冷麗麗 鄭新琳

【摘要】? 1例87歲女性患者，因“反復(fù)憋喘50余年，胸悶4年，加重4天”急診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入院。入院后給予二羥丙茶堿注射液平喘治療，治療期間患者出現(xiàn)急性譫妄。臨床藥師通過參與患者的藥物治療，探討二羥丙茶堿致譫妄的可能原因，為藥學(xué)監(jiān)護提供建議。

【關(guān)鍵詞】 譫妄；二羥丙茶堿；不良反應(yīng)

中圖分類號：R974+.3? ? ? ? 文獻標(biāo)識碼：A

文章編號：1672-1721（2023）22-0144-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.22.047

慢性阻塞性肺疾病是一種以氣流受限為主的肺部疾病，會對患者的身心健康造成傷害，該病急性加重期臨床可表現(xiàn)為咳嗽、喘息、咳痰等[1]。慢性阻塞性肺疾病的治療一般采用支氣管舒張藥物，通過松弛氣道平滑肌，改善氣流受限，從而緩解慢性阻塞性肺疾病的癥狀，包括提高運動耐力、緩解氣促、改善肺功能，降低慢性阻塞性肺疾病急性加重風(fēng)險。臨床上常用的茶堿、沙丁胺醇等支氣管舒張劑能迅速有效改善患者的臨床癥狀，但也有一定的不良反應(yīng)，用藥的安全性和有效性是臨床藥師應(yīng)關(guān)注的重點，尤其是對個體差異大的藥物?，F(xiàn)將1例二羥丙茶堿注射液致急性譫妄病例報告如下，以為臨床實踐提供更優(yōu)質(zhì)的藥學(xué)服務(wù)。

1? ? 病歷資料

患者，女，87歲，因“反復(fù)憋喘50余年，胸悶4年，加重4 d”于2022年2月15日入院。50余年前患者出現(xiàn)反復(fù)喘憋，多于感冒后出現(xiàn)，可聞及喘鳴，伴咳嗽，咳少量白色黏痰，不易咳出，未治療。4年前癥狀較前加重，發(fā)作頻繁，伴輕微胸悶，仍有咳嗽、咳白黏痰，未治療。4 d前，患者受涼后再次出現(xiàn)喘憋明顯，感呼吸困難，夜間較重，可聞及喘鳴，咳嗽，咳白色黏痰，不易咳出，無胸痛、心悸，無發(fā)熱、盜汗，未治療，急診以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入呼吸科。既往有“冠狀動脈粥樣硬化性心臟病”“高血壓”未治療；“腔隙性腦梗死”病史5年，長期服用阿司匹林腸溶片、瑞舒伐他汀鈣片治療。20年前因“青光眼”行手術(shù)治療，10年前因“白內(nèi)障”行手術(shù)治療。否認肝炎、結(jié)核或其他傳染病史，否認有藥物和食物過敏史。入院體檢：體溫36.6 ℃，脈搏90次/min，呼吸24次/min，血壓164/80 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意識清，精神不振，喘憋貌，吸氣三凹征陽性，右側(cè)晶狀體渾濁，瞳孔對光反射消失，左側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏。咽部輕度充血，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音，頸部明顯，未聞及濕啰音。心率每分鐘90次，律齊，心音低鈍，未聞及雜音。腹部平軟，無壓痛，肝腎區(qū)無叩痛，雙下肢無水腫。2022年2月14日，門診血常規(guī)檢查結(jié)果：白細胞5.47×109/L，中性粒細胞比率45.5%，淋巴細胞比率36.2%，中性粒細胞數(shù)2.49×109/L，淋巴細胞數(shù)1.98×109/L，血常規(guī)檢查未見異常。腎功檢查：肌酸激酶256.3 U/L，肌酸酶同工酶73 U/L，血糖7.2 mmol/L，超敏C-反應(yīng)蛋白23.7 mg/L（參考值0～3 mg/L）。降鈣素原、B型鈉尿肽前體測定正常。尿常規(guī)正常。肺部CT：雙側(cè)胸廓對稱，縱隔居中，氣管及支氣管通暢。左側(cè)葉間裂見小結(jié)節(jié)影，邊緣較清楚，長徑約4.4 mm。雙肺野內(nèi)局部透亮度增加，肺紋理略增多?？v隔窗示兩肺門不大，縱隔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)，無胸水征。雙側(cè)胸膜及膈肌見多發(fā)弧形、不規(guī)則高密度鈣化灶。冠狀動脈及主動脈走行區(qū)見多發(fā)鈣化灶。入院診斷：“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管哮喘、原發(fā)性高血壓（2級極高危）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病心功能Ⅱ級（NYHA分級）、腔隙性腦梗死、青光眼術(shù)后、白內(nèi)障術(shù)后、肺結(jié)節(jié)”。2022年2月15日給予二羥丙茶堿注射（國藥集團容生制藥有限公司，批號2105320）0.5 g，每12 h 1次，靜脈滴注平喘治療；吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg，每12 h1次，霧化平喘治療；吸入用布地奈德混懸液2 mg，每12 h 1次，霧化抗感染治療。2月16日1：00左右患者突然出現(xiàn)胡言亂語、幻視、驚恐、顫抖的癥狀。立即吸氧， 3 L/min，給予吸入用布地奈德混懸液2 mg、吸入用硫酸沙丁胺醇溶液2.5 mg，霧化吸入抗感染平喘治療。測隨機血糖6.4 mmol/L。查體、心電監(jiān)護、心電圖等檢查無法配合。請神經(jīng)內(nèi)科會診，查體：喘憋貌，吸氣三凹征陽性，查體不合作。右側(cè)晶狀體渾濁，瞳孔對光反射消失，左側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射稍遲鈍。咽部輕度充血，雙肺呼吸音粗，可聞及哮鳴音，未聞及濕啰音。心率108次/min，律齊，心音低鈍，未聞及雜音。神經(jīng)系統(tǒng)查體：譫妄狀態(tài)，查體不合作。左側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射稍遲鈍，右眼同前，雙眼未見眼震。雙側(cè)額紋及鼻唇溝對稱，伸舌查體不能合作。感覺、肌力、共濟運動查體不合作。雙側(cè)巴賓斯基征（-）。診斷：老年期急性譫妄。1：50患者情緒安靜，無胡言亂語、幻視及驚恐，無胸悶、憋氣，查體：意識清，不能正確回答問題，體溫36.0 ℃，血壓155/78 mmHg，雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音及哮鳴音，心率80次/min，律齊，腹軟，無壓痛，雙下肢輕度水腫，心電監(jiān)護血氧飽和度98%。1：57時急查血氣分析、腎功結(jié)果回報。血氣分析：pH值 7.46，氧分壓99 mmHg，二氧化碳分壓36.8 mmHg。腎功檢查：鉀3.4 mmol/L，氯96 mmol/L，葡萄糖7.9 mmol/L，肌酸激酶433 U/L，肌酸激酶同工酶35 U/L， 乳酸脫氫酶250 U/L，羥丁酸脫氫酶252 U/L，超敏C-反應(yīng)蛋白11.90 mg/L，腎功檢查其余結(jié)果正常。降鈣素原、白細胞介素-6、血常規(guī)、C-反應(yīng)蛋白結(jié)果正常。心電圖檢查：竇性心律。上述輔助檢查排除了患者酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂及肺基礎(chǔ)疾病引起的肺性腦病，考慮藥物引起急性譫妄可能性大。2月16日上午查房患者喘憋，伴煩躁，胡言亂語，無發(fā)熱畏寒，無惡心嘔吐，無胸痛心悸，一般情況差，飲食差。查體：意識清，定向力障礙，不能正確回答問題，右側(cè)晶狀體渾濁，瞳孔對光反射消失，左側(cè)瞳孔直徑3 mm，對光反射靈敏。雙肺呼吸音粗，可聞及濕啰音及哮鳴音，較入院時減少，心率84次/min，律齊，腹軟，無壓痛，雙下肢輕度水腫。12：41給予地西泮注射液5 mg靜脈推注，同時考慮二羥丙茶堿導(dǎo)致急性譫妄發(fā)作，給予停用。繼續(xù)使用布地奈德抗感染平喘治療。2月17日患者喘憋較前減輕，未再出現(xiàn)煩躁及胡言亂語等癥狀，意識清楚，可正確回答問題。2月18日腦CT排除了腦內(nèi)占位性病變。2月23日患者病情穩(wěn)定，未再出現(xiàn)精神癥狀，好轉(zhuǎn)出院。

2? ? 討論

該患者因“反復(fù)憋喘50余年，胸悶4年，加重4 d”入院，診斷為慢性阻塞性肺疾病急性加重，在給予二羥丙茶堿注射液的第2天凌晨出現(xiàn)胡言亂語、幻視、驚恐、顫抖的癥狀，請神經(jīng)內(nèi)科會診，診斷為譫妄。15%～75%的老年住院患者可出現(xiàn)譫妄[2]，不同的臨床護理環(huán)境中，譫妄的發(fā)病率不同，在急診科中的發(fā)病率為10%，在普通病房中為30%～50%，在重癥監(jiān)護病房中發(fā)病率可達80%或者更高[3]。研究表明，譫妄與住院患者的預(yù)后密切相關(guān)，住院期間出現(xiàn)譫妄的患者住院并發(fā)癥的風(fēng)險會增加3～5倍，死亡風(fēng)險會增加10倍。由此可導(dǎo)致患者住院時間延長、住院費用增加。然而，在臨床工作中，由于對譫妄認識不足，32%～67%的譫妄患者易被忽略或者誤診[4]。

譫妄是急性或亞急性起病的注意障礙（即指向、聚焦、維持和轉(zhuǎn)移注意的能力減弱）和意識障礙（即對環(huán)境的定向力減弱），在1 d內(nèi)常出現(xiàn)癥狀波動，并伴有其他認知障礙（如語言、記憶、感知覺障礙等），可影響睡眠覺醒周期，其病因常為非精神行為障礙類疾病、物質(zhì)或某種藥物中毒或戒斷。高齡、認知障礙、衰弱、視聽障礙是譫妄常見的易患因素，而腦部疾病、其他系統(tǒng)性疾病、環(huán)境因素以及藥物因素均可誘發(fā)譫妄的發(fā)生[5]。

當(dāng)患者住院時出現(xiàn)譫妄須及時結(jié)合臨床癥狀找出發(fā)病原因，老年患者出現(xiàn)譫妄，首先需要排除是否并發(fā)新的器質(zhì)性疾病，如肺部感染、發(fā)熱、尿路感染、低氧血癥、高碳酸血癥、急性心功能衰竭、肝腎功能衰竭等[6]，結(jié)合本例患者的癥狀體征及實驗室檢查結(jié)果已排除上述疾?。黄浯涡杩紤]是否存在代謝性因素影響意識水平，如電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂、血糖異常（高血糖或低血糖）等[6]?；颊邿o上述情況可除外，另外需要考慮藥物因素。藥物性譫妄是一種藥源性疾病，在高齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聯(lián)合用藥較多的患者中較易出現(xiàn)。誘發(fā)譫妄的常見藥物有抗膽堿藥物、抗組胺藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物及抗生素等[6]。本例患者為老年女性，既往無精神病、癲癇病史，家族史，食物、藥物過敏史，入院時無精神異常癥狀，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損病史，精神疾病所致的精神異?？膳懦?。目前，患者未處于腦血管病的急性發(fā)作期，因此暫時不考慮與神經(jīng)障礙有關(guān)的疾病。老年慢性阻塞性肺疾病急性加重，發(fā)病時急查血氣分析、腎功結(jié)果均正常，排除了酸堿失衡、電解質(zhì)紊亂及肺基礎(chǔ)疾病引起的肺性腦病。入院時意識清醒，住院第2天凌晨出現(xiàn)胡言亂語、幻視、驚恐、顫抖?；颊呷朐汉笫褂玫奈胗昧蛩嵘扯“反既芤赫f明書中提到神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為震顫、頭痛、興奮；吸入用布地奈德混懸液說明書中提到神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)為運動機能亢進、情緒不穩(wěn)，這2種藥物不良反應(yīng)與患者出現(xiàn)的急性譫妄不符，且未檢索到相關(guān)文獻報道。本例患者出現(xiàn)急性譫妄后給予吸入用硫酸沙丁胺醇溶液、吸入用布地奈德混懸液平喘抗感染治療，患者癥狀緩解，可以排除這2種藥物引起急性譫妄的可能。

二羥丙茶堿能直接松弛氣道平滑?。ù蠹s為氨茶堿的1/10[7]），可緩解慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘、喘息型支氣管炎等疾病引起的喘息癥狀及心源性肺水腫所引起的哮喘。二羥丙茶堿興奮心臟的作用僅為氨茶堿的1/20～1/10，對神經(jīng)系統(tǒng)、心臟系統(tǒng)的影響小。二羥丙茶堿可使磷酸二酯酶的活性降低，鈣離子通道開放、水平降低，起到擴張氣管的效果，從而緩解患者喘息癥狀；可增強膈肌的收縮力，改善患者呼吸功能，進而有利于改善臨床癥狀。二羥丙茶堿也可以激活內(nèi)源性去甲腎上腺素和腎上腺素，提高內(nèi)源性去甲腎上腺素和腎上腺素在患者體內(nèi)的水平，進而松弛支氣管平滑肌，改善支氣管痙攣癥狀，減輕炎癥，有效改善患者肺功能[8]。因二羥丙茶堿價格低廉療效好，常用作慢性阻塞性肺疾病急性加重期的輔助治療。

肝臟微粒CYP450酶不影響二羥丙茶堿代謝，所以藥物之間的相互作用很少[9]，與頭孢曲松、頭孢他啶、加替沙星等無相互作用[10]。但其與鋰鹽合用，可促進鋰的腎排泄，降低鋰鹽的作用；與其他黃嘌呤類藥或咖啡因合用，可使其作用和毒性增加。丙磺舒與二羥丙茶堿合用可顯著減少二羥丙茶堿的排泄，提高血藥濃度，延長半衰期2.5倍[11-12]。茶堿的臨床療效與劑量呈正相關(guān)，其有效血藥濃度的高限與不良反應(yīng)發(fā)生的濃度很接近，且病情嚴重程度不同的患者，其有效劑量也有很大的差別，因此使用茶堿時須慎重。因為很多因素可對茶堿的藥物代謝動力學(xué)造成影響 ，所以對特殊人群應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整用藥劑量，確保血藥濃度在有效治療范圍內(nèi)。由于生物利用度的差異，患者從一種茶堿制劑調(diào)整為另一種時，須通過臨床評估和監(jiān)測血清茶堿濃度[9]。

二羥丙茶堿說明書中記錄的不良反應(yīng)與茶堿類似，劑量過大時可出現(xiàn)惡心、嘔吐、失眠、易激動、心律失常、心動過速、高熱、驚厥、脫水等癥狀，嚴重者可出現(xiàn)呼吸、心跳驟停。查看二羥丙茶堿注射液說明書，該藥品無引起急性譫妄的記錄。以“不良反應(yīng)”“二羥丙茶堿”為關(guān)鍵詞檢索萬方、維普、中國知網(wǎng)等中文數(shù)據(jù)庫，以關(guān)鍵詞“dihydroxypropylline injection”“adverse drug reaction”檢索Geen Medical、PubMed等英文數(shù)據(jù)庫，無此不良反應(yīng)的病例報道。通過國家藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價對二羥丙茶堿注射液和急性譫妄進行相關(guān)性評價，結(jié)果為“可能相關(guān)”。根據(jù)諾氏（Naranjos）評估量表，該藥物不良反應(yīng)得分為4分，因此認為本例患者發(fā)生急性譫妄與二羥丙茶堿之間的關(guān)系屬于“可能”，見表1。綜合以上2項分析，考慮是由二羥丙茶堿引起的急性譫妄不良反應(yīng)。

譫妄的病理生理機制尚不清楚，但越來越多的證據(jù)表明，多種生物因素相互作用導(dǎo)致大腦大規(guī)模神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)破壞，突然出現(xiàn)意識模糊、認知障礙和譫妄。目前研究者認為譫妄潛在的病理生理途徑包括神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥反應(yīng)和大腦結(jié)構(gòu)的異常[4]?；顒涌哼M型、活動抑制型和混合型為譫妄的3個亞型。其中最容易識別的是活動亢進型，也最不常見；活動抑制型在老年譫妄中最常見，其癥狀有可能誤認為是抑郁、癡呆或鎮(zhèn)靜藥物，由于患者的年齡及生物復(fù)雜性，常常被認為是一種“正?！钡臓顟B(tài)而不易被察覺，占比可達 58.6%；混合型譫妄以一系列抑制與激越癥狀交替出現(xiàn)為特征[13]。老年人譫妄往往起病急、病勢兇，臨床癥狀和體征不明顯，容易漏診、誤診，譫妄可延長患者機械通氣時間、住院時間，增加病死率，會引發(fā)患者長期的認知功能障礙，增加住院費用，嚴重影響患者的預(yù)后。隨著對其研究的不斷深入，早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療可縮短譫妄的持續(xù)時間，減少譫妄造成的不良影響[14]。治療譫妄以觸發(fā)因素治療為主，非藥物治療為對癥治療的首選，通過非藥物治療可以改善大部分譫妄癥狀尤其是活動抑制型譫妄的癥狀，抗精神病藥物不推薦常規(guī)使用。對譫妄伴行為及情感障礙導(dǎo)致患者非常痛苦、危及患者或他人的安全、干擾基本的治療及檢查，非藥物治療無用時，可使用抗精神病藥物進行治療。藥物治療推薦喹硫平、氟哌啶醇、利培酮及奧氮平，以上藥物須從小劑量開始，根據(jù)譫妄臨床改善情況及不良反應(yīng)逐漸調(diào)整藥物劑量，一般經(jīng)過1～2周治療，譫妄消失2 d后可逐步停藥[5]。

唐利等[15]報道過注射用多索茶堿誘發(fā)精神癥狀1例，患者主要臨床表現(xiàn)為躁狂、幻覺，拒絕醫(yī)護人員接觸，拒絕吸氧，停藥后患者癥狀好轉(zhuǎn)。邱淑佳等[16]報道多索茶堿治療慢性阻塞性肺病急性加重期患者，在治療中出現(xiàn)了3例精神錯亂，主要表現(xiàn)為精神亢奮、譫妄、夜不眠、言語多且胡言亂語，停藥后患者癥狀好轉(zhuǎn)。分析總結(jié)報道及查閱相關(guān)藥物的藥理學(xué)特性發(fā)現(xiàn)，皮質(zhì)激素類藥物和多索茶堿聯(lián)用可產(chǎn)生中樞興奮性的疊加效應(yīng)；喹諾酮類藥物可使茶堿半衰期延長，血藥濃度升高，增加毒性反應(yīng)[17]。二羥丙茶堿是茶堿的衍生物，主要以原形隨尿液排出。由于茶堿類藥物的吸收、分布、代謝、排泄個體差異較大，很多因素都會影響茶堿在體內(nèi)的清除和血藥濃度，如飲酒、吸煙、服用利福平等均可引起肝損傷，從而使茶堿類藥物的半衰期縮短，高熱、心力衰竭、肝功能明顯異常者、老年患者等都可使茶堿類藥物血清藥物濃度升高[17]。冠心病、甲狀腺功能亢進、高血壓、老年人、肺源性心臟病、心力衰竭、心律失常、消化道潰瘍、肝病、腎功能減退或合并感染的患者須謹慎使用二羥丙茶堿，必須使用時應(yīng)延長用藥間隔或減少用藥劑量[17]。二羥丙茶堿藥物安全范圍小、治療窗窄，使用不當(dāng)易引起嚴重的不良反應(yīng)，甚至危及生命。老年人血漿清除率降低，藥物消除半衰期延長，容易在體內(nèi)蓄積而產(chǎn)生不良反應(yīng) 。因此，在使用二羥丙茶堿時需考慮患者的年齡、基礎(chǔ)疾病及聯(lián)合用藥情況，盡量實現(xiàn)用藥個體化。在使用二羥丙茶堿時，臨床醫(yī)務(wù)工作者要密切關(guān)注患者，加強用藥監(jiān)護，提醒護士減慢二羥丙茶堿滴注速度，告知患者及家屬可能發(fā)生的不良反應(yīng)，同時避免食用含咖啡因的食物或飲料。建議醫(yī)生使用茶堿類藥物時盡量避免與喹諾酮類、皮質(zhì)激素藥物合用，如果必須合用應(yīng)進行血藥濃度監(jiān)測[15]。

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（收稿日期：2023-05-10）