陳健, 孫楹, 王甘紅, 劉羅杰, 丁雨, 徐曉丹△

1常熟市第一人民醫(yī)院(蘇州大學附屬常熟醫(yī)院)消化內科(江蘇常熟 215500); 2常熟市中醫(yī)院消化內科(江蘇常熟 215500)

臨床常見肝硬化失代償期患者合并急性腎損傷(acute kidney injury,AKI),腎功能不全會直接影響肝硬化患者的治療及預后轉歸,已經確定的幾個顯著增加肝硬化患者AKI發(fā)生的危險因素[1-2]包括自發(fā)性細菌性腹膜炎、不靜脈輸注白蛋白的腹腔穿刺大量放腹腔積液、應用腎毒性藥物,例如非甾體抗炎藥、氨基糖苷類藥物等,盡管肝硬化急性上消化道出血(acute upper gastrointestinal bleeding,AUGIB)發(fā)生率高且具有重要的臨床意義,但迄今為止國內尚無專門研究肝硬化AUGIB與AKI之間相關性的臨床研究。本研究為評估肝硬化AUGIB患者AKI的發(fā)生率、臨床過程和短期預后,分析了289例肝硬化患者的327次急性上消化道出血的臨床記錄,旨在評估肝硬化患者AUGIB與AKI之間的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采取回顧性研究的方式,回顧了常熟市第一人民醫(yī)院(蘇州大學附屬第一人民醫(yī)院)的289例肝硬化患者在2017年1月至2021年12月期間連續(xù)發(fā)生327次急性上消化道出血(AUGIB)的臨床記錄(肝硬化AUGIB組)。選取同一時間段內,193例無肝硬化患者的216次上消化道出血臨床記錄作為對照(非肝硬化AUGIB組)。本研究為回顧性研究,患者均為常熟市第一人民醫(yī)院患者,為保護患者隱私,刪除姓名和個人信息,因此豁免知情同意書。研究經常熟市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準(編號:2020021),符合倫理學標準。

納入標準:(1)入選患者肝硬化診斷標準均符合2019年由中華醫(yī)學會肝病學分會修訂的標準[3];(2)入院時存在嘔血、黑便癥狀,經電子胃鏡檢查確診上消化道出血的患者;(3)不限男女,年齡≥14周歲。

排除標準:(1)雖有嘔血、黑便癥狀,但經胃鏡檢查,不符合上消化道出血診斷,結果需由兩名消化內科臨床醫(yī)師獨立評估,最后由另一名上級醫(yī)師進行確認;(2)既往或住院期間發(fā)現(xiàn)存在消化系統(tǒng)和(或)其他系統(tǒng)惡性腫瘤的出血患者;(3)合并有嚴重心腦血管疾病等可能顯著影響患者預后的疾病。

1.2 方法

1.2.1 AKI的定義 2015年國際腹水俱樂部(International Club of Ascites, ICA)提出的ICA-AKI診斷標準[4]。收集患者入院前3個月內的肌酐值(sCr)作為基線,對于沒有的患者,入院時的首次sCr作為基線。AKI定義為48 h內sCr升高≥3 mg/L(26.5 μmol/L),或7 d內sCr升高超過基線值的50%。根據病情程度將AKI分為3期:1期:sCr增加≥0.3 mg/dL(26.5 moL/L)或sCr增加≥1.5～2倍;2期:sCr較基線提高2～3倍;3期:sCr較基線增加>3倍或sCr≥40 mg/L(353.6 μmol/L)且急劇增加≥0.3 mg/dL(26.5 μmol/L)或開始腎臟替代治療(RRT)。

1.2.2 肝硬化的定義 中級及以上專科醫(yī)師結合腹部彩超、CT、肝穿刺結果對患者是否存在肝硬化作出診斷;對肝硬化患者進行Child-Pugh評分,按照評分高低將肝功能儲備分為3個等級(分數越高,肝功能儲備越差):A級(5～6分)、B級(7～9分)、C級(10分)。

1.2.3 AUGIB的定義 AUGIB是指源于Treitz韌帶以上的出血[3],包括食管、胃、十二指腸、膽道等部位病變引起的出血,臨床癥狀包括黑便、嘔血。采用Blatchford評分系統(tǒng)對AUGIB患者進行風險評估[5],評分系統(tǒng)包括多項臨床和實驗室指標,主要基于血尿素氮、血紅蛋白、收縮壓、脈搏、暈厥、肝病、心力衰竭,總分在0～23分之間,<6分為低危組,≥6分為中高危組。低血容量性休克定義為:收縮壓下降到90 mmHg以下、或與基線收縮壓相比下降超過40 mmHg;患者出現(xiàn)口渴、興奮、煩躁不安,進而出現(xiàn)神情淡漠、甚至昏迷、皮膚濕冷、尿量減少等癥狀。

1.2.4 治療方案 予以抑酸、止血、補液、擴容等藥物治療,結合患者病情,部分患者需行急診內鏡下止血術,包括:內鏡下靜脈曲張?zhí)自g(EVL)、內鏡下硬化療法(EIS)、組織膠注射術,內鏡止血失敗者行經頸靜脈肝內門腔靜脈支架分流術(TIPS)手術。當血紅蛋白(Hb)<70 g/L時進行紅細胞懸液及血漿輸注治療,輸注量一般為失血量的20%～40%,目標Hb水平為80 g/L 以上,達到目標后僅進行晶體補液,根據病情調整,補液量不作限制。

1.3 觀察指標與判定標準 收集患者Hb、sCr、輸血量、住院時間、住院費用、住院死亡率、短期死亡情況、手術方式、血尿素氮、血壓等指標;短期死亡定義為從住院第1天起至出院后第30天內發(fā)生的死亡。本研究隨訪主要終點為全因死亡,次要終點為肝移植、轉TIPS或失訪。

1.4 統(tǒng)計學方法 使用EpiData 3.1進行數據收集,采用雙份錄入核查功能減少錄入錯誤;統(tǒng)計分析采用IBM SPSS Statistics 27.0軟件,對分類變量分析比較采用2檢驗或Fisher確切概率法,研究中連續(xù)變量經正態(tài)性檢驗均為正態(tài)分布,以表示,采用兩獨立樣本t檢驗,P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。以并發(fā)AKI為主要終點,使用傾向性評分匹配法(propensity score matching,PSM)對兩組患者進行匹配,得到組間協(xié)變量均衡的樣本,通過多因素logistics回歸分別評價匹配前后AUGIB對肝硬化患者并發(fā)AKI的影響。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 本研究連續(xù)納入289例患者的327次就診記錄,部分因缺乏基線sCr值(n=5)、出現(xiàn)AKI和獲取首份標本之間的間隔時間過長(n=6)、失訪(n=7)而被剔除。309次就診記錄中,根據ICA-AKI診斷標準,肝硬化AUGIB伴有AKI組有110例,肝硬化AUGIB不伴有AKI組有199例,肝硬化AUGIB患者AKI的發(fā)生率為35.60%。根據ICA-AKI診斷標準,110例肝硬化AUGIB伴有AKI組患者中,AKI 1期78例、AKI 2期27例、AKI 3期 5例。

2.2 肝硬化患者出血嚴重程度和AKI相關性 在大多數情況下,血清sCr在出血后的前4 d內開始上升。出血低危組(Blatchford評分<6分)有136例、中高危組(Blatchford評分≥6分)有173例,兩組患者AKI發(fā)生率分別為26.02%(32/123)和41.94%(78/186),差異有統(tǒng)計學意義(2=4.00,P<0.05)。另外,發(fā)生低血容量性休克患者的AKI發(fā)生率為57.89%(22/38),顯著高于無低血容量休克表現(xiàn)的肝硬化AUGIB患者[32.47%(88/271)],差異有統(tǒng)計學意義(2=3.92,P<0.05)。

2.3 肝硬化和非肝硬化AUGIB患者AKI發(fā)生情況對比 肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率為35.60%(110/309),非肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率為16.3%(42/257),差異有統(tǒng)計學意義(2=26.49,P<0.01)。采用傾向性評分匹配法(PSM),設定匹配因素包括出血嚴重程度(低危、中高危)、年齡、性別,按照1∶1傾向性評分匹配策略進行,兩組共202對AUGIB臨床記錄成功匹配。PSM匹配前,肝硬化AUGIB組和非肝硬化AUGIB組相比,男性分別占78.32%(242/309)和59.14%(152/257)、年齡分別為(68.6±14.8)歲和(66.4±12.4)歲、低危出血患者分別占44.01%(136/309)和69.26%(178/257),差異均有統(tǒng)計學意義(分別為2=24.38、t=3.38、2=36.21,P均<0.05)。PSM匹配后,兩組患者出血嚴重程度、年齡、性別比較,差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05),見表1。PSM匹配后,肝硬化AUGIB組患者AKI發(fā)生率40.59%(82/202),高于非肝硬化AUGIB組AKI發(fā)生率15.84%(32/202),差異有統(tǒng)計學意義(2=8.26,P<0.01),見表2。

表1 傾向性評分匹配前后兩組臨床資料比較 例(%)

表2 傾向性評分匹配前后兩組AKI發(fā)生情況比較 例

2.4 肝硬化AUGIB患者的短期生存分析 短期死亡定義為從住院第1天起至出院后第30天內發(fā)生的死亡,肝硬化AUGIB伴有AKI組短期死亡率為37.27%(41/110),肝硬化AUGIB不伴有AKI組短期死亡率為13.57%(27/199),兩組患者短期死亡率差異有統(tǒng)計學意義(2=23.19,P<0.01)。本研究隨訪主要終點為全因死亡,次要終點為肝移植、轉TIPS或失訪,兩組患者死亡終點事件生存曲線比較,見圖1。

3 討論

肝硬化急性上消化道出血患者發(fā)病率及短期死亡率高[6-7],一旦合并AKI更會顯著影響患者預后[8],但迄今為止國內尚未見專門評估肝硬化患者出血與AKI之間相關性的臨床研究。本研究發(fā)現(xiàn)肝硬化AUGIB患者伴有AKI會顯著增加短期死亡率[37.27%(41/110)vs.13.57%(27/199),2=23.19,P<0.01 ]。為了研究肝硬化本身是否是急性上消化道出血后發(fā)生AKI的誘發(fā)因素,采用PSM的方法,在傾向性評分的條件下,對分值相近或相同的對象進行匹配,這樣操作可以消除觀察性研究中的選擇偏倚,及對判斷有重要影響的因素在組間分布的不均衡性。國內外已有多項研究證明PSM是一項可以利用非隨機對照數據進行干預效應評估的非常新穎、實用且具有創(chuàng)造性的統(tǒng)計學方法[9-11]。本研究中匹配的組是盲目的(即,由不知道每個患者研究的主要結果的研究人員)。AKI:采用PSM方法,對于每位肝硬化出血患者,確定了1名沒有肝硬化出血的患者,其年齡、性別和出血嚴重程度(低危、中高危)相匹配,匹配比例為1∶1。當沒有更多的肝硬化患者可以與非肝硬化性出血患者匹配時,匹配就完成了。在匹配前兩組患者在出血嚴重程度、年齡、性別存在統(tǒng)計學差異,通過PSM匹配消除這些混雜因素影響之后,比較兩組患者并發(fā)AKI的情況,最終研究發(fā)現(xiàn)肝硬化AUGIB患者較非肝硬化AUGIB患者更容易并發(fā)AKI(2=8.26,P<0.01),其發(fā)生風險是后者的2.56倍。

與肝硬化患者AUGIB相關的幾個因素可能對腎功能產生有害影響[12-13]。首先,失血引起的血容量減少可能導致急性腎臟灌注不足,繼而引起腎小球濾過率降低。其次,肝硬化多有免疫功能下降,門靜脈高壓伴隨腸道微循環(huán)障礙,導致腸道屏障功能減弱,腎功能受到細菌感染的不利影響,這在急性上消化道出血的情況下經常發(fā)生。最后,少量的血容量丟失本身不足以導致腎臟灌注不足,但肝硬化失代償期患者本身由于嚴重門靜脈高壓、內臟高動力循環(huán)使體循環(huán)血流量明顯減少,因此肝硬化失代償期患者即使消化道出量不大,易有誘發(fā)AKI的風險。

AKI的早期識別和治療至關重要,sCr是臨床常用的反映腎功能的生物學標志物,但肝硬化患者受到營養(yǎng)不良、肌肉萎縮、膽紅素升高等因素的影響,sCr值往往偏低[14-15],采用ICA提出的ICA-AKI診斷標準[4],有利于早期發(fā)現(xiàn)肝硬化患者的AKI狀態(tài);在本研究中,我們觀察到在肝硬化AUGIB患者中,AKI的發(fā)生率為35.60%。值得注意的是,在根據出血嚴重程度被分類為中高危組的患者中,AKI的發(fā)生率顯著增高,達到41.94%(78/186),而在低危組中為26.02%(32/123)。更重要的是,在因AUGIB而發(fā)生低血容量休克的肝硬化患者中,AKI的發(fā)生率增至57.89%(22/38)。

此外,AKI的存在顯著增加了患者的短期死亡率。具體來說,伴有AKI的肝硬化AUGIB患者的短期死亡率為37.27%(41/110),這明顯高于沒有AKI的肝硬化AUGIB患者的13.57%(27/199),這一差異具有統(tǒng)計學意義(2=23.19,P<0.01)。與Cullaro等[16]的研究結果一致。我們的發(fā)現(xiàn)強調了AKI與肝硬化患者在經歷AUGIB時臨床結果惡化之間的關鍵聯(lián)系。臨床醫(yī)生應對AKI的發(fā)展保持警惕,特別是那些出現(xiàn)低血容量性休克的患者。

肝硬化患者較之于其他出血病因的患者,更易發(fā)生AKI。值得關注的是,對于遭受AUGIB的肝硬化患者,AKI的并發(fā)成為一種常見現(xiàn)象,并且顯著提高了短期死亡率。此外,研究揭示出血的嚴重程度與AKI的發(fā)生之間存在正相關關系。鑒于這些發(fā)現(xiàn),肝硬化AUGIB患者的臨床治療策略應更加全面和細致。首先,積極糾正低血容量狀態(tài)并進行有效的止血治療是至關重要的。然而這還不夠,醫(yī)生應密切關注患者的腎功能狀態(tài),因為腎功能的損害可能是一個關鍵的預后因素。更進一步,強烈建議腎臟內科醫(yī)生與消化內科醫(yī)生緊密合作。通過跨學科的協(xié)作,可以在治療出血問題的同時,采取適當措施來最小化AKI的風險。這樣的綜合干預策略不僅有可能改善肝硬化AUGIB患者的生存率,還可能對提高他們的生活質量產生積極影響。

綜上所述,本研究強調了在肝硬化AUGIB患者的臨床管理中,考慮并處理AKI風險的重要性,以及跨學科合作在優(yōu)化患者預后中的核心作用。這為未來的臨床實踐提供了寶貴的見解和方向。

利益相關聲明:所有作者均聲明不存在任何利益沖突。

作者貢獻說明:陳健、丁雨負責論文數據的收集及撰寫;王甘紅參與收集數據,修改論文;孫楹負責資料統(tǒng)計分析;徐曉丹、劉羅杰指導撰寫論文并最后定稿。