徐子龍,王 遙,譚煒焓,梁 丹,李卓虹
成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,四川 成都 610072
三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指人表皮生長因子受體2、孕激素受體及雌激素受體在免疫組化染色法檢測下表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌[1]。該類型乳腺癌具備較強(qiáng)的侵襲性和異質(zhì)性,且對內(nèi)分泌和HER-2 基因靶向等治療方法不敏感,所以目前臨床治療相比其他乳腺癌亞型來說有些困難,患者生存時(shí)間較短,死亡率較高[2]。多項(xiàng)臨床觀察表明,通過合理辨證使用中醫(yī)藥治療可以提高TNBC 患者的生存質(zhì)量,減輕放化療后出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng),并且可以提高免疫力和抑制腫瘤的生長,從而延長患者的帶瘤生存期[3],但目前臨床上尚缺乏對TNBC 的中醫(yī)辨證分型及治療原則的相關(guān)性研究?;诖?,筆者通過查閱近年來中醫(yī)治療TNBC 的期刊文獻(xiàn)和相關(guān)資料,就其中醫(yī)辨證分型及治療原則綜述如下:
準(zhǔn)確有效治療某個(gè)疾病的關(guān)鍵在于明確疾病的病因病機(jī),但目前大部分TNBC 相關(guān)中醫(yī)期刊文獻(xiàn)對TNBC 的病因病機(jī)均沒有準(zhǔn)確的結(jié)論,筆者通過匯總部分高質(zhì)量文獻(xiàn)中的結(jié)論,結(jié)合部分臨床試驗(yàn)治療有效數(shù)據(jù)追本溯源,總結(jié)出了TNBC 的病因病機(jī)。
《素問·評熱病論篇》曰:“邪之所湊,其氣必虛”,可以認(rèn)為乳腺癌發(fā)病的根本原因?yàn)檎撔皩?shí)[4]。中醫(yī)認(rèn)為乳腺癌的發(fā)病多與五臟的機(jī)能不調(diào)有關(guān),主要?dú)w結(jié)于肝、脾、腎三臟。脾失健運(yùn),肝失疏泄,腎失調(diào)攝,以致痰瘀毒互結(jié)于乳房部,日久便造成乳巖,即現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的乳腺癌[5]。目前臨床上普遍認(rèn)為,痰毒瘀結(jié)是乳腺癌的核心病機(jī),但TNBC 的臨床表現(xiàn)相較于其余亞型的乳腺癌還是有明顯的差異,所以TNBC 的根本病機(jī)并不能簡單的歸納為痰毒瘀結(jié)。
劉勝教授認(rèn)為,TNBC 相較于其他亞型有高轉(zhuǎn)移、高復(fù)發(fā)特點(diǎn)的關(guān)鍵病機(jī)在于風(fēng)邪。劉教授認(rèn)為痰、瘀、毒膠著之后患者體內(nèi)會生出一種邪氣,即風(fēng)邪。從中醫(yī)角度看,女子以肝為先天,所以乳腺出現(xiàn)疾病大多也是肝經(jīng)導(dǎo)致的。肝為厥陰之臟,厥陰經(jīng)是兩陰交盡、一陽初生的經(jīng)脈[6]?!端貑枴ぬ煸o(jì)大論篇》曰:“厥陰之上,風(fēng)氣治之?!碑?dāng)癌毒、痰濁、血瘀膠著化熱后,勢必會導(dǎo)致全身的陰陽、氣機(jī)出現(xiàn)問題。肝臟是陰陽出入的重要樞紐,因此痰瘀毒化熱后極易導(dǎo)致肝臟內(nèi)出現(xiàn)“賊風(fēng)”,乘機(jī)妄動于內(nèi)[7]。風(fēng)邪素有“善行,易走竄”的特點(diǎn),但厥陰之風(fēng)的特點(diǎn)與一般的風(fēng)證不同,其風(fēng)性為陰陽動亂而乘虛內(nèi)竊之賊,并不外襲體竅,引動筋脈,但可以攻入胸腹臟器之間[8],故相較于其他類型的乳腺癌發(fā)作更迅速,且更容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。
所以,TNBC 的病因即正虛邪實(shí),而相較于其他亞型的乳腺癌更易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的根本病機(jī)可以歸結(jié)于患者正虛不勝邪而產(chǎn)生痰瘀毒,郁結(jié)于肝經(jīng),日久化熱后產(chǎn)生厥陰風(fēng)邪,“賊風(fēng)”挾毒流竄侵襲他臟所致。
因?yàn)檎撔皩?shí)是TNBC 發(fā)病的根本,而厥陰風(fēng)邪是TNBC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,所以TNBC的治療總綱就是扶正祛邪兼解毒祛風(fēng)[9-12]。潘敏求教授認(rèn)為,TNBC 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移可以用“因虛致實(shí),因?qū)嵏摗备爬?,所以治療TNBC 應(yīng)以扶正為主,兼以祛邪,從而調(diào)節(jié)患者的陰陽、氣血和臟腑的平衡來驅(qū)除邪毒。痰、瘀、毒是導(dǎo)致TNBC 的主要病理因素,TNBC 的患者素有脾腎虧虛、運(yùn)化失常、痰瘀內(nèi)生等病理體征,如果失治誤治或者療效欠佳,就會導(dǎo)致癌毒未除,而內(nèi)風(fēng)又起,風(fēng)邪協(xié)痰毒四處流竄,停留之處便是轉(zhuǎn)移之處。痰毒留于此又會引起血瘀痰凝毒聚,形成惡性循環(huán),這也是治療TNBC 的難點(diǎn)和重點(diǎn)[13-15]。因此臨床上治療TNBC也應(yīng)側(cè)重化痰祛瘀、清熱解毒之法。張帥等[16]臨床上就常運(yùn)用莪術(shù)、石見穿、龍葵、半枝蓮以取活血化濁,清熱解毒之效。痰瘀毒互結(jié)后化熱,會導(dǎo)致厥陰風(fēng)擾,侵襲他臟,因此養(yǎng)肝柔肝、解毒祛風(fēng)、安未受邪之地成為預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。
厥陰風(fēng)邪作為TNBC 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素,貫穿于TNBC 的整個(gè)病變過程,但因?yàn)榛颊叩捏w質(zhì)、年齡、轉(zhuǎn)移嚴(yán)重程度、治療方案及當(dāng)下生理狀況等多個(gè)方面的不同,所以又可將TNBC 患者辨證分型,總結(jié)出該疾病在不同發(fā)展階段中的表現(xiàn)。相較于臟腑辨證、三焦辨證、經(jīng)絡(luò)辨證等多種中醫(yī)辨證方法,以虛實(shí)辨證法辨證分型能夠更全面客觀地體現(xiàn)出腫瘤患者生理狀況變化的特點(diǎn),因此筆者通過“虛實(shí)辨證法”將TNBC 患者分為:實(shí)證、虛證和虛實(shí)交雜三種病證以及肝郁氣滯痰凝型、瘀毒蘊(yùn)結(jié)型等十一種類型,并逐一介紹每個(gè)證型在臨床上的基本表現(xiàn)、常用治療方法和用藥。
3.1 實(shí)證
3.1.1 肝郁氣滯痰凝型 肝郁氣滯痰凝型患者臨床上多表現(xiàn)有隨月經(jīng)周期變化(多為經(jīng)前期)的乳房、胸脅或少腹脹痛,對側(cè)乳房內(nèi)可捫及結(jié)節(jié)腫塊,乳房部皮色不變,質(zhì)地硬,邊界不清,素常有情志郁悶或暴躁易怒等表現(xiàn),口干、口苦,脘悶噯氣,舌紅,苔薄白或薄黃,脈弦數(shù)、滑[9]。該型患者有很明顯的實(shí)證表現(xiàn),所以在治療上以疏肝理氣,散結(jié)解郁為主,臨床上常以柴胡疏肝散[17]為基本方,或用小柴胡湯、逍遙散這一類和解劑加減,對醫(yī)治肝氣郁結(jié)型患者具有良好的效果[9]。宋小青等[18]擅用柴胡疏肝散聯(lián)合歸芍地黃丸加減醫(yī)治肝郁氣滯痰凝型患者,還可兼用補(bǔ)益藥,體現(xiàn)了中醫(yī)“未病先防”的思想特點(diǎn)。肝郁氣滯痰凝型患者若疏泄太過往往會發(fā)展成虛實(shí)交雜證,所以在疏肝理氣藥應(yīng)用的同時(shí)配合補(bǔ)益肝腎藥能有效避免這一情況的發(fā)生。當(dāng)然,因?yàn)槟壳斑€沒有臨床統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)的支持,所以具體療效還有待觀察。陳明海[19]發(fā)現(xiàn)表明,疏肝健脾益腎湯聯(lián)合化療能夠有效提高肝郁氣滯痰凝型轉(zhuǎn)移性TNBC 患者的治療效果,降低不良反應(yīng)。
3.1.2 瘀毒蘊(yùn)結(jié)型 瘀毒蘊(yùn)結(jié)型多是手術(shù)后處于鞏固期的患者,這個(gè)時(shí)期的患者體內(nèi)多有“伏毒”,所以臨床上多表現(xiàn)為明顯的乏力、納差、消瘦、精神弱、發(fā)熱、面色晦暗、胸悶氣粗、煩躁不安、大便干結(jié)等現(xiàn)象,因腫瘤而導(dǎo)致的各種并發(fā)癥更易發(fā)生,舌質(zhì)暗紅或紫,苔黃白或厚,脈弦澀或滑數(shù)[10]。該型患者臨床上除了很明顯的實(shí)證外還常表現(xiàn)出一些輕微的虛證,若單純的通過補(bǔ)益來治療,很可能會助“伏毒”留于體內(nèi),預(yù)后欠佳。所以該類患者的治療原則當(dāng)以清熱解毒為主,可兼以扶正。雖然虛證和實(shí)證都可出現(xiàn),但并不能簡單歸納為虛實(shí)夾雜證,因?yàn)榛颊叩奶撟C大多是因?yàn)榻邮苤委煂?dǎo)致的,并不是因?yàn)榘┒径驅(qū)嵵绿?,所以?dāng)務(wù)之急是祛除實(shí)邪。故以清熱解毒為主,可根據(jù)病情稍加一些補(bǔ)益之品。
臨床上常用龍蛇羊泉湯加減治療瘀毒蘊(yùn)結(jié)型TNBC 患者。龍蛇羊泉湯是臨床上治療各類腫瘤的常用方劑。方中白英、龍葵、土茯苓、半枝蓮等清熱解毒,化瘀散結(jié)。若虛證較重,需要適當(dāng)扶正時(shí),可合用四君子湯、補(bǔ)中益氣湯或四物湯等補(bǔ)益劑[10]。目前,臨床上龍蛇羊泉湯常被用于治療膀胱癌,而關(guān)于龍蛇羊泉湯治療TNBC 的文獻(xiàn)和相關(guān)研究較少,所以臨床的有效性還有待參考。
3.1.3 瘀血阻絡(luò)型 瘀血阻絡(luò)型患者臨床上多表現(xiàn)為術(shù)后造成瘢痕或放療后呈現(xiàn)出部分皮膚硬、膚色黯、時(shí)有刺痛感等,或伴月經(jīng)失調(diào),舌質(zhì)黯或有瘀點(diǎn),苔白,脈弦或澀。該型患者有很明顯的瘀血表現(xiàn),所以治宜以活血通絡(luò)為主,又因瘀血阻滯脈絡(luò)日久,會出現(xiàn)血虛、氣虛等表現(xiàn),故而桃紅四物湯是臨床上較為常用的基礎(chǔ)方,如伴紅腫疼痛者可加白花蛇舌草、半枝蓮等以消腫止痛;若胸脅乳房等部位疼痛較明顯可加川楝子、青皮、穿山甲等以行氣止痛;若出現(xiàn)上肢腫脹、麻痹、疼痛或活動能力減弱可用補(bǔ)陽還五湯加薏苡仁、桑枝等。若患者難以服藥時(shí)還可使用外治法,將大黃研末外敷于患處起到消腫祛瘀的作用。
3.2 虛證
3.2.1 脾腎兩虛型 脾腎兩虛型患者臨床上主要表現(xiàn)為頭暈耳鳴、失眠多夢、潮熱盜汗、腰冷酸痛、大便稀溏、舌淡,苔薄白[11]。該型患者表現(xiàn)為很明顯的脾虛(大便稀溏)和腎虛(頭暈耳鳴、失眠多夢、腰冷酸痛),所以治療上應(yīng)以補(bǔ)腎健脾為主。李娟娟等[20]以健脾補(bǔ)腎方為基礎(chǔ)方,通過臨床試驗(yàn)得出健脾補(bǔ)腎法可提高TNBC 新輔助化療的療效,但因樣本量較小等方面的問題,導(dǎo)致相關(guān)結(jié)果不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,所以關(guān)于健脾補(bǔ)腎方在脾腎兩虛型TNBC患者臨床療效還有待進(jìn)一步研究。
夏國杰[11]通過對55 例患者的處方進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,總結(jié)歸納出了該型患者臨床常用藥物有茯苓、白術(shù)、蛇舌草、山藥、黃芪、黨參、甘草、半枝蓮、雞內(nèi)金、扁豆、川樸、杜仲、薏苡仁等。這些藥物主要由健脾益氣和補(bǔ)腎補(bǔ)陽的藥物組成,還有白花蛇舌草和半枝蓮等清熱之品。
3.2.2 氣陰兩虛型 氣陰兩虛型患者臨床上多有神疲乏力、食欲不振、口渴欲飲、大便溏薄、舌淡紅胖,舌邊有齒痕出現(xiàn)、苔少、脈濡細(xì)等表現(xiàn)[12]。該型患者的臨床表現(xiàn)以氣虛為主,兼有陰虛癥狀,所以治宜益氣養(yǎng)陰。此型患者大多接受過放療,局部機(jī)體組織因放射線照射而灼傷,從而表現(xiàn)出一系列陰虛表現(xiàn),但有些患者臨床上可能陰虛癥狀并不明顯,所以應(yīng)結(jié)合病史等來判斷是否需要加用滋陰的藥物。目前臨床上關(guān)于該型患者的基礎(chǔ)方并沒有較多研究,大多以補(bǔ)氣和養(yǎng)陰的中藥為主。劉勝教授[6]臨床上對該型患者多用南沙參、天麥冬、玄參等中藥,以起到益氣養(yǎng)陰的作用。郭勇教授[21]治療此型患者還會酌加石斛、玉竹、百合等滋陰之品。
3.2.3 氣虛型 氣虛型患者突出表現(xiàn)為神疲乏力、少氣懶言、自汗,舌胖苔白,脈弱無力。氣虛型患者治宜補(bǔ)氣為主。董晶等[22]以復(fù)方土貝母制劑治療氣虛型患者。方中土貝母、冬凌草能化痰解毒抗癌;苦參、薏苡仁具有清熱利濕的作用;黨參、白術(shù)可健脾益氣;橘核、玫瑰花則疏肝行氣。諸藥配伍可疏肝健脾、益氣行氣、化痰解毒。縱觀全方并沒有加入任何的補(bǔ)氣之品,但這些藥物合用的確可以明顯減緩氣虛癥狀。
癌癥相較于其他疾病的病理變化過程更為復(fù)雜,所以不能簡單的以“虛則補(bǔ)之”來治療。氣虛日久會產(chǎn)生氣滯、濕停,再加上癌毒并未完全消除,所以如果一味的加用補(bǔ)益劑很可能會使得患者在氣虛之外還會出現(xiàn)氣滯、濕停等癥狀,以致癌毒停內(nèi)難以消除,所以該方的精妙之處就在于面對氣虛患者以行氣化痰為主,佐以健脾益氣的藥物,從而使氣行不滯、水行不凝,機(jī)體陰陽調(diào)和后再慢慢改善氣虛癥狀。
3.2.4 陽虛型 陽虛型患者發(fā)病時(shí)最主要的表現(xiàn)為無痛性結(jié)節(jié),結(jié)節(jié)與其周圍界限模糊,推移不動,日久皮膚處會出現(xiàn)顏色改變、凹陷等病理癥狀[23]。該型患者治宜溫陽散寒為主,最經(jīng)典的基礎(chǔ)方藥是陽和湯。陽和湯具備溫陽,散寒,通滯,解凝的作用,使得補(bǔ)而不留邪,泄而不傷正,尤其善于治療陽虛導(dǎo)致的陰寒痰聚之證[24]。方中鹿角膠、熟地黃溫陽而補(bǔ)血;肉桂、姜炭溫陽散寒,溫經(jīng)散結(jié);麻黃宣開腠理,促寒凝之邪由肌腠外透;白芥子溫寒滌痰散結(jié)。綜觀全方,溫陽與補(bǔ)血兩類藥一同使用,使得陽補(bǔ)而血行;散寒兼用祛痰,則寒凝消除,腫塊消退,陽虛得以緩解。多項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究和基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究表明陽和湯具有抑制腫瘤細(xì)胞,降低腫瘤標(biāo)志物水平等作用[25]。
3.2.5 肝腎陰虛型 肝腎陰虛型患者臨床表現(xiàn)多為乳房腫痛、包塊,伴隨有頭暈?zāi)垦?,肢體麻木,胸脅隱痛,腰膝酸軟,耳鳴和乏力,舌淡無苔,脈弱[14]。臨床上往往容易把該型患者與后文提及的沖任失調(diào)型患者混淆,這兩型患者的臨床表現(xiàn)極為相似,但沖任失調(diào)型患者臨床上往往有很明顯的月經(jīng)失調(diào)等表現(xiàn),而肝腎陰虛型更突出的則是肢體麻木、耳鳴、頭暈這些肝陰虛動風(fēng)和腎陰虛動火的表現(xiàn)。所以在臨床治療上面對肝腎陰虛型患者還是以滋陰益腎為主,臨床上常用一貫煎加味,同時(shí)可配合西黃解毒膠囊、軟堅(jiān)消瘤片、復(fù)方斑蝥膠囊等中成藥聯(lián)合治療[26]。
郭勇教授[21]常以復(fù)方斑蝥膠囊治療肝腎陰虛型患者,佐以當(dāng)歸、白芍、天冬、麥冬等養(yǎng)陰生津、滋養(yǎng)肝腎的中草藥,這一方法在臨床上取得了較為滿意的療效。復(fù)方斑蝥膠囊是臨床上治療婦科惡性腫瘤的常用中成藥,在此基礎(chǔ)上加用滋陰益腎的中藥可更好地治療肝腎陰虛型患者。齊元富[14]教授臨床上常用女貞子、枸杞子、黃精、石斛、玉竹、麥冬這一類藥物起到滋腎水、養(yǎng)肝陰的作用。
3.3 虛實(shí)夾雜證
3.3.1 正虛毒熾型 正虛毒熾型患者臨床表現(xiàn)為乳房常有結(jié)節(jié)發(fā)生,或乳中、腋下結(jié)塊,與胸壁粘連,潰后流血水,兼見氣短、自汗、懶言、手足麻木、心悸失眠、頭暈?zāi)垦?、精神不振、納食少、性格暴躁易怒、脅肋攻竄刺痛及面色晦暗或晄白。舌質(zhì)暗紅或有瘀斑,苔少或黃,脈弱無力[2]。該型患者實(shí)證和虛證并重,所以在臨床治療上既要補(bǔ)虛又要祛實(shí)邪,治宜扶正解毒,常以黃芪解毒湯為基礎(chǔ)方治療該型患者。研究表明,黃芪解毒湯對正虛毒熾型患者具有很好的治療效果。方中黃芪、太子參、女貞子等扶正補(bǔ)虛;白花蛇舌草、半枝蓮、玄參、麥冬、龍葵、山慈菇、浙貝母清熱解毒、化痰散結(jié);薏苡仁、茯苓、白術(shù)健脾利濕消腫;甘草調(diào)和諸藥。全方可扶正培元、滋陰清熱、解毒散結(jié),與TNBC正虛毒熾型的病機(jī)要點(diǎn)完美契合[24]。
3.3.2 沖任失調(diào)型 沖任失調(diào)型患者大部分為絕經(jīng)后的老年人或有多次流產(chǎn)史的患者,臨床表現(xiàn)有乳房脹痛,可捫及結(jié)節(jié),月經(jīng)失調(diào),形體消瘦,五心煩熱,腰膝酸軟,口干咽燥,體倦乏力,舌暗紅,苔薄白少,舌中有裂紋,脈弦細(xì)或細(xì)數(shù)無力[6]。該型患者常見原因?yàn)闆_任不調(diào)致月經(jīng)失調(diào)臨床上主要的治療原則為調(diào)攝沖任。齊元富[14]教授臨床上常用阿膠、菟絲子、黨參、黃芪等藥物達(dá)到調(diào)和沖任、補(bǔ)益氣血的目的。沖任失調(diào)型是肝腎陰虛型病情發(fā)展而出現(xiàn)的一個(gè)階段,相較于上文提及的肝腎陰虛型,此型在表現(xiàn)出虛證之外還有很多實(shí)證的表現(xiàn),所以在治療中還需要加用一些活血祛瘀之品。關(guān)于TNBC 患者臨床用藥的大數(shù)據(jù)研究中顯示,益母草、紅花等活血藥物經(jīng)常用以治療沖任失調(diào)型患者[11]。所以臨床上在面對該型患者的時(shí)候除了用補(bǔ)肝腎之品,還可因人而異,酌情加入一些活血藥物,可提高臨床療效。
3.3.3 脾虛痰凝型 脾虛痰濕型患者可見患側(cè)的上肢浮腫腫脹,對側(cè)乳房可出現(xiàn)結(jié)節(jié),脘腹痞悶,嘔惡痰涎,神疲體倦,乏力懶言,食少納差,便溏。舌淡苔白膩,舌體胖大,邊有齒痕,脈滑[10]。脾虛痰凝型患者大多患病日久,脾虛后水行不暢而出現(xiàn)痰凝,所以該型的治療原則當(dāng)以健脾利濕化痰為主,臨床上常用基礎(chǔ)方有參苓白術(shù)散、六君子湯,或二陳湯合四君子湯等。這些方藥臨床上都很常見,其中四君子湯是治療脾虛痰凝型患者的方藥。此方由人參、白術(shù)、茯苓、甘草等藥組成,具備了補(bǔ)益氣血、益氣健脾的功效,可以有效地緩解該型患者脾虛痰凝的臨床表現(xiàn)[22]。鄭麗丹等[21]總結(jié)了郭勇教授治療該型患者的臨床常用藥,如黨參、白術(shù)、茯苓、陳皮、姜半夏、神曲等,以理氣健脾,降逆止嘔的藥物為主,可以為臨床中醫(yī)師在治療該型患者時(shí)提供一定的參考。
目前中醫(yī)治療TNBC 的中醫(yī)證型分布及變化規(guī)律的總結(jié)尚有不足,且缺乏大量循證數(shù)據(jù)的支持。這一現(xiàn)狀極大的阻礙了中醫(yī)治療TNBC 的優(yōu)勢效應(yīng)的發(fā)揮[27-29]?;诂F(xiàn)有的臨床觀察和眾多學(xué)者的臨床治療經(jīng)驗(yàn)及學(xué)術(shù)思考,提出TNBC 的中醫(yī)虛實(shí)辨證論治,為中醫(yī)治療TNBC 提供診治思路。中醫(yī)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在TNBC 的研究與治療上優(yōu)勢互補(bǔ),通過大量的臨床數(shù)據(jù)與有效的觀測指標(biāo)結(jié)合,有望形成一套成熟客觀的臨床治療體系,突破TNBC的臨床治療瓶頸[30-31]。隨著對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程不斷深入的認(rèn)識,以及分子免疫技術(shù)的日新月異,可期探明中醫(yī)藥對TNBC 治療的作用機(jī)制和效應(yīng)靶點(diǎn),不斷發(fā)揮中醫(yī)藥的優(yōu)勢。