黎林麗 ,張培蓮 ,張佳麗 (.浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院藥劑科,杭州 0052;2.河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院臨床藥學(xué)部,石家莊 05005;.晉江市中醫(yī)院醫(yī)療服務(wù)部,福建 泉州 622)
經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention,PCI)治療是冠心病治療的重要手段[1]。急性心力衰竭(acute heart failure,AHF)是PCI術(shù)后常見的不良事件和危重急癥,已成為65歲以上PCI術(shù)后患者住院的主要原因[2—3]。有研究顯示,心力衰竭患者在3~6 個(gè)月內(nèi)反復(fù)住院率達(dá)27%~50%,且1 年內(nèi)因AHF 的病死率高達(dá)30%[4]。重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit,ICU)收治的AHF 患者常因合并多種基礎(chǔ)疾病或臟器功能障礙而導(dǎo)致藥物代謝、分布發(fā)生改變,而使得治療難度加大、預(yù)后較差。及時(shí)、有效地改善AHF 患者的癥狀、維護(hù)其重要臟器功能、減少并發(fā)癥,是醫(yī)師和臨床藥師共同關(guān)心的問(wèn)題。本文報(bào)道了臨床藥師參與1例PCI術(shù)后并發(fā)AHF患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)過(guò)程,探討了臨床藥師在該類患者治療過(guò)程中的作用,旨在為此類患者的藥物治療和監(jiān)護(hù)提供參考。
患者,男,73 歲,身高160 cm,體重75 kg。2022 年1月2日因“胸悶急促10 h”入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院急診科治療。心電圖示缺血性改變,心臟彩超示缺血性心肌病,急診擬以“冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病”收治入院。
患者既往有青霉素和氨基糖苷類藥物過(guò)敏史;冠心病、心肌梗死病史20余年,規(guī)律口服阿托伐他汀鈣片10 mg,qn+阿司匹林腸溶片100 mg,qd+硫酸氫氯吡格雷片75 mg,qd;糖尿病3 年,規(guī)律口服二甲雙胍片0.5 g,bid;高血壓病史4年,未服用降壓藥,自訴血壓控制可;梅毒抗體陽(yáng)性4年余,未曾規(guī)范治療。
患者入院后于2022 年1 月4 日行PCI 術(shù),右冠狀動(dòng)脈植入支架1枚。次日凌晨突發(fā)胸悶氣急,查血清肌鈣蛋白-Ⅰ(troponin-Ⅰ,TnⅠ)0.308 ng/mL、氨基端B 型利鈉肽原(amino-terminal type B natriuretic propeptide,NTproBNP)2 596 pg/mL、尿素氮(urea nitrogen,BUN)7.93 mmol/L、肌酐(creatinine,CRE)137.1 μmol/L。予呋塞米注射液20 mg,靜脈注射+硝酸甘油注射液10 mg,微泵靜脈推注后患者的上述癥狀仍難以緩解,且出現(xiàn)氧合下降,病情危重,2022 年1 月5 日收治入ICU。入ICU 診斷:(1)AHF,冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病,PCI術(shù)后;(2)呼吸衰竭;(3)高血壓;(4)糖尿??;(5)梅毒;(6)腎功能不全;(7)心房顫動(dòng)。
患者入ICU后予微泵靜脈推注下列藥物:硝酸甘油注射液10 mg、改善心肌缺血;鹽酸嗎啡注射液50 mg,用于鎮(zhèn)痛;注射用重組人腦利鈉肽0.5 mg,用于促進(jìn)血管擴(kuò)張、改善心力衰竭;注射用鹽酸芬太尼2 mg+丙泊酚乳狀注射液500 mg,用于維持鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛。此外,患者床旁B超示雙側(cè)胸腔積液,鼻飼給予呋塞米片20 mg+螺內(nèi)酯片20 mg,用于加強(qiáng)利尿?;颊咦≡浩陂g的主要治療藥物見表1。
表1 患者的用藥情況
1 月6 日(入ICU 第2 天),患者發(fā)熱,最高體溫41 ℃,予有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣后,血氧飽和度仍欠佳,吸入氧濃度(inspired oxygen concentration,F(xiàn)iO2)50%,經(jīng)皮動(dòng)脈血氧飽和度(percutaneous arterial oxygen saturation,SPO2)88%~92%;兩肺呼吸音對(duì)稱、粗,可聞及濕啰音,痰黃。血常規(guī)檢查示白細(xì)胞計(jì)數(shù)(white blood cell,WBC)8.6×109L-1、中性粒細(xì)胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,NEUT%)87.3%、白細(xì)胞介素6(interleukin-6,IL-6)64.55 pg/mL、降鈣素原(procalcitonin,PCT)32.97 ng/mL、C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)61.3 mg/L,不除外感染可能;患者當(dāng)前肌酐清除率(creatinine clearance rate,Ccr)34.66 mL/min,故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g,靜脈滴注,q8 h,經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,給藥前留取抽吸痰進(jìn)行痰培養(yǎng)及藥敏試驗(yàn)。
1 月7 日(入ICU 第3 天),患者體溫37.8 ℃,較前下降,偶見雙眼痙攣,患者炎癥指標(biāo)仍然較高:WBC 18.0×109L-1、NEUT%92.2%、IL-6 20.12 pg/mL、PCT 32.88 ng/mL、CRP 65.3 mg/L。CT 檢查示右下肺炎癥,考慮吸入性肺炎,不排除因亞胺培南西司他丁的神經(jīng)毒性引起的癲癇。臨床藥師建議改用注射用美羅培南0.5 g,靜脈滴注,q8 h,繼續(xù)抗感染治療,同時(shí)給予左乙拉西坦片500 mg,鼻飼,q12 h預(yù)防癲癇,醫(yī)師接納臨床藥師建議。肝功能檢查結(jié)果示天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase,AST)293 U/L,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase,ALT)250 U/L,提示肝功能異常,臨床藥師建議靜脈滴注注射用谷胱甘肽1.8 g,qd護(hù)肝。患者床旁心臟彩超示心律失常、房顫,考慮心力衰竭所致,遂予鹽酸胺碘酮注射液300 mg,微泵靜脈推注,以控制心率。
1 月10 日(入ICU 第6 天),患者持續(xù)性房顫,心率100~140次/min,聽診心律不齊、心音強(qiáng)弱不等,提示心功能不全,臨床藥師建議加用鹽酸地爾硫片30 mg,鼻飼,tid;體溫36.7 ℃,精神欠佳,四肢肌力差,感染指標(biāo)進(jìn)行性下降,WBC 9.9×109L-1、NEUT%85.1%、IL-6 20.82 pg/mL、PCT 3.42 ng/mL、CRP 12.5 mg/L,臨床藥師建議進(jìn)行抗感染降階梯治療。由于該患者有青霉素過(guò)敏史,使用頭孢他啶可能存在交叉過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn),醫(yī)師征得患者家屬知情同意后,停用美羅培南,改用注射用頭孢他啶1 g,靜脈滴注,q12 h(用藥前行原液皮試),患者用藥過(guò)程順利,未發(fā)生該藥相關(guān)的不良反應(yīng)。
1 月13 日(入ICU 第9 天),患者嗜睡,呼喚睜眼,尿色加深,呈紅棕色;感染指標(biāo)持續(xù)好轉(zhuǎn),3 d內(nèi)無(wú)發(fā)熱,故停用抗菌藥物;生化全項(xiàng)檢查結(jié)果示肌酸激酶(creatine kinase,CK)51 500 U/L、肌酸激酶同工酶MB(CK-MB)323 U/L、CRE 240.4 μmol/L。臨床藥師綜合患者既往用藥史和近期用藥情況,認(rèn)為患者長(zhǎng)期規(guī)律服用阿托伐他汀鈣片未出現(xiàn)上述相關(guān)癥狀,此時(shí)出現(xiàn)上述癥狀,不除外鹽酸胺碘酮注射液、鹽酸地爾硫片與阿托伐他汀鈣片聯(lián)用后發(fā)生藥物相互作用所致的橫紋肌溶解(rhabdomyolysis,RM),建議停用阿托伐他汀鈣片,醫(yī)師采納建議。
1 月17 日(入ICU 第13 天),患者低燒37.6 ℃,炎癥指標(biāo)較前升高(CRP 110.7 mg/L、PCT 0.57 ng/mL、IL-6 164.90 pg/mL),有淡黃色稀薄痰,痰培養(yǎng)示敏感的鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌,遂加用注射用頭孢他啶1 g,靜脈滴注,q12 h 抗感染治療;生化全項(xiàng)檢查結(jié)果示CK 6 160 U/L、CK-MB 63 U/L、CRE 149.0 μmol/L,較之前下降明顯。
1 月19 日(入ICU 第15 天),患者拔除氣管插管。1月21 日(入ICU 第17 天),患者血壓135/64 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),氣管切開面罩吸氧,SPO2為98%~100%,循環(huán)穩(wěn)定,一般情況可,符合轉(zhuǎn)出ICU標(biāo)準(zhǔn),遂轉(zhuǎn)至心內(nèi)科繼續(xù)治療。
患者治療期間的肝功能變化見圖1,體溫變化見圖2,抗感染指標(biāo)變化見圖3,肌酸激酶變化見圖4。
圖1 患者肝功能指標(biāo)變化
圖2 患者體溫變化
圖3 患者抗感染指標(biāo)變化
圖4 患者CK及CK-MB變化
AHF是以肺淤血、體循環(huán)淤血及組織器官低灌注為主要特征的危急重癥。該患者PCI術(shù)后突發(fā)AHF,根據(jù)《急性心力衰竭基層診療指南(2019 年)》應(yīng)控制基礎(chǔ)病因和矯治引起AHF 的誘因[5]。由于硝酸甘油可通過(guò)緩解血管平滑肌痙攣,改善血運(yùn)和心肌缺氧,故臨床醫(yī)師給予該患者微泵靜脈推注硝酸甘油10 mg,以改善心肌缺血[6]?;颊叽才訠 超示雙側(cè)胸腔積液,由于呋塞米可促進(jìn)鈉排泄,緩解水腫癥狀,但其兼具排鉀作用,而螺內(nèi)酯可抑制鈉鉀交換,兩者聯(lián)用可使機(jī)體內(nèi)鉀保持穩(wěn)定[6],故臨床藥師建議給予呋塞米片20 mg 聯(lián)合螺內(nèi)酯片20 mg,qd。文獻(xiàn)報(bào)道,重組人腦利鈉肽可改善患者心功能,減輕心肌損傷,對(duì)AHF 治療有積極意義[7],故臨床藥師建議該患者加用注射用重組人腦利鈉0.5 mg,微泵靜脈推注,以改善患者的心力衰竭癥狀。醫(yī)師采納臨床藥師的上述建議,并在治療過(guò)程中,密切關(guān)注患者的尿量、電解質(zhì)水平、心肌酶譜等的變化,以及時(shí)調(diào)整藥物。
根據(jù)患者的臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查結(jié)果,該患者診斷為“肺部感染”,故給予該患者經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療,同時(shí)排查其他部位可能存在的感染。對(duì)于ICU病房肺部感染且使用呼吸機(jī)輔助通氣的患者,一般考慮病原菌主要為鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌等,在制定治療方案時(shí),還需考慮細(xì)菌耐藥問(wèn)題[8—9]。根據(jù)《中國(guó)成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018 年版)》推薦,應(yīng)首選廣譜碳青霉烯類抗菌藥物進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[10],故臨床藥師建議給予注射用亞胺培南西司他丁鈉0.5 g,靜脈滴注,q8 h 抗感染治療。
患者應(yīng)用亞胺培南西司他丁第2 天出現(xiàn)雙眼痙攣,不排除是亞胺培南西司他丁的神經(jīng)毒性誘發(fā)的癲癇。研究表明,碳青霉烯類抗菌藥物誘發(fā)癲癇的發(fā)生率為0.4%左右,平均發(fā)作時(shí)間約在用藥后第7 天[11]。薈萃分析顯示,亞胺培南致癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)高于美羅培南,其原因可能是亞胺培南對(duì)致癲癇作用的主要受體γ-羥基丁酸的親和力更強(qiáng)[11—12]。碳青霉烯類抗菌藥物產(chǎn)生神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素包括:既往有癲癇病史、腎功能衰竭和危重癥患者等[9]。臨床藥師根據(jù)Naranjo評(píng)分[13],對(duì)可疑藥物亞胺培南西司他丁進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),評(píng)分為4分(表2),結(jié)果為“可能”。由于該患者病情危重且伴有腎功能不全,為避免藥物因素的影響,臨床藥師建議停用注射用亞胺培南西司他丁鈉,改為注射用美羅培南繼續(xù)抗感染治療,并根據(jù)Ccr 調(diào)整了美羅培南的劑量。換藥后患者臨床癥狀平穩(wěn),感染指標(biāo)好轉(zhuǎn),3次痰涂片結(jié)果均顯示為正常菌群。為減少二重感染,臨床藥師建議將美羅培南調(diào)整為抗菌譜稍窄的注射用頭孢他啶。降階梯治療后,患者體溫正常,符合停藥指征,遂停用抗菌藥物。
表2 亞胺培南和阿托伐他汀鈣片引起患者相關(guān)不良反應(yīng)的Naranjo評(píng)分結(jié)果
由于該患者疑似亞胺培南西司他丁誘發(fā)的癲癇,臨床醫(yī)師根據(jù)《臨床診療指南-癲癇病分冊(cè)》和《中國(guó)基因性全面性癲癇臨床診治實(shí)踐指南》的推薦予以丙戊酸鈉對(duì)癥治療[15—16]。臨床藥師考慮到患者正在使用美羅培南抗感染治療,而該藥與丙戊酸鈉存在相互作用,可能導(dǎo)致丙戊酸鈉血藥濃度降低[17];加之由于左乙拉西坦具有良好的藥動(dòng)學(xué)特性,與其他藥物相互作用較少[18],故建議該患者使用左乙拉西坦預(yù)防癲癇。醫(yī)師采納了建議。
該患者治療期間出現(xiàn)肌力差,尿色加深、呈紅棕色,CK 和CK-MB 水平異常升高,CRE 較前明顯升高,臨床藥師根據(jù)Naranjo評(píng)分[13],對(duì)可疑藥物阿托伐他汀鈣片進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià),評(píng)分為5分(表2),結(jié)果為“很可能”。
他汀類藥物導(dǎo)致RM 的機(jī)制尚不完全清楚,主要機(jī)制可能是他汀類藥物通過(guò)降低細(xì)胞膜膽固醇、抑制輔酶Q10生成、損傷線粒體功能、抑制泛素合成等,使細(xì)胞內(nèi)能量耗竭,鈣穩(wěn)態(tài)破壞,最終導(dǎo)致RM[19]。他汀類藥物引起的RM可能是單藥治療所致,也可能是與其他藥物聯(lián)合治療所致。他汀類藥物與細(xì)胞色素P450 3A4 酶(CYP3A4)抑制劑如維拉帕米、地爾硫、利托那韋和胺碘酮等聯(lián)合使用可能會(huì)增加RM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19]。此外,他汀類藥物劑量的增加、高齡、肝腎功能異常、服用他汀類藥物后進(jìn)行劇烈運(yùn)動(dòng)等因素也會(huì)使RM 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[20]。對(duì)于懷疑RM 的患者應(yīng)停止使用他汀類藥物,及時(shí)補(bǔ)液以促進(jìn)腎臟排泄肌紅蛋白,同時(shí)行腎臟檢查;對(duì)于腎功能損害嚴(yán)重的患者,需及時(shí)進(jìn)行透析治療[21]。本研究中,該患者高齡、合并急性腎功能衰竭,且聯(lián)合應(yīng)用了CYP3A4 抑制劑鹽酸氨碘酮注射液和鹽酸地爾硫片,這些因素都會(huì)增加阿托伐他汀誘導(dǎo)RM的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。故臨床藥師建議停用阿托伐他汀鈣片,并予連續(xù)性腎臟替代治療后,患者尿色變淺,CK水平逐步下降至正常水平,CRE也呈下降趨勢(shì),RM癥狀得到了有效緩解。
本例患者PCI 術(shù)后突發(fā)AHF 轉(zhuǎn)入ICU,起病急,病情危重,期間又并發(fā)肺部感染,治療過(guò)程復(fù)雜,臨床藥師利用自身專業(yè)知識(shí)積極參與了該患者的治療過(guò)程?;颊咴谥委煼尾扛腥镜倪^(guò)程中出現(xiàn)了雙眼痙攣,臨床藥師結(jié)合患者的感染指征,查閱相關(guān)文獻(xiàn),建議調(diào)整抗感染治療方案和對(duì)癥處理。應(yīng)用阿托伐他汀鈣片降脂治療時(shí),患者又出現(xiàn)RM癥狀,臨床藥師仔細(xì)分析RM的病因和表現(xiàn),協(xié)助醫(yī)師進(jìn)行鑒別診斷,及時(shí)停用可疑藥物并采取相應(yīng)治療,使患者不良癥狀在短時(shí)間內(nèi)得到控制。此外,臨床藥師還關(guān)注到患者用藥過(guò)程中可能出現(xiàn)的藥物相互作用,例如碳青霉烯類抗菌藥物和丙戊酸鈉存在相互作用,會(huì)降低丙戊酸鈉的血藥濃度,故在選擇預(yù)防癲癇藥物時(shí)建議使用左乙拉西坦,有效降低了患者癲癇發(fā)作的可能性。
綜上所述,在重癥及合并多種基礎(chǔ)疾病患者的用藥監(jiān)護(hù)過(guò)程中,臨床藥師應(yīng)充分了解患者的用藥史,密切關(guān)注患者的癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)結(jié)果,深入分析可能存在的藥物相互作用和影響,積極與醫(yī)師溝通,詳細(xì)了解患者病情變化,加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù),警惕藥物不良反應(yīng)的發(fā)生,從而提供安全、有效、合理、科學(xué)的個(gè)體化用藥建議,充分發(fā)揮臨床藥師作用,提高治療效果,保障患者用藥安全。