)前有效控制血糖可減少無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生，這可能與減輕急性高血糖相關(guān)的再灌注損傷、改善冠狀動(dòng)脈微循環(huán)有關(guān)［20］。

收縮壓是反映急性STEMI患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)的簡(jiǎn)單而有效的指標(biāo)。入院時(shí)收縮壓低意味著患者存在低灌注、低心排血量、低氧合等情況，這些情況可導(dǎo)致心肌缺血缺氧加重，從而增加無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。此外，入院時(shí)收縮壓低也可能與梗死面積較大、心功能較差等因素有關(guān)，這些因素也可能與無復(fù)流現(xiàn)象有關(guān)［21］。

急性心肌梗死的病理基礎(chǔ)為急性斑塊破裂，富含脂質(zhì)的斑塊核心暴露于循環(huán)，從而激活血小板并招募白細(xì)胞，導(dǎo)致凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)和血栓形成。相較于老年患者，中青年患者共病較少，早期服用抗血小板聚集藥物者更少見，對(duì)血栓栓塞引起的反應(yīng)性血小板升高更為敏感。富含血小板的血栓會(huì)產(chǎn)生機(jī)械性阻塞，且血小板被激活后會(huì)釋放炎性遞質(zhì)及血管活性物質(zhì)，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞黏附和氧自由基的釋放，造成血管內(nèi)皮損傷和微血管痙攣，進(jìn)而形成無復(fù)流現(xiàn)象［2，22］。

術(shù)前心功能是急性STEMI患者預(yù)后的重要評(píng)估指標(biāo)之一。根據(jù)患者有無心力衰竭的臨床表現(xiàn)，Killip分級(jí)可分為4個(gè)等級(jí)，其中Killip分級(jí)≥Ⅱ級(jí)提示患者梗死面積較大、心肌損傷較重、左心室舒張壓升高，這可能增加了無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［23］。

梗死相關(guān)血管的開通時(shí)間不僅影響急性STEMI患者梗死面積，而且與再通后無復(fù)流現(xiàn)象密切相關(guān)［4］。在犬心肌梗死模型中，冠狀動(dòng)脈短時(shí)間閉塞（40 min）后全部心肌組織可恢復(fù)再灌注，而冠狀動(dòng)脈較長(zhǎng)時(shí)間閉塞（90 min）后部分心肌組織無法恢復(fù)再灌注［24］。冠狀動(dòng)脈長(zhǎng)時(shí)間閉塞導(dǎo)致毛細(xì)血管床水腫、心肌細(xì)胞腫脹和炎性細(xì)胞堵塞管腔，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈微血管阻塞［25］。既往研究表明，進(jìn)門至球囊開通時(shí)間是無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一［26］。然而，隨著胸痛中心診療模式的普及，進(jìn)門至球囊開通時(shí)間已逐漸被發(fā)病至球囊開通時(shí)間所代替。DOGAN等［6］研究也發(fā)現(xiàn)，發(fā)病至球囊開通時(shí)間是急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。因此，未來改善PCI療效的要?jiǎng)?wù)之一是提高公眾對(duì)急性心肌梗死臨床表現(xiàn)和救治流程的認(rèn)知水平，以進(jìn)一步縮短發(fā)病至就診（或呼叫院前急救）的時(shí)間。本研究ROC曲線分析結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.76〔95%CI（0.61，0.90）〕，該預(yù)測(cè)模型預(yù)測(cè)外部驗(yàn)證組中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的AUC為0.74〔95%CI（0.57，0.90）〕，具有中等預(yù)測(cè)價(jià)值。

綜上所述，糖尿病史、入院時(shí)收縮壓、入院時(shí)血小板計(jì)數(shù)為中青年急性STEMI患者PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的影響因素，本研究構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型對(duì)中青年急性STEMI患者急診PCI后發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究尚存在一定局限性：?jiǎn)沃行幕仡櫺匝芯靠赡艽嬖谶x擇偏倚、外部驗(yàn)證組樣本量較小等。所構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型雖未達(dá)到很高的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度，但具有較強(qiáng)的臨床實(shí)用性，納入的變量均為入院后早期易獲取的臨床指標(biāo)，可在患者接受PCI前快速評(píng)估其發(fā)生無復(fù)流現(xiàn)象的風(fēng)險(xiǎn)，從而為臨床決策提供參考。而其他相關(guān)因素，如斑塊性質(zhì)、血管直徑、球囊壓力等，可能與無復(fù)流現(xiàn)象關(guān)系更加密切，但其檢測(cè)需要更多時(shí)間、技術(shù)和費(fèi)用。未來有必要增加更多臨床指標(biāo)或使用更先進(jìn)的統(tǒng)計(jì)算法進(jìn)一步優(yōu)化模型的預(yù)測(cè)效能。

作者貢獻(xiàn)：史恩源、黃雷進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，資料整理，論文撰寫；史恩源、劉迎午、黃雷進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；史恩源、趙金標(biāo)、王碩進(jìn)行資料收集；黃雷進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。