楊 君 吳昭英 張麗麗 王玉忠 馮勛剛

濟寧醫(yī)學院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科(山東 濟寧 272029)

苯丙酮尿癥(phenylketonuria，PKU)[1]是一種氨基酸代謝異常的常染色體隱性遺傳代謝病，基因突變導致苯丙氨酸羥化酶缺乏(phenylalanine hydroxylase，PAH)或輔酶四氫生物蝶呤缺乏(tetrahydrobiopterin，BH4)，苯丙氨酸(phenylalanine ，Phe)不能正常羥化轉(zhuǎn)為酪氨酸(tyrosine，Tyr)，激活旁路代謝途徑，血中苯丙氨酸、苯丙酮酸等濃度增高，損害中樞神經(jīng)系統(tǒng)，引起患兒智力發(fā)育落后，同時體內(nèi)Tyr等濃度降低。常見癥狀為尿液鼠臭味，智力低下，毛發(fā)黃，癲癇發(fā)作等，兒童患者多見。成人PKU是明確診斷或未被診斷的兒童生長到成人后的患者，報道較少，臨床表現(xiàn)不典型，容易誤診，本文復習文獻就PKU尤其成人PKU的有關(guān)問題做一綜述，以提高神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對成人PKU的認識。

1 病因及病理生理

Phe是一種必需氨基酸，小兒每日需要量200～500mg，1/3用于合成蛋白，2/3在PAH及輔酶BH4作用下加氧轉(zhuǎn)化為Tyr，用于合成甲狀腺素、腎上腺素和黑色素等。臨床上將血Phe＞120umol/L的患者稱為高苯丙氨酸血癥(HPA)，HPA按病因分為兩類：PAH缺乏癥(典型PKU)和BH4缺乏癥(異型PKU)。

1.1典型PKU是由于位于12染色體長臂上12q22→24.1[2-4]的PAH編碼基因突變，導致肝臟缺乏PAH，PAH缺乏時Phe不能轉(zhuǎn)化為Tyr，Phe及其代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸等在血液、腦脊液、各種組織和尿液中濃度增高并從尿中大量排出，同時體內(nèi)Tyr及其代謝產(chǎn)物濃度降低，導致多巴胺、腎上腺素和5-羥色胺等中樞遞質(zhì)減少，從而影響患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。

1.2 BH4缺乏型也是常染色體陰性遺傳代謝病，比典型PKU更少見，BH4缺乏時影響Phe轉(zhuǎn)變?yōu)門yr，導致Phe異常累積，同時合成多巴胺及5-羥色胺受阻，神經(jīng)遞質(zhì)缺乏加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，故BH4缺乏型PKU比典型PKU臨床癥狀更重，治療更復雜。本病絕大多數(shù)為典型PKU，約10～15%為BH4缺乏型，國內(nèi)BH4缺乏型總患病率為3.8/10萬[5]。

2 臨床表現(xiàn)

PKU發(fā)病率與種族、地區(qū)等有關(guān)，歐洲各國間發(fā)病率差別很大[6]，意大利病人與出生活嬰比約為1：2700，芬蘭1:112000，我國為1:11144[7]。

2.1 小兒PKU

2.1.1小兒典型PKU 起病隱匿，臨床表現(xiàn)多樣，出生時多表現(xiàn)正常，少部分患兒存在非特異性癥狀：如喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等，進奶3～4個月后，未經(jīng)治療的患兒逐漸出現(xiàn)智力、發(fā)育及運動落后，全身和尿液有特殊鼠尿味，常有濕疹，頭發(fā)由黑變黃，皮膚發(fā)白，1歲時癥狀明顯，可有小頭畸形，肌張力增高，腱反射亢進，嚴重者腦性癱瘓。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、血Phe濃度及治療反應(yīng)等將PKU分為三種類型：⑴經(jīng)典型：血Phe＞1200umol/L；⑵中度型：血Phe 360～1200 umol/L；⑶輕型：血Phe120～360 umol/L。2.1.2 BH4缺乏癥 BH4缺乏癥有經(jīng)典疹、鼠尿味等，突出表現(xiàn)為肌張力降低和難以控制的抽搐。新生兒篩查的HPA患兒經(jīng)正規(guī)的低Phe飲食治療后，仍進行性加重，應(yīng)高度警惕BH4缺乏癥，并采取相應(yīng)的實驗室檢查。

2.2 成人PKU成人PKU癥狀不典型，若在兒童期被篩查出來或已被確診，并經(jīng)相應(yīng)的飲食治療，不難理解，其臨床表現(xiàn)則是兒童患者的癥狀延續(xù)，這種情況國外有少量文獻報道，Jaulent等[8]報告三個醫(yī)療中心的8例成人患者，均在新生兒期或小兒期確診，飲食治療好轉(zhuǎn)，停止治療后到成年時癥狀復發(fā)，表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)、震顫、反射亢進，視力喪失(4/8)，并認為視力喪失與腦磁共振上的白質(zhì)病變有關(guān)。國內(nèi)有些零星報道的首次確診成年患者，汪燕等[9]報道1例18歲男性患者，表現(xiàn)為發(fā)作性左上肢抖動半年，每次持續(xù)約10分鐘，休息后可緩解，就診前1月出現(xiàn)左上肢麻木，查體除發(fā)現(xiàn)左上肢痛覺減退外無其他神經(jīng)系統(tǒng)體征。王小木等[10]報告1例21歲男性患者，間斷行走不穩(wěn)9年，上下臺階容易摔倒，雙手抖動，智力較同齡人差，查體反射亢進和出現(xiàn)病理反射。李妮妮等[11]報告1例21歲妊娠患者，表現(xiàn)為反復出現(xiàn)的雙下肢無力，并且雙下肢無力加重與緩解伴隨進食豆奶制品的增加與減少而發(fā)生，住院期間抽搐一次，表現(xiàn)為雙眼球上串，肢體強直震顫，意識不清，持續(xù)約5分鐘左右緩解，幼年時智力較同齡人差，走路跑步易摔倒，查體發(fā)現(xiàn)頭圍小，皮膚發(fā)白，雙側(cè)巴氏征陽性。汪燕和王小木報道的病人均有肢體或手抖動，提示腦內(nèi)遞質(zhì)平衡失調(diào)可能，Pilotto等[12]也證實患者腦脊液中苯丙氨酸增加的同時胺類物質(zhì)減少。顯然，汪燕等報道的成人患者未經(jīng)新生兒期高苯丙氨酸篩查，兒童期未確診，未進行低苯丙氨酸飲食治療，從報道的病例數(shù)量來看，成人首次確診的PKU是相當罕見的，病史也較長，反映出神經(jīng)科醫(yī)師對此病的認識有待提高。

有人[13-14]認為PKU患者的臨床表型及嚴重程度受基因型主導，當存在基因雙重突變時，疾病嚴重程度取決于相對較輕的基因突變。

通過低苯丙氨酸飲食控制，一些成年患者智力水平可以接近正常，但飲食控制存在品種和胃口單一問題，導致患者依從性差，產(chǎn)生厭煩、逆反及自卑等社會心理問題，即使智力正常的患者也常有焦慮、抑郁及注意力缺陷等心理疾病，這種心理障礙可能與神經(jīng)遞質(zhì)平衡失調(diào)及營養(yǎng)缺乏有關(guān)[15]。

3 輔助檢查

3.1 實驗室檢查

3.1.1新生兒期篩查及血苯丙氨酸測定 我國1981年開始篩查新生兒HPA，并逐步成為新生兒篩查常規(guī)，常用Phe血濃度篩查方法有細菌抑制法(半定量)、熒光法、酶比色及酶電極法等，使PKU患兒在尚未出現(xiàn)臨床癥狀之前得以早期診斷和治療，避免智能落后的發(fā)生，早期治療預后良好，成人后能勝任普通工作，這也部分說明為何首次確診的成人患者已很少見。

3.1.2 尿液有機酸分析(氣相色譜技術(shù)聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)) 此技術(shù)可以發(fā)現(xiàn)尿液中苯丙氨酸、苯丙酮酸、苯乳酸及臨羥苯乙酸等增高，為本病在生化方面提供診斷依據(jù)，同時，也可鑒別其他的與有機酸代謝相關(guān)的遺傳病。

氣相色譜技術(shù)(gas chromatography，GC)聯(lián)合質(zhì)譜技術(shù)(mass spectrometry，MS)能對待測物質(zhì)進行精準定性定量，應(yīng)用廣泛，也可檢測Phe血濃度。GC-MS檢測技術(shù)具有高特異性、高靈敏度、高準確性、高通量、快速、方便、自動化等優(yōu)點[16]。近年來該技術(shù)發(fā)展很快，幫助很多遺傳代謝病得以早期確診和治療，臨床醫(yī)生對遺傳代謝病也越來越重視，報道也逐漸增多。為此，中國婦幼保健協(xié)會遺傳代謝病和維生素代謝專業(yè)委員會，制定了《氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)尿液多種有機酸監(jiān)測專家共識》，這必將有力地推動有機酸遺傳代謝病的診治。

3.1.3 其他實驗室檢查 尿三氯化鐵試驗，苯丙氨酸負荷試驗，尿蝶呤圖譜分析和口服四氫生物蝶呤負荷試驗，高效液相色譜法檢測尿中新喋呤、生物喋呤與尿肌酐含量比值[17]，酶學檢查等用于診斷和鑒別各型PKU。

3.2 基因檢測近年來廣泛用于PKU的診斷以及雜合子檢出的產(chǎn)前診斷和優(yōu)生優(yōu)育。目前我國PKU患兒的80%基因突變已明確，但是基因型與臨床表型相關(guān)性復雜，不能完全由基因型預測臨床表型[18]，研究表明[19]，患者臨床癥狀的輕重并不完全與血Phe濃度成正比，腦白質(zhì)異常和智力受損與腦內(nèi)Phe水平相關(guān)，提示Phe的血腦轉(zhuǎn)運存在個體差異。

3.3 智力測定可以評估智能發(fā)育程度。

3.4 腦電圖約80%患兒有腦電圖異常，以癲癇樣放電為主，表現(xiàn)為棘慢波。

3.5 影像學檢查

3.5.1CT、X線檢查 可見小頭畸形，CT可發(fā)現(xiàn)彌漫性腦萎縮等非特異性改變。

3.5.2 顱腦磁共振成像 PKU腦磁共振成像(MRI)表現(xiàn)為[20-21]雙側(cè)大腦半球?qū)ΨQ性、非占位性白質(zhì)異常信號影，范圍及分布個體差異大，最常見于雙側(cè)側(cè)腦室周圍、頂枕葉白質(zhì)，尤其是三角區(qū)，灰質(zhì)累及較少，病變嚴重者累及額顳葉，也可見于基底節(jié)、腦干和小腦。靳瑞娟等[22]認為，彌散成像(DWI)序列對鑒別兒童遺傳代謝性腦病有重要價值。成人PKU影像報道極少，汪燕等[9]報告一例顱腦MRI平掃顯示雙側(cè)側(cè)腦室周圍對稱性條片狀T2W1、DWI高信號改變，無強化，磁共振血管成像(MRA)及波譜分析(MRS)無異常。李妮妮等[11]報告患者MRI平掃顯示雙側(cè)腦白質(zhì)對稱性長T1長T2信號影，未見強化，MRS顯示腦室后角病變NAA未見異常，Ch、Cr、L1略升高。

4 診斷與鑒別診斷

4.1 小兒PKU由于疾病早期患兒不出現(xiàn)癥狀，必需借助實驗室檢測進行診斷，新生兒篩查Phe及Phe/Tyr非常重要，必需重視產(chǎn)前及出現(xiàn)癥狀前的診斷。對于HPA患者，應(yīng)注意鑒別BH4缺乏癥，通過血Phe測定、尿蝶呤譜分析、基因分析進行鑒別診斷。

4.2 成人PKU成人PKU要與多種導致腦白質(zhì)損害的腦部疾病鑒別，成人一旦出現(xiàn)肢體無力、麻木、疼痛、震顫及抽搐等神經(jīng)科癥狀，不難理解醫(yī)生會給予顱腦磁共振檢查，但PKU的MRI表現(xiàn)缺乏特異性，若有脫髓鞘改變，尤其診斷不明時，應(yīng)該常規(guī)行尿有機酸測定，必要時行基因檢測。

5 治 療

5.1 小兒PKU的治療PKU作為7000多種罕見病中少數(shù)可治性遺傳代謝病之一[6]，出現(xiàn)癥狀前診斷與治療可以避免神經(jīng)系統(tǒng)的不可逆損害，目前治療PKU的最重要方法是低苯丙氨酸飲食療法，BH4缺乏的患者，除飲食控制外，需補充BH4或聯(lián)合補充BH4、L-多巴和5-羥色胺。

5.2 成人PKU的治療主要依據(jù)血Phe濃度對PKU患者進行治療

[23]和管理，還應(yīng)考慮病人年齡、臨床癥狀、依從性、低苯丙氨酸飲食療效和副作用、妊娠等。一般認為當血Phe濃度＞360umol/L時給予治療，《高苯丙氨酸血癥的診治共識》指出[24]：當PKU患者血Phe濃度＞360umol/L時應(yīng)進行鑒別診斷和治療，建議早期治療和終生治療，但對于血Phe濃度在120～360umol/L之間的患者，是否需要治療尚有爭議，美國PKU管理指南指出[25]，血Phe濃度＞360umol/L的患者需終生治療，并維持血Phe濃度在120～360umol/L之間，而2017年歐洲PKU管理指南指出[26]，血Phe濃度在360～600umol/L之間的患者應(yīng)治療至12歲，血Phe濃度＞600umol/L者需終生治療，孕婦應(yīng)維持血Phe濃度在120～360umol/L之間，而大于12歲患者應(yīng)維持血Phe濃度在120～600umol/L之間。

多數(shù)專家建議，小兒期確診為PKU的患者，成人后終生遵循苯丙氨酸限制飲食，但很少有成年醫(yī)生致力于維護這一群體[27]。由于長期飲食限制依從性差，家庭負擔重，基因治療[28,29]及藥物治療[30]等新療法也在探索中。

5.3 孕產(chǎn)期婦女治療研究表明[31]，將母體血液Phe維持在100-250umol/L的目標范圍內(nèi)，可以預防PKU女性后代的發(fā)育遲緩，但母體PKU的防治不僅要嚴格限制苯丙氨酸攝入，還要控制其他因素，如總蛋白、能量攝入不足、妊娠嘔吐、低酪氨酸等問題。事實上，妊娠16-22周開始，胎盤和胎兒的生長非常迅速，蛋白質(zhì)需求非常高，苯丙氨酸的需要量相應(yīng)增加，也應(yīng)防止胎兒生長發(fā)育過程中面臨低苯丙氨酸血癥的風險[32]。

綜上所述,苯丙酮尿癥是一種氨基酸代謝異常的常染色體隱性遺傳代謝病，多見于兒童患者，成人PKU臨床特征不典型，易誤診，隨著質(zhì)譜技術(shù)[33-34]、核磁共振及基因檢測等的發(fā)展，神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生對PKU的認識不斷提高，臨床上也需要神經(jīng)科醫(yī)生指導成人PKU包括孕產(chǎn)婦PKU的診治。