陳維萍 南楚 劉怡伽 蘇丹穎

黃連素又名小檗堿,是一種淡黃色異喹啉生物堿,廣泛存在于黃連、黃柏、黃芩和小檗等中草藥的根、根莖和莖皮中[1],被用作治療腹瀉的非處方藥,不良反應(yīng)小。黃連素已被證實(shí)具有多種藥理活性,如抗腫瘤,抗糖尿病,神經(jīng)保護(hù),抗病毒等[2]。黃連素由于其生物活性的多樣性、低毒性和低成本特性,近年來對(duì)黃連素的研究已成為熱點(diǎn),受到了國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)通路廣泛表達(dá)于大多數(shù)哺乳動(dòng)物細(xì)胞中,將細(xì)胞外信號(hào)與控制細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、分化、遷移和凋亡等基本細(xì)胞過程聯(lián)系起來[3]。MAPK家族成員眾多,主要被分為4個(gè)亞族,包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶1/2(extracellular-signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)、p38、氨基末端激酶(c-Jun-amino-terminal kinase,JNK)和ERK5[3, 4]。MAPK信號(hào)通路不僅是細(xì)胞生理過程所必須,還參與眾多疾病發(fā)病機(jī)理。目前從調(diào)控MAPK信號(hào)通路角度探討黃連素藥理作用的研究越來越多,并發(fā)現(xiàn)在不同疾病中,黃連素對(duì)MAPK通路的影響存在差異。本文將對(duì)黃連素所治療的疾病涉及到MAPK信號(hào)通路的研究進(jìn)行綜述,以期進(jìn)一步機(jī)制研究和臨床應(yīng)用提供思路。

1 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗癌作用

癌癥可以被看作是細(xì)胞之間和細(xì)胞內(nèi)部的一種通信疾病,許多癌癥的發(fā)生存在MAPK信號(hào)通路的異常[5]。由于癌癥的復(fù)雜性和MAPK通路的廣泛性,不同腫瘤中以及不同環(huán)境下,MAPK通路之間的整合可能有很大的不同。黃連素具有直接抗癌作用,機(jī)制包括調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞自噬,抑制細(xì)胞侵襲,調(diào)節(jié)microRNA表達(dá)、端粒酶活性以及腫瘤微環(huán)境等[6]。此外,黃連素具有癌癥治療化療/放射增敏和保護(hù)作用,可以被用作治療癌癥的輔助藥物,改善癌癥的耐藥和復(fù)發(fā)[7]。

1.1 基于ERK1/2通路抗癌作用

在ERK1/2通路中,存在RAS/RAF/MEK1/2/ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng),其在超過三分之一的人類癌癥中異常激活[5]。在三陰性乳腺癌細(xì)胞中,Kim等發(fā)現(xiàn)黃連素可通過抑制癌細(xì)胞EGFR/MEK/ERK通路下調(diào)白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-8的表達(dá)抑制癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移[8]。Jin等論述了黃連素可通過抑制VEGFR2/ERK通路抑制人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤血管生成[9]。Puthdee等論證了黃連素通過ERK1/2通路將膽管癌細(xì)胞細(xì)胞周期阻滯在G1期,從而抑制細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。在黃連素輔助用藥方面,有報(bào)道稱黃連素可以通過ERK1/2信號(hào)通路誘導(dǎo)替莫唑胺耐藥膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞自噬和凋亡,從而降低膠質(zhì)母細(xì)胞瘤對(duì)替莫唑胺的耐藥性[11]。

1.2 基于p38和JNK通路抗癌作用

JNK和p38通路參與應(yīng)激信號(hào)傳遞,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡、炎癥、細(xì)胞代謝和細(xì)胞周期調(diào)節(jié)等細(xì)胞過程[3]。其在癌癥中的功能是復(fù)雜的,即可表現(xiàn)抗增殖和促凋亡,又可能有助于腫瘤發(fā)生[5]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素通過阻斷JNK和p38通路來抑制胃癌細(xì)胞的遷移和侵襲[12]。在人軟骨肉瘤HTB94細(xì)胞中,黃連素通過激活PI3K和p38誘導(dǎo)p53和p21的表達(dá),從而將HTB94細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯在G2/M期,以抑制細(xì)胞增殖[13]。Wang等論述了黃連素聯(lián)合光動(dòng)力療法可通過激活ROS/P38/CASPASE級(jí)聯(lián)反應(yīng)使順鉑耐藥黑色素瘤細(xì)胞對(duì)順鉑誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感[14]。

目前有大量的研究顯示,黃連素被用作抗癌藥或抗癌輔助藥具有巨大的潛能,且在多種癌中可顯示藥理作用,比如肺癌、乳腺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤和食管癌等,可見黃連素可能通過作用于癌癥的共同發(fā)生機(jī)制,比如MAPK信號(hào)通路異常,但是黃連素在不同癌中對(duì)MAPK通路的調(diào)控有所不同,未來需要進(jìn)一步闡明黃連素調(diào)控MAPK信號(hào)通路的上下游效應(yīng)因子信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制以及相關(guān)的表觀遺傳。

2 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗病原體作用

2.1 抗病毒作用

參與病毒復(fù)制的一條重要通路是MAPK信號(hào)通路[15]。多項(xiàng)研究證實(shí),黃連素對(duì)柯薩奇病毒、腸道病毒、流感病毒、呼吸道合胞病毒等多種病毒表現(xiàn)出顯著的抗病毒作用,其機(jī)制與MAPK通路抑制有關(guān)[16-19]。Pawe等論述了黃連素可通過下調(diào)ERK1通路抑制甲型流感病毒復(fù)制[16]。在腸道病毒71型中,黃連素可抑制JNK磷酸化下調(diào)病毒誘導(dǎo)的自噬和抑制MEK/ERK通路抑制病毒復(fù)制[19]。Dai等報(bào)道了黃連素通過抑制JNK和p38活化抑制柯薩奇病毒B3型復(fù)制[17]。

2.2 抗菌作用

Liu等用黃連素衍生物干預(yù)感染耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸侵入性大腸桿菌的小鼠BMDM細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)其可以有效清除病原菌,機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),黃連素衍生物并不直接殺滅細(xì)菌,而是通過激活JNK和AMPK通路增強(qiáng)細(xì)胞溶酶體活性,進(jìn)而清除細(xì)菌[20]。脂多糖是革蘭陰性菌外膜內(nèi)的主要糖脂,是細(xì)菌致病的重要成分之一。研究表明,黃連素能有效抑制脂多糖刺激引起的豬腸上皮細(xì)胞促炎細(xì)胞因子IL-1β、IL-6和腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)mRNA表達(dá)和抑制p-ERK1/2、p-JNK和p-p38蛋白水平,可見黃連素可以抑制細(xì)菌脂多糖誘導(dǎo)的腸道炎癥,其機(jī)制與MAPK通路抑制有關(guān)[21]。白色念珠菌是臨床上常見的真菌感染菌屬,高滲透性甘油促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)通路(high osmolarity glycerol mitogen-activated protein kinase,HOG-MAPK)是白色念珠菌中的一條經(jīng)典途經(jīng)MAPK通路,調(diào)控其對(duì)外界刺激的適應(yīng)、細(xì)胞的形態(tài)轉(zhuǎn)換及細(xì)胞壁的合成。Huang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素顯著提高白色念珠菌胞內(nèi)甘油和活性氧(reactive oxidative species,ROS)水平,抑制芽管和菌絲的形成,增加胞壁甲殼素和β-1,3-葡聚糖的暴露,從而發(fā)揮抗菌作用,這可能與黃連素影響HOG-MAPK通路有關(guān)[22]。

目前發(fā)現(xiàn)黃連素調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮的抗菌作用主要是通過影響哺乳動(dòng)物細(xì)胞宿主來實(shí)現(xiàn),而在不同種屬之間MAPK信號(hào)通路存在差異,未來可以進(jìn)一步研究黃連素是否可以通過調(diào)控細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的MAPK通路發(fā)揮抗菌作用。

3 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗糖尿病作用

3.1 降血糖

黃連素可增進(jìn)周圍組織葡萄糖攝取,Cheng等研究發(fā)現(xiàn)黃連素通過促進(jìn)p38磷酸化增加骨骼肌細(xì)胞葡萄糖攝取,且p38抑制劑SB202190能使黃連素促進(jìn)的攝糖作用減少53%[23]。進(jìn)一步研究顯示,黃連素通過激活MAPK通路提高葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1表達(dá)和活性,進(jìn)而促進(jìn)組織葡萄糖攝取[24]。

3.2 改善胰島素抵抗

肥胖是一種脂肪組織中低級(jí)別的慢性炎癥狀態(tài),導(dǎo)致胰島素抵抗和II型糖尿病。在飲食誘導(dǎo)肥胖小鼠模型中,黃連素可以抑制脂肪組織中M1巨噬細(xì)胞活化相關(guān)炎癥,從而抑制炎癥因子介導(dǎo)JNK通路激活,改善胰島素敏感性受損[25]。在多囊卵巢綜合征大鼠模型中,黃連素上調(diào)卵巢葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4和下調(diào)胰島素抵抗值的同時(shí)抑制了p38、ERK和JNK磷酸化水平,這提示黃連素可能通過抑制MAPK通路改善多囊卵巢綜合征胰島素抵抗[26]。

3.3 保護(hù)胰島β細(xì)胞

I型糖尿病是由T細(xì)胞介導(dǎo)的β細(xì)胞破壞和嚴(yán)重的胰島炎癥引起的,有研究發(fā)現(xiàn),黃連素可以通過激活ERK1/2抑制Th17分化和下調(diào)p38和JNK抑制Th1分化延緩非肥胖糖尿病小鼠I型糖尿病的發(fā)病[27]。此外,Bi等人研究發(fā)現(xiàn),黃連素干預(yù)糖尿病小鼠,可以改善糖代謝,減少胰島β細(xì)胞凋亡,進(jìn)一步體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),機(jī)制可能與抑制p38和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(caspase-3)的表達(dá)有關(guān)[28]。

現(xiàn)有研究表明黃連素抗糖尿病的機(jī)制涉及還涉及到抗炎和抗氧化應(yīng)激作用,而MAPK通路則參與機(jī)體炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激過程,未來可以進(jìn)一步進(jìn)行相關(guān)機(jī)制研究。

科學(xué)家如今已經(jīng)建立了一些不同類型的基因編碼電壓指示器（GEVIs）。其中主要的一種（上）將電壓感受蛋白，譬如鈉離子通道的膜結(jié)合部位，與一個(gè)或多個(gè)熒光視紫紅質(zhì)相融合，一個(gè)膜通道將直接改變其對(duì)電場(chǎng)反應(yīng)的熒光特質(zhì)。

4 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化及調(diào)血脂作用

4.1 抗動(dòng)脈粥樣硬化

動(dòng)脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的慢性炎癥和代謝疾病,其特點(diǎn)是動(dòng)脈壁出現(xiàn)異常炎癥反應(yīng)和脂質(zhì)代謝失調(diào)。在動(dòng)脈粥樣硬化中,內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、血管平滑肌細(xì)胞遷移和增殖、泡沫細(xì)胞形成和炎癥細(xì)胞募集有助于疾病進(jìn)展。已有研究證明,黃連素可以通過抑制MAPK通路抑制機(jī)械牽張力引起的血管平滑肌細(xì)胞增殖,抑制氧化型低密度脂蛋白誘導(dǎo)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞增殖和抑制血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡,這體現(xiàn)了黃連素發(fā)揮著保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞作用[29]。

4.2 調(diào)血脂

近年黃連素用于血脂異?；颊叩呐R床隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)顯示黃連素降脂效果明顯,黃連素降脂潛能巨大[30]。Cheng等論述了黃連素通過激活JNK通路促進(jìn)PON1基因的轉(zhuǎn)錄,其中PON1蛋白與高密度脂蛋白相關(guān),可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化[31]。Ma等用黃連素干預(yù)高脂飲食小鼠后,發(fā)現(xiàn)小鼠血清血脂水平降低,動(dòng)脈粥樣硬化斑塊減少,肝脂質(zhì)沉積減輕,進(jìn)一步機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),黃連素可以激活ERK1/2途徑下調(diào)PCSK9表達(dá)[32]。血清中低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)的清除主要通過肝臟低密度脂蛋白受體(low density lipoprotein receptor,LDLR)介導(dǎo),研究發(fā)現(xiàn)黃連素可通過激活JNK通路誘導(dǎo)的肝臟LDLR上調(diào),促進(jìn)肝攝取LDL-C[33]。

黃連素在調(diào)血脂和抗動(dòng)脈粥樣硬化作用上具有較大潛能,現(xiàn)有的大量臨床研究和Meta分析發(fā)現(xiàn)黃連素具有顯著的降脂作用[34],但機(jī)制研究方面主要有降血脂、抗氧化、抗炎癥和保護(hù)血管內(nèi)皮,更多機(jī)制和具體分子通路還需進(jìn)一步探索。

5 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮心臟保護(hù)作用

5.1 抗心肌缺血

冠心病是世界范圍內(nèi)導(dǎo)致死亡和殘疾的主要原因之一,其危險(xiǎn)因素包括高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化和高血壓等。在心肌缺血再灌注損傷模型中,黃連素的干預(yù)改善了心功能障礙,其機(jī)制是黃連素通過下調(diào)JNK介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子(nuclear factor kappa B,NF-κB)信號(hào)通路降低炎癥因子表達(dá)和抑制心肌細(xì)胞凋亡[35]。在大鼠心肌梗死模型中,黃連素減弱心肌梗死后左室重構(gòu)和心功能障礙,其機(jī)制與通過抑制p38通路來增強(qiáng)心肌梗死后的自噬有關(guān)[36]。

5.2 改善心肌重塑

Li等用黃連素干預(yù)主動(dòng)脈縮窄誘導(dǎo)的心肌肥厚伴心功能障礙大鼠,發(fā)現(xiàn)黃連素可以改善心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化和心功能障礙,其機(jī)制與通過抑制p38和ERK1/2信號(hào)通路來增強(qiáng)自噬有關(guān)[37]。此外,在糖尿病心肌病中,黃連素也表現(xiàn)出抗心肌纖維化。李國(guó)華等研究顯示,黃連素可以改善糖尿病大鼠心臟功能和心肌纖維化,機(jī)制與抑制ERK有關(guān)[38]。

黃連素用于治療心率失常的研究較少,有研究發(fā)現(xiàn)黃連素可能具有抗心房顫動(dòng)作用,未來研究黃連素對(duì)心臟疾病治療作用機(jī)制,可以著重研究黃連素抗心率失常的藥理機(jī)制。

6 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮神經(jīng)系統(tǒng)保護(hù)作用

6.1 抗神經(jīng)退行性疾病

神經(jīng)退行性疾病是一組由于中樞神經(jīng)系統(tǒng)特定神經(jīng)元的逐漸喪失,出現(xiàn)明顯的運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能障礙的異質(zhì)性疾病,主要包括阿爾茨海默病(Alzheimer's disease,AD)和帕金森病等。阿爾茨海默病是一種神經(jīng)退行性的癡呆癥,其神經(jīng)病理特點(diǎn)是β淀粉樣蛋白的積累、神經(jīng)原纖維纏結(jié)和動(dòng)脈硬化變化。黃連素可以改善AD的病理過程,分子機(jī)制與MAPK通路有關(guān)。研究顯示黃連素可以增加AD小鼠模型海馬神經(jīng)生長(zhǎng)因子、p-ERK和p-RCEB表達(dá)來改善認(rèn)知損傷[39]。朱飛奇等報(bào)道了,黃連素可通過促進(jìn)ERK1/2磷酸化水平抑制HEK293細(xì)胞β淀粉樣蛋白表達(dá),且這種關(guān)系可以被ERK1/2抑制劑逆轉(zhuǎn)[40]。小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)MAPK通路激活可引起促炎介質(zhì)的合成和釋放,引發(fā)神經(jīng)炎癥,從而驅(qū)動(dòng)神經(jīng)退行性疾病。Lu等論述了 黃連素可以有效地抑制脂多糖及干擾素誘導(dǎo)的BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞ERK激活,從而抑制IL-6、TNF-α和IL-1β炎癥因子的表達(dá)[41]。

6.2 抗神經(jīng)損傷

在氧糖剝奪條件下培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元細(xì)胞中,黃連素減少神經(jīng)細(xì)胞死亡與提高p-ERK1/2水平和降低Caspase-3活性有關(guān)[42]。在喹啉酸誘導(dǎo)的急性神經(jīng)毒性小鼠中,黃連素能激活紋狀體PKC/ ERK/CREB通路增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)和減少紋狀體損傷面積,從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[43]。黃連素改善糖尿病性神經(jīng)病變也可能涉及MAPK通路,在糖尿病海馬病變大鼠實(shí)驗(yàn)中,黃連素改善糖尿病神經(jīng)病變的微病理與下調(diào)p38和JNK有關(guān)[44]。

MAPK通路參與腦卒中、癲癇、多發(fā)性硬化等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生,未來的研究還可以探討黃連素對(duì)其他更多神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮藥理作用是否與調(diào)控MAPK通路有關(guān)。

7 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮消化系統(tǒng)保護(hù)作用

7.1 抗胃腸炎和胰腺炎

炎癥性腸病包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。Zhai等研究表明黃連素能顯著改善葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸組織損傷和炎癥反應(yīng),進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)黃連素可以通過抑制JNK活化來抑制胞漿磷脂酶A2α及內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)結(jié)腸炎癥反應(yīng)[45]。慢性胃炎的常見病因是幽門螺桿菌感染,田華等人發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕幽門螺桿菌相關(guān)性胃黏膜損傷和炎癥因子產(chǎn)生,其機(jī)制與ERK1/2通路抑制有關(guān)[46]。在急性胰腺炎小鼠模型中,黃連素可以抑制胰腺損傷,降低血清淀粉酶和脂肪酶水平,這與黃連素抑制胰腺JNK和p38的活化有關(guān)[47]。

7.2 肝保護(hù)作用

有研究發(fā)現(xiàn),黃連素具有保肝作用。在對(duì)甲氨蝶呤致肝中毒大鼠使用黃連素后,肝臟組織病理結(jié)構(gòu)得到改善,血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶和乳酸脫氫酶水平降低,其分子機(jī)制與肝臟p38基因下調(diào)有關(guān)[48]。Feng等研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕非酒精性脂肪肝大鼠肝脂質(zhì)沉積,降低血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平,同時(shí)下調(diào)TNF-α、NF-κB、p-ERK和p-JNK表達(dá)[49]。

黃連素被用治療腹瀉已經(jīng)有上千年的歷史,除了通過抗菌作用來發(fā)揮治療腸道感染腹瀉外,還具有改善腸道菌群失調(diào)作用,這可能是黃連素在非腸道感染相關(guān)腹瀉發(fā)揮作用的機(jī)制。

8 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮腎臟保護(hù)作用

8.1 抗糖尿病腎病

糖尿病腎病是糖尿病的主要并發(fā)癥,也是導(dǎo)致終末期腎功能衰竭的主要原因,其主要病理特征是腎纖維化[50]。在糖尿病小鼠腎損傷模型中,黃連素可以改善腎功能,通過降低腎小球系膜細(xì)胞纖維連接蛋白發(fā)揮抗腎纖維化,其機(jī)制可能與黃連素抑制S1P2/MAPK密切相關(guān)[51]。Yang等也報(bào)道了BBR可通過抑制S1P2/MAPK通路降低高糖條件下腎小球系膜細(xì)胞纖維連接蛋白、細(xì)胞間黏附因子1和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1水平[52]。

8.2 抗藥物性腎損傷

黃連素可以減輕藥物引起的腎毒性損傷,機(jī)制與抑制JNK和p38通路有關(guān)。Hassanein等論述了黃連素顯著改善甲氨蝶呤誘導(dǎo)的血清肌酐、尿素、尿酸升高和腎臟病理改變,這可能與黃連素抑制p38/NF-κB相關(guān)炎癥有關(guān)[53]。同樣的,在順鉑誘導(dǎo)的腎毒性大鼠模型中,黃連素可通過抑制JNK和p38激活抑制腎組織的炎癥來減輕腎損傷[54]。

8.3 抗腎缺血

缺血缺氧后再灌注復(fù)氧誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被認(rèn)為是腎缺血再灌注損傷的重要發(fā)病機(jī)制,Lu等研究表明黃連素可以降低人近端小管上皮HK-2細(xì)胞缺氧/復(fù)氧損傷誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡,其機(jī)制包括抑制p38和線粒體應(yīng)激通路[55]。

MAPK通路廣泛參與腎臟生理和病理生理過程,比如腎缺血再灌注損傷過程中存在腎臟JNK和p38的激活,現(xiàn)有的小檗堿調(diào)控MAPK通路發(fā)揮腎保護(hù)作用的研究較少,可以進(jìn)一步擴(kuò)展。

9 黃連素通過調(diào)控MAPK信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用

9.1 抗過敏反應(yīng)

I型超敏反應(yīng)是過敏原刺激IgE抗體產(chǎn)生,并與肥大細(xì)胞或嗜堿性粒細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合后引發(fā)生物活性介質(zhì)如組胺、前列腺素、IL-4和TNF-α等釋放引起的病理炎癥反應(yīng)。Fu等用黃連素干預(yù)過敏反應(yīng)體內(nèi)和體外模型,發(fā)現(xiàn)黃連素抑制IL-4、TNF-α及組胺釋放,減輕被動(dòng)皮膚過敏反應(yīng),相關(guān)機(jī)制是通過抑制MAPK通路來抑制肥大細(xì)胞活化和生物活性介質(zhì)釋放[56]。Li等研究發(fā)現(xiàn),黃連素對(duì)2,4-二硝基氟苯誘導(dǎo)的過敏性接觸性皮炎具有保護(hù)作用,機(jī)制部分與抑制p38通路來抑制肥大細(xì)胞脫顆粒有關(guān)[57]。

9.2 抗關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種以滑膜關(guān)節(jié)炎癥為標(biāo)志的自身免疫性疾病,可導(dǎo)致軟骨退化、骨損傷以及進(jìn)行性殘疾。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎大鼠模型中,黃連素在改善滑膜增生和炎癥浸潤(rùn)的同時(shí)抑制p-ERK、p-p38和p-JNK蛋白表達(dá)水平,這表明抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的作用機(jī)制可能與MAPK通路抑制有關(guān)[58]。Wang等研究發(fā)現(xiàn)黃連素可以通過溶血磷脂酸受體1介導(dǎo)的p38和ERK通路調(diào)控溶血磷脂酸功能,從而抑制類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的成纖維細(xì)胞增殖和炎癥[59]。骨關(guān)節(jié)炎存在關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨變性,病理特點(diǎn)包括關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞凋亡、軟骨細(xì)胞表型丟失和促炎介質(zhì)產(chǎn)生過度等。在骨關(guān)節(jié)炎大鼠模型中,黃連素通過激活A(yù)MPK和抑制p38通路抑制大鼠軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨變性,發(fā)揮抗骨關(guān)節(jié)炎作用[60]。

9.3 抗非特異性炎癥

牙周炎是由革蘭氏陰性菌及其產(chǎn)物引起的牙周組織慢性病變,是成人牙缺失的主要原因。在大鼠牙周炎模型中,黃連素通過調(diào)控G蛋白偶聯(lián)受體30介導(dǎo)的p38/NF-κB通路失活,抑制牙槽骨丟失和牙周炎癥反應(yīng),從而發(fā)揮抗牙周炎的作用[61]。

吸煙是慢性阻塞性肺疾病最常見的病因,由于黃連素具有抗炎作用,有人研究了黃連素對(duì)香煙引起的氣道炎。Xu等發(fā)現(xiàn)黃連素可以減輕香煙引起的氣道炎癥和粘液分泌亢進(jìn),其作用機(jī)制可能是抑制了ERK和p38活化[62]。

鼻息肉是一種源于鼻竇和副鼻竇黏膜的異常增生性炎癥病變,Moon等研究發(fā)現(xiàn),黃連素在抑制鼻息肉源性肌成纖維細(xì)胞分化和細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生的同時(shí)抑制了p38的磷酸化,但對(duì)ERK1/2和JNK的磷酸化沒有影響,可見,黃連素可能是通過抑制p38通路起到抗鼻息肉作用[63]。

黃連素具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用,調(diào)控MAPK通路是其發(fā)揮抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用的重要途徑,炎癥和免疫異常相關(guān)的疾病數(shù)不勝數(shù),可見黃連素對(duì)眾多疾病具有治療潛能。

10 結(jié)論與展望

黃連素具有著抗癌、抗病原體、抗糖尿病、抗動(dòng)脈粥樣硬化、心臟保護(hù)、神經(jīng)保護(hù)、抗胃腸炎保肝、腎臟保護(hù)和抗過敏抗關(guān)節(jié)炎等藥理作用,黃連素發(fā)揮藥理作用的機(jī)制與MAPK信號(hào)通路密切相關(guān)。在不同疾病中,黃連素激活或抑制MAPK信號(hào)通路存在差異性,比如黃連素發(fā)揮抗癌作用需要抑制ERK1/2通路,而黃連素發(fā)揮降脂作用則是通過激活ERK1/2通路,這種差異原因可能是不同環(huán)境下MAPK通路之間的平衡和整合是不同的。縱觀大量的最新研究成果,黃連素在發(fā)揮藥理作用時(shí)會(huì)對(duì)MAPK信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控,維持疾病過程中MAPK通路信號(hào)傳導(dǎo)平衡。

目前的研究尚存一些問題需要解決。首先,現(xiàn)階段的關(guān)于黃連素調(diào)控MAPK信號(hào)通路的報(bào)道集中在ERK1/2、JNK和p38這三個(gè)亞族上,罕有黃連素與 ERK5信號(hào)通路關(guān)系的研究。其次,目前的研究?jī)H是對(duì)MAPK通路主要成員進(jìn)行活性、表達(dá)量的檢測(cè),缺乏對(duì)通路上下游分子關(guān)系的研究。由于黃連素的藥理機(jī)制與MAPK通路關(guān)系密切,未來可以進(jìn)一步拓展黃連素的應(yīng)用。本文對(duì)黃連素調(diào)控MAPK信號(hào)通路治療疾病的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了綜述,以期為進(jìn)一步挖掘黃連素治療疾病的藥理機(jī)制基礎(chǔ)研究和將黃連素用于臨床疾病治療的研究提供參考。