解鴻翔 潘茹會(huì) 周斐斐 王素梅 陳素峰 曹文靜 金嘉俊

摘要：冷凝集素是一種針對(duì)紅細(xì)胞表面糖類抗原I或i的自身抗體，以IgM κ型為主，在體溫降低時(shí)可引起紅細(xì)胞凝集。它通常與感染、藥物反應(yīng)、自身免疫性疾病和血液系統(tǒng)惡性腫瘤有關(guān)，在實(shí)體瘤中的報(bào)道罕見(jiàn)。本文報(bào)告2例實(shí)體瘤患者外周血出現(xiàn)的冷凝集現(xiàn)象。患者入院時(shí)血常規(guī)檢測(cè)均顯示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和紅細(xì)胞壓積明顯降低，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)和血紅蛋白濃度不匹配，平均血紅蛋白含量和平均血紅蛋白濃度異常升高，血涂片顯微鏡檢查顯示紅細(xì)胞聚集。標(biāo)本在37 ℃孵育后，觀察到冷凝集的可逆性，紅細(xì)胞及其參數(shù)得到糾正。

關(guān)鍵詞：實(shí)體瘤；乳腺癌；卵巢癌；冷凝集素

中圖分類號(hào)： R555文獻(xiàn)標(biāo)志碼： B文章編號(hào)：1000-503X（2023）04-0689-06

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15320

Solid Tumors With Cold Agglutinins：Report of Two Cases and Literature Review

XIE Hongxiang^1，2，PAN Ruhui³，ZHOU Feifei¹，WANG Sumei¹，

CHEN Sufeng¹，CAO Wenjing²，JIN Jiajun⁴

¹Laboratory Medicine Center，Department of Clinical Laboratory，Zhejiang Provincial Peoples Hospital

（Affiliated Peoples Hospital），Hangzhou Medical College，Hangzhou 310014，China

²Department of Clinical Laboratory Medicine，The First Affiliated Hospital of Shandong First Medical University &

Shandong Provincial Qianfoshan Hospital，Jinan 250013，China

³Department of Clinical Laboratory，Pingdu Peoples Hospital，Qingdao，Shandong 266700，China

⁴Department of Clinical Laboratory，Quzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine，Quzhou，Zhejiang 324002，China

Corresponding authors：CAO Wenjing Tel：0571-85893268，E-mail：6073@sdhospital.com.cn；

JIN Jiajun Tel：0570-3086155，E-mail：jjj593656507@163.com

ABSTRACT：Cold agglutinins（CA），autoantibodies against the antigen I or i on the surface of red blood cells，are mainly of IgM class，and the majority have κ light chains.They can lead to red blood cell agglutination at decreased body temperature and are usually associated with infections，drug reactions，autoimmune diseases，and hematological malignancies.However，solid tumors with CA are rare.We reported two cases of CA in the peripheral blood of patients with solid tumors.Peripheral complete blood cell count of the patients at admission showed reduced erythrocyte count and hematocrit，mismatching between erythrocyte count and hemoglobin，abnormally elevated levels of mean corpuscular hemoglobin and mean cell hemoglobin concentration.Peripheral blood smear showed erythrocyte aggregation.After the sample was preheated at 37 ℃ for 30 min，the reversibility of red blood cell aggregation was observed，and the erythrocyte parameters were corrected.

Key words：solid tumors；breast cancer；ovarian cancer；cold agglutinins

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：689-694

冷凝集素（cold agglutinins，CA）是一種針對(duì)紅細(xì)胞表面糖類抗原I或i的自身抗體，以IgM κ型為主，少部分是IgG和IgA。這些抗體在低溫下被激活，由此產(chǎn)生的抗原抗體復(fù)合物強(qiáng)烈激活經(jīng)典的補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中紅細(xì)胞的清除，以及血管內(nèi)和血管外溶血^［1］。冷凝集素介導(dǎo)的自身免疫性溶血性貧血（autoimmune hemolytic anemias，AIHA）可分為冷凝集素?。╟old agglutinin disease，CAD）和繼發(fā)性冷凝集素綜合征（secondary cold agglutinin syndrome，CAS）^［2］。CAD具有明確的臨床病理特征，是一種克隆性淋巴組織增生性疾病。CAS則多見(jiàn)于感染（特別是傳染性單核細(xì)胞增多癥、巨細(xì)胞病毒、肺炎支原體、克雷伯氏菌）、藥物（特別是奎尼丁、α-甲基多巴、青霉素、對(duì)氨基水楊酸、各種止痛藥、磺脲類）、血液系統(tǒng)腫瘤（尤其是惡性淋巴瘤）和自身免疫疾病（特別是系統(tǒng)性紅斑狼瘡）^［3］。冷凝集素在實(shí)體瘤中的報(bào)道非常罕見(jiàn)。本研究報(bào)告2例實(shí)體瘤患者外周血出現(xiàn)的冷凝集現(xiàn)象。

臨床資料

病例1 女，74歲，因卵巢癌復(fù)發(fā)術(shù)后20余天，要求第1次化療于2021年2月18日來(lái)浙江省人民醫(yī)院住院治療。患者16年前診斷為雙側(cè)卵巢交界性混合性乳頭狀囊腺瘤（漿液性上皮和黏液性上皮混合，以漿液性為主）并行切除手術(shù)，術(shù)后遵醫(yī)囑行3次卡鉑+環(huán)磷酰胺化療，無(wú)明顯不適。1個(gè)月前外院盆腹腔CT增強(qiáng)示腹膜后占位性病變，考慮卵巢癌復(fù)發(fā)伴轉(zhuǎn)移，2021年1月26日來(lái)浙江省人民醫(yī)院行開腹探查術(shù)及腫瘤減瘤手術(shù)，術(shù)后病理提示淋巴結(jié)（45/61）轉(zhuǎn)移性癌（符合低級(jí)別漿液性癌）。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：E4-1：Ki-67（+7%）、MLH1（+）、PMS2（+）、MSH6（+）、MSH2（+）、PAX-8（+）、β-連環(huán)素（膜+）、EMA（+）、P53（+40%，野生型）、WT1（+）、鈣網(wǎng)膜蛋白（+）、CK5/6（-）、P16（斑片狀+）、ER（+）、PR（-）。查體：子宮、附件術(shù)后缺如。

患者入院后（2021年2月19日）查血常規(guī)顯示紅細(xì)胞計(jì)數(shù)（red blood cell count，RBC）（0.67×10¹²/L）、紅細(xì)胞壓積（hematocrit，HCT）（7.3%）明顯減低，平均血紅蛋白含量（mean corpuscular hemoglobin，MCH）（138.8 pg）和平均血紅蛋白濃度（mean cell hemoglobin concentration，MCHC）（1274 g/L）異常增高，血紅蛋白（93 g/L）與RBC比例嚴(yán)重失調(diào)，肉眼可見(jiàn)許多細(xì)沙狀顆粒黏附于試管壁，血涂片鏡下可見(jiàn)紅細(xì)胞有凝集現(xiàn)象（圖1 A）。該標(biāo)本置于37 ℃常規(guī)水浴1 h后仍無(wú)法有效消除冷凝集素對(duì)RBC、HCT、MCH和MCHC的干擾。延長(zhǎng)水浴時(shí)間至3 h后進(jìn)行檢查，結(jié)果顯示RBC（2.19×10¹²/L）得到較好的糾正，HCT（28.0%）、MCH（32.9 pg）、MCHC（332 g/L）結(jié)果亦趨于正常，涂片染色鏡檢RBC分布均勻（圖1 B）。白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板計(jì)數(shù)和RBC相關(guān)結(jié)果見(jiàn)表1。

其他實(shí)驗(yàn)室檢查：取O型紅細(xì)胞與患者血清進(jìn)行冷凝集試驗(yàn)，4 ℃時(shí)冷凝集素效價(jià)>512，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。CA-199 105.1 U/ml，CA-125 1674.0 U/ml，CA72-4 32.0 U/ml，白蛋白33 g/L，D-二聚體3960.0 μg/L，大便常規(guī)白細(xì)胞鏡檢++/高倍鏡視野，乳酸脫氫酶 150 U/L，總膽紅素8.4 μmol/L，直接膽紅素2.4 μmol/L，肝功能、腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）等檢查正常，支原體、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、抗核抗體檢測(cè)均陰性。影像學(xué)檢查：PET-CT檢查提示腫瘤多發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。給予患者卡鉑0.55 g聯(lián)合多柔比星脂質(zhì)40 mg化療，同時(shí)予預(yù)防過(guò)敏、抑酸、護(hù)胃、止吐等對(duì)癥治療，患者好轉(zhuǎn)于2021年2月21日出院，后轉(zhuǎn)入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療。隨訪中該患者外周血冷凝集現(xiàn)象持續(xù)存在。

病例2 女，40歲，因發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺癌1月余，為行第2次術(shù)前化療于2020年11月10日來(lái)浙江省人民醫(yī)院住院治療?；颊?個(gè)多月前無(wú)明顯誘因下發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房無(wú)痛腫塊，約黃豆大小，遂于浙江省人民醫(yī)院就診，超聲示：乳腺增生癥，左乳結(jié)節(jié)，BIRADS分級(jí)Ⅴ級(jí)，左側(cè)腋下多發(fā)異常淋巴結(jié)，右側(cè)腋下淋巴結(jié)探及，部分實(shí)質(zhì)偏厚。乳腺穿刺活檢術(shù)，病理示：非特殊型浸潤(rùn)性癌（浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌）伴導(dǎo)管原位癌（原位癌占比約為30%），高核級(jí)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果：A2-1（浸潤(rùn)性癌）；ER（50%中等+）、PR（40%中等+）、HER-2（1+）、Ki-67（30%+）、AR（+）、EGFR（弱+）、P53（+）、CK5/6（-）、GATA3（+）、E-鈣黏蛋白（+）、P120（膜+）、P63（-）、類肌鈣蛋白（-）、CD31（血管+）、D2-40（-）?？紤]浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，WHO 2級(jí)，部分為導(dǎo)管內(nèi)癌（高核級(jí)）。給予患者EC方案（表柔比星145 mg+環(huán)磷酰胺0.95 g）化療。現(xiàn)患者為行第2次術(shù)前化療來(lái)浙江省人民醫(yī)院就診。查體：皮膚鞏膜無(wú)黃染，左乳外上象限可及2.0 cm大小腫塊，界清，質(zhì)稍硬，活動(dòng)可，右乳未及明顯結(jié)節(jié)，雙側(cè)腋窩未及明顯腫大淋巴結(jié)，余未見(jiàn)明顯陽(yáng)性體征。

患者入院后（2020年11月10日）血常規(guī)分析發(fā)現(xiàn)有冷凝集現(xiàn)象，該患者標(biāo)本經(jīng)37 ℃延長(zhǎng)水浴時(shí)間3 h后再上機(jī)檢測(cè)結(jié)果恢復(fù)正常，血常規(guī)檢查結(jié)果見(jiàn)表1。

其他輔助檢查：B超提示脂肪肝。實(shí)驗(yàn)室檢查：冷凝集素效價(jià)>512，Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性（C3d型），谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶67 U/L，堿性磷酸酶124 U/L，甘油三酯5.37 mmol/L，非高密度脂蛋白膽固醇4.42 mmol/L，乳酸脫氫酶289 U/L，總膽紅素12.1 μmol/L，直接膽紅素2.2 μmol/L，支原體、EB病毒、巨細(xì)胞病毒、抗核抗體檢測(cè)均陰性，腫瘤標(biāo)志物、大便常規(guī)、腎功能、電解質(zhì)、免疫球蛋白等檢查未見(jiàn)明顯異常。先后給予患者EC方案和T方案各4次化療周期后，患者于2021年4月1日行單側(cè)乳腺癌保乳根治術(shù)，分別于2021年4月21日和2021年5月13日術(shù)后復(fù)查，2021年5月13日復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)患者外周血冷凝集現(xiàn)象消失。

討論

CA多見(jiàn)于老年患者，又以女性患者為主^［4］。本文2例實(shí)體瘤患者出現(xiàn)的冷凝集現(xiàn)象均為女性，入院時(shí)血常規(guī)檢測(cè)顯示出不合理的結(jié)果，與血紅蛋白相比，RBC和HCT非常低，導(dǎo)致MCH和MCHC異常升高，血涂片顯微鏡檢查顯示紅細(xì)胞聚集，樣本冷凝集實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性且冷凝集素效價(jià)較高。采用37 ℃水浴時(shí)間1 h難以完全糾正，延長(zhǎng)水浴至3 h后冷凝集現(xiàn)象消失。排除感染性和自身免疫性因素后，該病例說(shuō)明了實(shí)體瘤與冷凝集之間的罕見(jiàn)關(guān)聯(lián)。

CA引起的AIHA，其診斷依賴于溶血性貧血的臨床表現(xiàn)和CA抗體的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)的結(jié)合。與CAD或CAS相關(guān)的典型實(shí)驗(yàn)室結(jié)果包括CA滴度至少為64，乳酸脫氫酶升高，結(jié)合珠蛋白降低，以及Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性等^［5］。本文2例患者雖然均有冷凝集素，但缺乏溶血的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，因此，尚不符合CAD或CAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)。研究顯示患者體內(nèi)是否發(fā)生補(bǔ)體介導(dǎo)的溶血與冷凝集素的效價(jià)和熱幅均有一定關(guān)系^［3］。此外，氣溫和季節(jié)也可能是影響患者發(fā)病的重要因素之一^［6-7］。高熱幅和低氣溫很可能引發(fā)更多的CAD癥狀。然而，本文2例患者目前尚未出現(xiàn)AIHA相關(guān)的臨床癥狀，主要叮囑患者注意保暖等支持性治療。同時(shí)，隨訪時(shí)密切關(guān)注患者是否出現(xiàn)遇冷或受涼后手足發(fā)紺等臨床癥狀，監(jiān)測(cè)乳酸脫氫酶及膽紅素等反映是否溶血的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。

AIHA作為實(shí)體瘤的副腫瘤綜合征目前可獲得的信息較少，其中CA引起的更是罕見(jiàn)。Nenova等^［8］對(duì)1083例實(shí)體瘤患者的研究顯示，只有1.29%（14/1083）的患者出現(xiàn)副腫瘤綜合征，其中21.4%（3/14）與AIHA相關(guān)。Puthenparambil等^［9］對(duì)實(shí)體瘤合并AIHA的患者進(jìn)行薈萃分析，共納入52名受試者，年齡38～76歲，其中溫抗體型70%、冷抗體型30%。AIHA幾乎發(fā)生在所有類型的癌癥中，最常見(jiàn)的癌癥是腎細(xì)胞癌、卡波西肉瘤和非小細(xì)胞肺癌；此外，也與其他少見(jiàn)癌癥有關(guān)，包括睪丸、卵巢、前列腺、乳腺癌和膀胱癌^［9-10］。AIHA可能發(fā)生在癌癥之前或同時(shí)發(fā)生，也可能發(fā)生在治療結(jié)束后很久；或者是復(fù)發(fā)的跡象，或者是癌癥完全緩解的跡象^［9］。但由于數(shù)量太少，目前尚無(wú)法從統(tǒng)計(jì)學(xué)上檢驗(yàn)是否特定器官或組織類型的腫瘤更傾向于自身抗體的形成^{［9，11］}。

此外，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，實(shí)體瘤可能是AIHA的并發(fā)病之一。1項(xiàng)856例AIHA患者的研究顯示，55例患者伴有非血液系統(tǒng)惡性腫瘤（10%為卵巢腫瘤）^［12］。Hirose等^［13］曾以1995至2016年100例確診為AIHA的患者為研究對(duì)象，就是否并發(fā)惡性腫瘤及確診時(shí)間進(jìn)行回顧性研究，該研究中位觀察期為33個(gè)月，100例中共診斷出67例癌癥，其中實(shí)體瘤22例，約2/3是溫抗體型，1/3是冷抗體型；另外，以AIHA確診時(shí)間為基準(zhǔn)，同時(shí)分析惡性腫瘤的確診時(shí)期，結(jié)果顯示67例腫瘤中的28例集中在AIHA確診前后的6個(gè)月內(nèi)，特別是在冷凝集素病例中，所有病例均患有惡性腫瘤，且與溫式AIHA相比，實(shí)體瘤發(fā)病率明顯增多。AIHA是最常見(jiàn)的獲得性溶血性貧血（acquired haemolytic anaemia，AHA），Kok等^［14］進(jìn)行了1項(xiàng)3902例東亞AHA患者的隊(duì)列研究，以評(píng)估AHA相關(guān)的癌癥風(fēng)險(xiǎn)，這項(xiàng)研究提供了AIHA患者未來(lái)發(fā)生實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)，特別是發(fā)生肺、結(jié)腸、肝臟和乳腺以外惡性實(shí)體瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加80%。因此，在某些情況下，AIHA可能是腫瘤活動(dòng)性的標(biāo)志物，其臨床價(jià)值可能與其他常規(guī)標(biāo)志物相似^［15］。

目前，實(shí)體瘤患者體內(nèi)出現(xiàn)冷凝集素的機(jī)制尚不十分清楚。癌組織中ABH血型抗原的異常表達(dá)和I抗原積累可能是實(shí)體瘤患者出現(xiàn)冷凝集素的重要原因^［13］。ABH血型抗原可在紅細(xì)胞以外的許多正常細(xì)胞表達(dá)，包括血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞和上皮組織。I抗原是ABH抗原的前體，由于腫瘤細(xì)胞糖基轉(zhuǎn)移酶缺失和/或糖酵解活性過(guò)高，導(dǎo)致I抗原不能轉(zhuǎn)化完全并在腫瘤細(xì)胞中積聚^［16］。Dube等^［17］研究顯示某些乳腺癌患者的血清紅細(xì)胞冷凝集抗體水平升高，特別是Ⅲ期乳腺癌和各種產(chǎn)生黏蛋白的乳腺癌。Zouine等^［18］研究顯示乳腺腫瘤和腫瘤附近的正常組織中ABH抗原丟失，且腫瘤分級(jí)越高，ABH抗原丟失越多。Dube等^［19］測(cè)定170例乳腺癌患者、97例良性乳腺疾病患者和37例年齡相仿的女性對(duì)照的冷凝集素抗I分?jǐn)?shù)，并對(duì)乳腺癌患者的臨床資料按病理分期和組織學(xué)分類進(jìn)行分析，結(jié)果顯示乳腺癌患者的抗I評(píng)分與病理分期之間存在相關(guān)性，并提示浸潤(rùn)性導(dǎo)管型乳腺癌的黏液細(xì)胞和頂質(zhì)分泌細(xì)胞抗原性不同。Dube等^［19］認(rèn)為，乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生I抗原或I抗原樣物質(zhì)，可能影響血清抗I抗體的產(chǎn)生。

目前，臨床治療冷凝集素引起的AIHA，根據(jù)其溶血的嚴(yán)重程度分為多種藥理學(xué)方案，包括利妥昔單抗、硼替佐米、細(xì)胞毒性藥物、補(bǔ)體C1s抑制劑，以及血漿置換去除血漿中的冷凝集素抗體^［20-23］。同時(shí)，應(yīng)該教導(dǎo)患者避免低溫，有些患者可能需要避免冷飲和冷食，通過(guò)支持性治療大多數(shù)患者足以避免病情惡化。此外，最根本的治療依然取決于對(duì)病因的治療。由于實(shí)體瘤相關(guān)的AIHA非常罕見(jiàn)，治療方案并不明確，效果也各不相同。腫瘤抗原引發(fā)的抗體與紅細(xì)胞發(fā)生交叉反應(yīng)是腫瘤相關(guān)AIHA的重要機(jī)制，它經(jīng)常發(fā)生在較大的腫瘤和腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者中^［11］。因此，大多數(shù)患者需要接受潛在惡性腫瘤的治療，如手術(shù)切除或化療后才能有效地觀察到血紅蛋白的改善^［24］。但是，即使在腫瘤存在廣泛轉(zhuǎn)移的情況下，原發(fā)腫瘤的切除對(duì)AIHA也是有益的，這一事實(shí)表明原發(fā)腫瘤和其轉(zhuǎn)移瘤的抗原性不同，原發(fā)腫瘤可能比轉(zhuǎn)移瘤更具抗原性^［8］。在隨訪中筆者發(fā)現(xiàn)，其中1例乳腺癌患者在經(jīng)歷乳腺癌保乳根治術(shù)、淋巴結(jié)根治性切除術(shù)后，外周血冷凝集現(xiàn)象消失。相比之下，卵巢癌患者為腫瘤轉(zhuǎn)移的晚期癌癥患者，雖然經(jīng)過(guò)減瘤手術(shù)，外周血冷凝集現(xiàn)象并未消失。

綜上，本文報(bào)告了2例實(shí)體瘤患者出現(xiàn)的冷凝集現(xiàn)象。冷凝集素與實(shí)體瘤的關(guān)聯(lián)目前僅有相當(dāng)少的科學(xué)證據(jù)。AIHA與實(shí)體瘤的相關(guān)性引起了血液學(xué)家和腫瘤學(xué)家的興趣，對(duì)相關(guān)患者的研究或許可以為AIHA的發(fā)病機(jī)制提供一些新的見(jiàn)解。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2022-09-26）