程如田，梁健，韓春，王琪，陳曉希 ，劉樹堂，王瀾

0 引言

左胸入路不完全胸腹兩野清掃是十余年前我國食管癌外科治療的主要手術入路。相較于右胸入路手術，其優(yōu)點是創(chuàng)傷小、手術時間短、術后死亡率以及并發(fā)癥發(fā)生率較低，缺點在于不能徹底清掃上縱隔淋巴結(jié)。因主動脈弓和左鎖骨下動脈的遮擋及弓上三角區(qū)域狹小，手術不能完全清掃到左右兩側(cè)氣管（主要是食管溝和喉返神經(jīng)旁淋巴結(jié)），同時左胸入路也不能清掃頸部淋巴結(jié)，并且相對于經(jīng)腹手術，其對術后肺功能也有影響。已有大量研究顯示其下頸和上縱隔淋巴結(jié)復發(fā)率高達30%～40%[1-2]。在過去三十余年，行左胸入路手術患者的5年生存率一直徘徊在30%～40%[1,3]，術后放療對于降低區(qū)域復發(fā)、改善生存具有重要價值。近些年食管癌外科術式發(fā)生了重要變化，尤其是近十余年，食管癌經(jīng)右胸徑路手術在國內(nèi)逐漸得到開展，同時隨微創(chuàng)設備和技術的進步，已有大宗病例報道證實食管癌微創(chuàng)手術的安全性和臨床效果不亞于傳統(tǒng)開放手術。2009年NCCN指南修訂將微創(chuàng)食管癌切除術列為標準食管癌術式之一，2019年中國臨床腫瘤學會（CSCO）食管癌診療指南亦將胸腹腔鏡微創(chuàng)手術推薦為可選手術方式，目前微創(chuàng)食管癌手術在分期較早患者中已廣泛應用，在局部晚期食管癌中的安全性和有效性尚有待高級別臨床試驗驗證。在當前食管癌外科手術格局中，傳統(tǒng)左胸路徑開放手術所占比例已不足50%，手術方式逐步由左開胸向右開胸過渡，由開放手術向微創(chuàng)手術（minimally invasive esophagectomy, MIE）過渡。本文就當前階段食管癌微創(chuàng)手術的安全性、生存狀況及其術后治療失敗模式進行了歸納和總結(jié)，以期評估在食管癌微創(chuàng)手術條件下術后輔助治療的價值。

1 食管癌微創(chuàng)手術的長期生存情況

1992年Cuschieri等發(fā)表了關于胸腔鏡食管切除術的報告，開啟了食管癌微創(chuàng)手術的新時代。微創(chuàng)手術大致分為經(jīng)食管裂孔微創(chuàng)食管切除術、胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌切除（胃食管頸部吻合，McKeown MIE）、胸腹腔鏡聯(lián)合食管癌切除（胃食管胸內(nèi)吻合，Ivor-Lewis MIE）、機器人輔助微創(chuàng)食管切除術等術式。食管癌微創(chuàng)手術因具有創(chuàng)傷小、術后并發(fā)癥少、能夠系統(tǒng)清掃淋巴結(jié)等優(yōu)勢，近十余年來逐漸成為食管癌切除術的發(fā)展方向。相較于左開胸，微創(chuàng)手術的優(yōu)勢能否轉(zhuǎn)化為長期生存情況的改善、微創(chuàng)術后腫瘤復發(fā)模式是否會發(fā)生明顯變化、術后輔助治療策略是否需要調(diào)整，都是亟待解答的問題。

食管癌手術治療中關注度比較高的問題是微創(chuàng)技術在術后生存方面是否優(yōu)于或非劣效于開放手術。盡管MIE已被證明是安全可行的，但MIE相對于傳統(tǒng)的開放食管癌切除術（open esophagectomy,OE）治療食管癌的生存優(yōu)勢尚未得到證實。越來越多的大型隊列研究表明，MIE的腫瘤學結(jié)果似乎與OE相當。表1為關于MIE的研究報道，其中幾項對比MIE與OE的研究[3-7]均顯示MIE患者術后長期生存率非劣效于OE。TIME試驗[4]將MIE與OE的短期結(jié)果進行了比較，Straatman等[7]做了TIME試驗的后續(xù)研究，結(jié)果顯示MIE與OE在淋巴結(jié)清掃數(shù)量和R0切除率方面相近，MIE組（59例）的3年總生存率為50.5%，而OE組（56例）為40.4%，但兩者比較差異無統(tǒng)計學意義。MIRO試驗進一步證明，MIE可在不損害長期腫瘤學結(jié)果的情況下降低術后發(fā)病率，MIRO試驗[5]比較了通過腹腔鏡/開胸手術混合方法進行的Ivor Lewis食管切除術與完全開放食管切除術，混合手術組3年總生存率（67.0%）與開放手術組（54.8%）相比有所提高，但差異無統(tǒng)計學意義，5年總生存率差異也無統(tǒng)計學意義（60%和40%）。上述兩項隨機對照試驗均表明MIE在淋巴結(jié)切除數(shù)量、R0切除率和長期生存率方面非劣效于OE，甚至有進一步改善3或5年總生存率趨勢。MIE是否有助于提高生存率這一問題的最終答案實際比較復雜，臨床很難對這兩種手術方法進行隨機對照試驗，因為決定選擇何種術式必須考慮腫瘤的大小、位置、轉(zhuǎn)移和患者一般情況，所以比較MIE與OE的研究大多為非隨機研究，這又會受到選擇偏倚的影響。同時，也不應忽略外科醫(yī)生在OE和MIE方面的經(jīng)驗和手術技能，一些證據(jù)[10]表明，外科醫(yī)生的技能可能比手術方法更重要。因此，由于受到多種因素的影響，MIE相較于OE在長期生存結(jié)果上的潛在優(yōu)勢可能尚未發(fā)揮出來，還需大規(guī)模、多中心的隨機對照試驗來進一步探索。

表1 食管癌微創(chuàng)手術的大樣本研究Table 1 Studies of MIE on large samples of patients with esophageal cancer

2 食管癌微創(chuàng)手術的治療失敗模式

盡管大量證據(jù)支持MIE可以在有經(jīng)驗的中心安全地進行，但關于MIE后的復發(fā)率及復發(fā)模式研究數(shù)據(jù)相對較少，很難指導術后輔助治療的選擇。表2為MIE治療失敗模式的相關文獻[3,6,9,11-19]，結(jié)果顯示食管癌微創(chuàng)術后最常見的治療失敗模式是遠處轉(zhuǎn)移，發(fā)生率為6.4%～46.7%不等，多數(shù)研究的術后遠轉(zhuǎn)率達到20%以上，也提示全身治療是這部分患者綜合治療策略優(yōu)化的重要方面。除遠處轉(zhuǎn)移外，MIE后次要常見治療失敗模式為局部區(qū)域性復發(fā)，發(fā)生率為2.8%～19.4%，其中Yang等[11]和Hosogi等[12]報道局部區(qū)域復發(fā)率在10%以下，其他研究得到的數(shù)據(jù)均在11%以上。

表2 食管癌微創(chuàng)手術治療失敗模式分析Table 2 Failure patterns of MIE

在病理類型以腺癌為主的兩項研究中，Thomson等[13]進行了不同術式治療失敗模式的比較，研究中有165例和56例患者分別接受了胸腔鏡輔助食管切除術（TAE）和開放式經(jīng)胸食管切除術（TTE），在其5年復發(fā)模式中，TAE組的5年總體復發(fā)率為58%，與TTE組68%的復發(fā)率相當，TAE組的5年局部、區(qū)域和遠處轉(zhuǎn)移的首次復發(fā)率分別為4%、9%和47%，TTE組為5%、18%和55%，與開放式經(jīng)胸食管切除術相比，胸腔鏡輔助食管切除術有顯著更好的“區(qū)域”無復發(fā)率，在局部控制方面似乎具有優(yōu)勢。Nuytens等[14]比較了混合微創(chuàng)食管切除術（HMIE）與開放食管切除術的疾病復發(fā)模式，在HMIE組（n=103）中，41例（40%）出現(xiàn)復發(fā)，其中12例為局部區(qū)域復發(fā)，23例為遠處轉(zhuǎn)移，6例為混合復發(fā)。在OE組（n=104）中，46例患者（44%）出現(xiàn)復發(fā)，其中12例為局部區(qū)域復發(fā)，24例為遠處轉(zhuǎn)移，10例為混合復發(fā)。兩組之間復發(fā)率及復發(fā)區(qū)域比較差異無統(tǒng)計學意義。在病理類型以鱗癌為主的幾項研究中，Ninomiya等[15]研究中區(qū)域性復發(fā)率較高，觀察了140例接受視頻輔助胸腔鏡（VATS）根治性食管切除術的胸段食管鱗癌的復發(fā)模式，有49例（35.0%）患者復發(fā)，初始復發(fā)模式包括24例（17.1%）血行轉(zhuǎn)移、26例（18.6%） 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、5例（3.6%）胸膜轉(zhuǎn)移、2例（1.4%）腹膜轉(zhuǎn)移和局部復發(fā)4例（2.9%），但其實在26例淋轉(zhuǎn)患者中，僅8例（5.7%）發(fā)生于縱隔區(qū)域。其腫瘤局部區(qū)域控制的良好療效可能歸因于腔鏡技術在腫瘤組織切除方面的優(yōu)勢，如放大且精細的手術視野使縱隔淋巴結(jié)清掃更容易、腫瘤得到更好暴露從而更充分地切除，且腔鏡技術可以發(fā)現(xiàn)并去除更多未被識別的腫瘤細胞或寡轉(zhuǎn)移的組織及潛在的陽性淋巴結(jié)，從而更準確地分期和指導術后輔助治療。

隨著新輔助治療的普及，一些研究重點關注了新輔助治療后接受MIE患者的術后復發(fā)模式。Sugimura等[16]首次比較了接受新輔助化療的局部晚期食管癌患者在OE和MIE條件下的復發(fā)模式，結(jié)果表明MIE組區(qū)域復發(fā)率明顯低于OE組（15%vs.27%，P=0.010），尤其值得注意的是，MIE組的縱隔淋巴結(jié)復發(fā)率明顯低于OE組（6%vs.16%，P=0.017），特別是MIE組的上縱隔淋巴結(jié)復發(fā)率低于OE組（12%vs.5%，P=0.043）。兩組在遠處轉(zhuǎn)移、局部復發(fā)等方面差異無統(tǒng)計學意義，MIE組總復發(fā)率低于OE組（24%vs.44%，P=0.001）。這與Thomson等[13]和Hsu等[20]的研究結(jié)果大致相同，均顯示MIE組患者比OE組患者局部區(qū)域復發(fā)率低，尤其在縱隔淋巴結(jié)復發(fā)率方面。這提示由于腔鏡技術的放大效應，MIE可能會實現(xiàn)更精確的區(qū)域淋巴結(jié)切除，尤其在上縱隔區(qū)域，從而有助于降低MIE組的縱隔復發(fā)率。Tang等[17]在一項前瞻性多中心隨機臨床試驗中比較了新輔助放化療與新輔助化療后接受MIE的局部晚期食管鱗癌患者的復發(fā)模式，結(jié)果顯示，相較于新輔助化療組，新輔助放化療組有總復發(fā)率較低的趨勢（37.9%vs.49.2%，P=0.063），兩組總體復發(fā)模式相似（P=0.802），均以局部區(qū)域復發(fā)為最高（17.4%vs.21.2%，P=0.436），其次是遠處轉(zhuǎn)移（13.6%vs.16.7%，P=0.492）。以上兩項研究均為針對局部晚期食管鱗癌患者新輔助治療后MIE的復發(fā)模式的探索，均顯示局部區(qū)域復發(fā)為主要復發(fā)模式，但復發(fā)率相較于開放術式偏低，提示新輔助治療聯(lián)合MIE的治療模式能為患者提供良好的局部控制。

總體來講，食管癌MIE后治療失敗模式數(shù)據(jù)并不充分，從有限的研究結(jié)果來看，食管癌微創(chuàng)術后無論遠處轉(zhuǎn)移率還是局部區(qū)域復發(fā)率與開放手術歷史數(shù)據(jù)[14,21-22]比較，均呈相對較低水平，這可能與MIE選擇的患者早期居多有關。在治療失敗模式中，較多研究提示遠處轉(zhuǎn)移是最常見的腫瘤進展模式，而對于局部區(qū)域性復發(fā)，多數(shù)研究報道的數(shù)據(jù)為10%～20%，似乎術后放療在MIE患者的綜合治療選擇中并非完全必要，而我們需要進一步探討的是微創(chuàng)術后區(qū)域性復發(fā)的常見部位，如復發(fā)是否以兩側(cè)喉返神經(jīng)旁或頸部鎖骨上區(qū)域居多，以及對于合并高危因素的患者，如胸上段癌、pT3～4期，pN+期等，其術后局部區(qū)域復發(fā)率是否處于較高水平并需要術后放療的介入。

3 食管癌微創(chuàng)手術術后輔助治療的探討

目前對于微創(chuàng)食管癌切除術后的輔助放療推薦尚無明確證據(jù)，存在的問題有兩點：一是關于治療失敗模式數(shù)據(jù)目前并不充分，復發(fā)的高危區(qū)域、高風險因素均有待臨床進一步探索；二是不同于開放式手術的左/右側(cè)胸腔胃設置，管狀胃在微創(chuàng)手術的臨床應用中處于主導地位，管狀胃位于后縱隔中央?yún)^(qū)域食管床處，與傳統(tǒng)術式的術后照射范圍大部重疊，因此對于食管癌微創(chuàng)手術術后放療問題的探討更為復雜，需要考量的因素更多，相關數(shù)據(jù)也更少。

Gao等[23]將118例行胸腹腔鏡手術的食管癌患者隨機分為術后放療組和術后化療組，發(fā)現(xiàn)術后放療組總緩解率顯著高于術后化療組，且術后放療組1、3、5年生存率分別為93.22%、79.66%、66.10%，顯著高于術后化療組，結(jié)果表明食管癌胸腹腔鏡術后進行放療對延長患者的生存時間和改善預后有顯著效果。除此外，尚未檢索到其他研究中心對行MIE的食管癌術后放療價值的研究和評估。近年來關于食管癌術后放療的一些前瞻性隨機對照研究及回顧性研究肯定了術后放療的價值。Yang等[24]對678例開放式手術切除后聯(lián)合與不聯(lián)合適形放療的pT3N0M0期胸段食管鱗癌患者進行了分析，發(fā)現(xiàn)術后適形放療能夠改善pT3N0M0期胸段食管鱗癌患者的總生存率和無病生存率，且行術后放療組患者的術后總復發(fā)率及局部區(qū)域復發(fā)率顯著低于未行放療組。Ni等[25]將172例ⅡB～Ⅲ期的食管鱗狀細胞癌患者隨機分配為單純手術組、術后放療組和術后同步放化療組，分析發(fā)現(xiàn)術后放療組/術后同步放化療組患者的3年DFS明顯優(yōu)于單純手術組患者（53.8%vs.36.7%，P=0.020），術后放療組/術后同步放化療組患者的3年OS也更好（63.9%vs.48.0%，P=0.025），結(jié)果表明術后放療/術后同步放化療（尤其是術后同步放化療）可顯著改善ⅡB～Ⅲ期食管鱗狀細胞癌的DFS和OS。一項對比食管鱗癌患者術后放療與單純手術利弊的Meta分析[26]顯示，與單純手術相比，術后放療改善了患者的OS和DFS，并顯著降低了局部復發(fā)率，且顯示出對特定亞組的生存獲益，例如術后病理淋巴結(jié)陽性、R0切緣和T3分期的患者。相較于開放式手術而言，微創(chuàng)手術能夠更廣泛地切除縱隔淋巴結(jié)，其對術后生存及復發(fā)可能有潛在的影響，因此微創(chuàng)術后放療的價值可能不同于開放手術。目前針對食管癌微創(chuàng)術后放療價值的研究數(shù)據(jù)極少，對于食管癌微創(chuàng)術后復發(fā)模式的數(shù)據(jù)也有限。少量關于微創(chuàng)術后復發(fā)模式的研究提示似乎遠處轉(zhuǎn)移是最常見的失敗模式，局部區(qū)域復發(fā)率并不高。由此推測，似乎術后放療在MIE患者的綜合治療選擇中并非完全必要。未來還需要更大樣本量的研究來探討微創(chuàng)術后放療的價值及其獲益人群。

另外，設計合理的臨床靶區(qū)對于優(yōu)化術后放療十分重要，但目前對于食管癌術后放療臨床靶區(qū)的設計尚未達成共識。一些回顧性研究[27-29]表明，鎖骨上和上縱隔區(qū)域在任何部位的胸段食管癌中復發(fā)率都很高，腹部區(qū)域在胸下段食管癌中復發(fā)率很高，因此建議將鎖骨上和上縱隔區(qū)域納入胸段食管癌術后放療的臨床靶區(qū)中，對于腹部區(qū)域，一些研究則建議胸下段食管癌的照射野應包括腹主動脈旁淋巴結(jié)，而上腹部淋巴結(jié)不一定必須包括在內(nèi)[28-29]。有限的關于微創(chuàng)手術長期結(jié)果的研究提示似乎微創(chuàng)術后復發(fā)模式及各區(qū)域復發(fā)率并不同于傳統(tǒng)開放手術。因此，對于食管癌微創(chuàng)術后放療臨床靶區(qū)的設計需要建立在大量對于微創(chuàng)術后復發(fā)模式研究的基礎之上。同時，管狀胃在微創(chuàng)手術的臨床應用中處于主導地位，設計術后靶區(qū)時也應考慮管狀胃的相關問題。對于管狀胃的耐受性，Liu等[30]曾對105例患者進行過耐受性及毒性相關因素的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在較高處方劑量水平下（60～63 Gy），2級急性和晚期胃不良反應發(fā)生率僅為15.2%和13.3%，3級急性反應發(fā)生率為2.9%，無4級不良反應發(fā)生，管胃接受50 Gy照射的體積百分比（V50）與不良反應的程度呈顯著相關性，因此認為在食管癌的術后放療中，管狀胃對于較高劑量的照射具有良好的耐受性。

術后化療對食管癌患者帶來的獲益也未達成共識，尤其對于鱗癌，證據(jù)并不充分，對于R0切除術后高危因素者，僅作2B-3類證據(jù)Ⅲ級推薦[31-33]，腺癌則證據(jù)更為充分（1A），對于新輔助治療后未達病理完全緩解以及未做新輔助治療，術后病理T3-4a以及N+者，均建議行化療（Ⅰ級推薦）?；煼桨阜矫?，氟尿嘧啶和順鉑方案已逐漸減少，對于鱗癌，更建議行順鉑+紫杉醇方案，Lyu等[32]研究表明術后以紫杉烷類藥物為基礎的輔助化療可以提高淋巴結(jié)陽性患者生存率。Zhang等[34]研究表明紫杉醇聯(lián)合順鉑的雙周輔助化療可能改善淋巴結(jié)陽性食管鱗癌患者的3年DFS和OS。病理類型以腺癌為主的MIE研究提示，復發(fā)模式以遠處轉(zhuǎn)移多見，均達20%以上[13-14,35]，治療方案上更推薦奧沙利鉑+卡培他濱[36]，對于接受過新輔助同步放化療的患者，未達病理完全緩解者，納武利尤單抗鞏固治療已經(jīng)成為標準方案[37]。在CheckMate 577[37]研究中，食管癌或胃食管結(jié)合部癌新輔助放化療后分期為ypT+/ypN+的患者隨機接受納武利尤單抗輔助免疫治療或安慰劑治療，結(jié)果表明，輔助免疫治療可以改善中位DFS。2022年NCCN和CSCO指南均推薦納武利尤單抗用于食管癌術后輔助治療。

對于術后輔助放化療與輔助放療孰優(yōu)孰劣的探討，Wang等[8]對接受MIE的530例食管鱗癌患者的研究提示，對于病理分期超過T3或N1的患者，接受輔助治療與單獨手術相比具有顯著的生存獲益和較好的DFS，且只有術后放化療在改善生存率方面具有顯著意義，因此建議局部晚期食管鱗癌患者在MIE后接受輔助放化療。Ni等[25]對172例ⅡB～Ⅲ期食管鱗癌患者的隨機對照研究表明，相較于術后放療而言，術后同步放化療尤其能夠改善患者的DFS和OS，同時降低遠處轉(zhuǎn)移發(fā)生率，而不增加野外和腹腔淋巴結(jié)復發(fā)。由此推測，接受MIE的病期偏晚患者可能會從術后輔助放化療中獲益，未來需要更大樣本量的針對接受MIE患者的亞組分析來驗證此假設。

總之，食管癌微創(chuàng)術后的輔助治療適應證尚不明確，未來非常重要的研究方向是探索其術后失敗模式、篩選高危復發(fā)風險亞組以及高危復發(fā)區(qū)域，以確定術后放療、術后化療、術后放化療及術后免疫治療的獲益人群，尤其是確定術后放療的適應證人群及重點照射區(qū)域，而對于管胃毒性的限制，則應進一步探討尋找優(yōu)效的劑量體積參數(shù)及閾值，在最大程度上減少放療相關損傷的發(fā)生。

4 小結(jié)與展望

在當前技術背景下，MIE已成為食管癌推薦術式之一并在分期較早患者中廣泛應用，已有較充分數(shù)據(jù)顯示MIE相較于開放手術在減少手術創(chuàng)傷、減少術后恢復時間、減少術后并發(fā)癥尤其是呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥方面具有確切優(yōu)勢，并且具有非劣效于開放手術的長期生存結(jié)果。盡管關于MIE后的復發(fā)率及復發(fā)模式研究數(shù)據(jù)相對較少，但基于現(xiàn)有研究，食管癌微創(chuàng)術后遠處轉(zhuǎn)移率仍達20%以上，局部區(qū)域性復發(fā)率多數(shù)研究報道在10%～20%之間，篩選高危復發(fā)風險人群及高危復發(fā)區(qū)域，探索術后放療的可能獲益人群，優(yōu)化照射區(qū)域及劑量體積參數(shù)將是未來的研究方向之一。

利益沖突聲明：

所有作者均聲明不存在利益沖突。