陳 銳,李 節(jié),朱嘉偉,徐 鑫,孫曉磊,陳仁富

(1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科,江蘇徐州 221002;2.徐州醫(yī)科大學(xué)研究生院,江蘇徐州 221002)

隨著精準(zhǔn)醫(yī)療在常規(guī)體檢中的普及,如薄層計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography,CT)、超聲成像等檢查,越來越多的腎上腺病例被發(fā)現(xiàn)[1]。腎上腺良性腫瘤的患者中,腎上腺腺瘤(adrenal adenoma,AA)的比例最高,其次是嗜鉻細(xì)胞瘤(pheochromocytoma,PCC)[2],而腺瘤則多為皮質(zhì)腺瘤或無功能腺瘤[3]。然而,良性腫瘤患者的臨床癥狀大多是非特異性的,如何精準(zhǔn)的鑒別診斷是一項(xiàng)重要的挑戰(zhàn)。

CT掃描是診斷腎上腺腫物最常用的檢查之一[3]。目前,腺瘤和PCC的鑒別常采用Hu的非增強(qiáng)衰減值。≤10 Hu的非增強(qiáng)衰減是腺瘤與非腺瘤的一個(gè)區(qū)分點(diǎn)[4]。然而,腎上腺良性腫瘤之間的鑒別診斷仍不理想,有研究發(fā)現(xiàn)約30%腺瘤的非增強(qiáng)衰減>10 Hu[5],增加了單純依靠CT檢查進(jìn)行腫瘤性質(zhì)診斷的錯(cuò)誤率。此外,亞臨床型PCC和乏脂腺瘤之間的影像特征和非特異性臨床癥狀有一定的相似性,兩者經(jīng)常誤診[1]。如何提高腎上腺腫瘤的鑒別診斷率是近年來的研究熱點(diǎn)。

影像組學(xué)可挖掘高維影像學(xué)特征,通過提供反映紋理、強(qiáng)度、異質(zhì)性和形態(tài)學(xué)信息等豐富特征,對腫瘤表型進(jìn)行分析[6],也可以反映腫瘤在細(xì)胞水平上的異質(zhì)性?？紤]到較大體積的PCC的影像學(xué)特征已明顯區(qū)別于常規(guī)腺瘤,多數(shù)可通過視覺評估加以鑒別,因此,我們的研究重點(diǎn)是對較小直徑的PCC和腺瘤加以鑒別,從CT圖像中提取特征數(shù)據(jù),并結(jié)合臨床指標(biāo),開發(fā)和驗(yàn)證一種更可靠的列線圖模型,以提高鑒別的準(zhǔn)確性。

1 材料與方法

1.1 一般資料本研究回顧性分析140例2015年12月—2019年9月于徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院泌尿外科接受腎上腺腫瘤手術(shù)治療的患者資料。根據(jù)術(shù)后病理報(bào)告將患者分為兩組:嗜鉻細(xì)胞瘤組(PCC組,50例)和腎上腺腺瘤組(AA組,90例)。所有患者行腹腔鏡下腎上腺切除術(shù)(laparoscopic adrenalectomy,LA)。從病歷系統(tǒng)中調(diào)取患者的基線資料包括:年齡、性別、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、術(shù)前是否合并高血壓[定義為收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg為高血壓]以及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。從影像科調(diào)取患者CT影像信息。本研究經(jīng)徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),由于研究的回顧性質(zhì),倫理委員會放棄了知情同意的要求。

術(shù)前實(shí)驗(yàn)室值(靜脈血樣本)包括:①紅細(xì)胞(red blood cell,RBC)、血清鉀(K+)和血清鈉(Na+)水平;②肌酐(creatinine,Cr)水平;③晨8時(shí)皮質(zhì)醇(cortisol,Cor);④晨8時(shí)促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-cortico-tropic-hormone,ACTH);⑤晨起靜態(tài)條件下的醛固酮(aldosterone,ALD);⑥晨起靜態(tài)狀態(tài)下血漿腎素活性(plasma renin activity,PRA);⑦晨起靜態(tài)條件下的血管緊張素Ⅰ (angiotension-Ⅰ,AⅠ);⑧晨起靜態(tài)條件下的血管緊張素Ⅱ(angiotension-Ⅱ,AⅡ);⑨24 h尿香草扁桃酸(vanillylmandelic acid,VMA)。

CT圖像的入選標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前CT掃描包括強(qiáng)化期;②LA術(shù)后無明顯并發(fā)癥;③AA或PCC為最終病理結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):①病灶平均無增強(qiáng)衰減≤10 Hu,且CT增強(qiáng)圖像較少或沒有增強(qiáng);②最佳圖像質(zhì)量;③術(shù)前相關(guān)血液指標(biāo)缺乏;④其他組織學(xué)類型;⑤腎上腺腫瘤伴出血。納入研究的患者在CT檢查前均未接受過任何治療。

1.2 CT成像采集對檢索的CT圖像進(jìn)行分析。增強(qiáng)CT是一個(gè)常規(guī)序列,每個(gè)患者的成像參數(shù)都包含這個(gè)序列。腎上腺腫塊在增強(qiáng)圖像上有高信號強(qiáng)度,可以更準(zhǔn)確地識別腫塊的形狀并描繪腫瘤邊緣。然后對目標(biāo)病灶感興趣的體積進(jìn)行分割。使用公開的3D Slicer軟件(4.10.2版本)進(jìn)行圖像分割和特征提取(圖1)。提取的放射組學(xué)特征值以從0到1的線性方式歸一化。整個(gè)腫瘤的提取由2位泌尿外科醫(yī)師 (具有5年泌尿科放射學(xué)臨床經(jīng)驗(yàn))手工分割。2位醫(yī)師在處理影像數(shù)據(jù)前對所有患者的臨床數(shù)據(jù)和組織病理學(xué)信息沒有具體知曉。

圖1 腎上腺腫瘤特征提取

1.3 影像學(xué)特征選擇與特征分析影像學(xué)特征豐富多樣,包含一階直方圖特征、二階紋理特征、多尺度紋理特征、形狀特征和深度特征。但并不是所有影像特征都是研究結(jié)果所需要,為了避免特征過擬合和加大錯(cuò)誤的發(fā)生概率。我們使用了方差分析和最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)邏輯回歸算法篩除與研究結(jié)果無關(guān)的影像特征,從而選取最有用的預(yù)測特征。利用所選特征構(gòu)建影像組學(xué)特征,以影像組學(xué)特征評分的形式呈現(xiàn)。此外,對所有患者的不同組進(jìn)行分層分析。

1.4 臨床-影像組學(xué)列線圖的建立放射組學(xué)特征評分和其他臨床預(yù)測因子均使用單因素及多因素logistic回歸算法進(jìn)行測試,選取構(gòu)建預(yù)測模型的顯著預(yù)測因子。用所獲得的獨(dú)立預(yù)測因子來建立臨床-放射學(xué)列線圖模型。

1.5 列線圖模型的應(yīng)用與驗(yàn)證受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC) 曲線和曲線下面積(area under the curve,AUC)用于評價(jià)模型的診斷效能。模型間診斷效能評價(jià)采用Delong檢驗(yàn)。決策分析曲線(decision curve analysis,DCA)用于評估預(yù)測模型的臨床實(shí)用性。采用拔靴法(Bootstrap)在建模組中進(jìn)行重復(fù)抽樣(設(shè)定boot=1 000)從而實(shí)現(xiàn)內(nèi)部驗(yàn)證,并繪制校準(zhǔn)曲線。

2 結(jié) 果

2.1 患者的基線資料患者的基本特征詳見表1。依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn),在140例術(shù)后病理證實(shí)為腎上腺腫瘤的患者中,最終得到符合標(biāo)準(zhǔn)的AA患者(87例,排除3例),PCC患者(45例,排除5例)。所有患者中,除24 h尿VMA、AⅠ、PRA、ACTH (8 am)外,其余臨床資料兩組間無顯著性差異。

表1 患者的臨床資料 [M(P25,P75)]

2.2 影像組學(xué)特征構(gòu)建與性能評估從每個(gè)患者的增強(qiáng)CT圖像中共提取到108個(gè)放射組學(xué)特征,包含15個(gè)形狀特征,18個(gè)一階直方圖特征,75個(gè)二階紋理特征。首先應(yīng)用方差分析,選擇P<0.05的特征共36個(gè),然后使用LASSO回歸進(jìn)行篩選,根據(jù)最佳λ值,最終篩選出一個(gè)潛在的預(yù)測因子,即為原始一階中位數(shù)(ORIGINAL_FIRSTORDER_MEDIAN)。結(jié)果表明,提取的放射組學(xué)特征具有較好的重現(xiàn)性。PCC患者影像組學(xué)特征評分為82.0 (63.0,101.0),高于一般腺瘤患者51.0 (31.5,62.0),兩者差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

2.3 臨床-放射學(xué)列線圖的建立對相關(guān)臨床因素以及潛在的影像組學(xué)預(yù)測因子進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析。結(jié)果顯示,血清K+、AⅠ、PRA、24 h尿VMA、原始一階中位數(shù)影像組學(xué)特征評分(ORIGINAL_FIRSTORDER_MEDIAN)是鑒別腎上腺PCC與腺瘤的潛在預(yù)測因子(P<0.05);而多因素logistic回歸分析結(jié)果表明,AⅠ、PRA、24 h尿VMA、ORIGINAL_FIRSTORDER_MEDIAN為鑒別二者的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05,表2)。然后,聯(lián)合AⅠ、PRA、24 h尿VMA、ORIGINAL_FIRSTORDER_MEDIAN,構(gòu)建臨床-影像組學(xué)列線圖模型(圖2)。

表2 132例腎上腺腫瘤患者單因素和多因素二分類logistic回歸分析結(jié)果

表3 三種模型診斷效能比較

圖2 放射學(xué)-臨床列線圖

列線圖評分計(jì)算公式如下:列線圖評分=79.644 3+0.278 9×24 h尿VMA+3.571 4×AⅠ-3.864 6×PRA+0.258 8×ORIGINAL_FIRSTORDER_MEDIAN。

2.4 三種模型的鑒別效能將獨(dú)立臨床預(yù)測因子(AI、PRA、24 h尿VMA)建立獨(dú)立臨床因素模型,獨(dú)立影像組學(xué)特征評分建立獨(dú)立影像組學(xué)模型,與臨床-影像組學(xué)列線圖模型進(jìn)行比較。結(jié)果顯示臨床-影像組學(xué)列線圖AUC為0.945(95%CI:0.906～0.984),均優(yōu)于獨(dú)立臨床因素模型(AUC為0.857,95%CI:0.778～0.936)和獨(dú)立影像組學(xué)模型(AUC為0.842,95%CI:0.776～0.909)(圖3)。Delong檢驗(yàn)顯示,臨床-影像組學(xué)列線圖模型與獨(dú)立臨床模型(P=0.005)和獨(dú)立影像組學(xué)模型(P=0.001)相比,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而獨(dú)立臨床模型和獨(dú)立影像組學(xué)模型間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.798)。

圖3 三種模型ROC曲線比較

2.5 列線圖模型的內(nèi)部驗(yàn)證及臨床應(yīng)用采用拔靴法(Bootstrap)在建模組中進(jìn)行重復(fù)抽樣(設(shè)定boot=1 000)從而實(shí)現(xiàn)內(nèi)部驗(yàn)證,并繪制校準(zhǔn)曲線,結(jié)果顯示模型的預(yù)測概率與實(shí)際概率具有良好的符合度(圖4)。DCA曲線顯示臨床-影像組學(xué)列線圖總體效益更高,優(yōu)于獨(dú)立影像組學(xué)特征模型和獨(dú)立臨床因素模型的診斷價(jià)值,可用于指導(dǎo)臨床決策(圖5)。

圖4 列線圖模型校準(zhǔn)曲線

圖5 三種模型臨床決策曲線比較

3 討 論

醫(yī)學(xué)影像組學(xué)從醫(yī)學(xué)圖像中提取的高通量定量圖像特征可為疾病的發(fā)現(xiàn)、診斷和預(yù)后評估提供準(zhǔn)確可靠的工具。醫(yī)學(xué)影像組學(xué)在改善臨床決策方面的潛力是巨大的。傳統(tǒng)的腫瘤醫(yī)學(xué)圖像評價(jià)很大程度上依賴有限的主觀特征。觀察到的指標(biāo)包括腫瘤的大小、動(dòng)脈或靜脈增強(qiáng)期的表現(xiàn)、腫瘤邊緣的侵犯程度、腫瘤中心的密度等,這些特征缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。近年來,影像組學(xué)領(lǐng)域的研究越來越多,它不僅能區(qū)分腫瘤的性質(zhì)[7],還能預(yù)測腫瘤分類[8]、腫瘤進(jìn)展[9]、腫瘤轉(zhuǎn)移及腫瘤相關(guān)基因突變[10]。

針對日益增多的腎上腺腫瘤患者,根據(jù)泌尿外科臨床指南的建議可以為絕大多數(shù)患者建立合理有效的臨床決策[11]。術(shù)前準(zhǔn)確鑒別腎上腺腫瘤的性質(zhì)不僅是決定手術(shù)治療的必要因素,也是保證圍手術(shù)期安全的重要環(huán)節(jié)。不同類型的腎上腺腫瘤需要不同的術(shù)前準(zhǔn)備,特別是PCC[12],因其釋放過量的兒茶酚胺,既可能在術(shù)前引起嚴(yán)重心肌病、高血壓危象甚至心源性休克,也可在術(shù)中造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn),威脅生命安全,或在術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥[13],影響患者預(yù)后。因此腎上腺PCC的圍手術(shù)期處理尤為重要。近年來,術(shù)前α-阻斷劑的應(yīng)用,如非選擇性α-阻斷劑酚芐明和選擇性α-阻斷劑多沙唑嗪[13],PCC患者術(shù)后的死亡率明顯下降[14-15]。

相關(guān)研究表明,從整體腎上腺腫瘤中提取的影像學(xué)特征可用于鑒別AA或PCC。YI等[16]研究了79例腎上腺乏脂腺瘤和29例亞臨床型PCC患者的CT平掃圖像,對提取的30個(gè)紋理特征進(jìn)行多元logistic回歸分析,最確定了4個(gè)紋理特征,使用每個(gè)紋理特征的回歸系數(shù)來創(chuàng)建一個(gè)方程,并建立相關(guān)影像組學(xué)預(yù)測模型。其預(yù)測模型對鑒別診斷的準(zhǔn)確率為94.4%(102/108),AUC(95%CI)為0.952(0.897～1.000),得出基于機(jī)器學(xué)習(xí)的CT平掃定量紋理分析可作為鑒別腎上腺腫瘤的可靠方法。我們的研究中結(jié)合增強(qiáng)CT的影像組學(xué)特征和潛在臨床風(fēng)險(xiǎn)因素,開發(fā)并驗(yàn)證了臨床-影像組學(xué)列線圖模型,其AUC(95%CI)為0.945(0.906～0.984),優(yōu)于單一影像模型和臨床模型,為術(shù)前評估腎上腺腫瘤的性質(zhì)提供了一種更準(zhǔn)確和無創(chuàng)的工具。

本研究證明了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的臨床-影像組學(xué)列線圖模型在術(shù)前鑒別診斷AA和小直徑PCC中的準(zhǔn)確性。該方法有助于泌尿外科臨床醫(yī)生提高對腫瘤性質(zhì)的初步預(yù)測,以作出更好的臨床治療決策并提高圍手術(shù)期的安全性。然而,本研究仍存在一定的局限性:①本研究為單中心回顧性研究,樣本量相對較少,存在一定的選擇偏倚,未選擇獨(dú)立的外部驗(yàn)證組;②手動(dòng)勾畫腫瘤區(qū)域,可能存在一定的誤差;③臨床風(fēng)險(xiǎn)因素中的24 h尿VMA、PRA、AⅠ可能會受到其他疾病的影響,存在一定的誤差,進(jìn)而影響研究結(jié)果;④本研究提取的放射學(xué)特征較少,無法從多個(gè)放射學(xué)特征中構(gòu)建放射組學(xué)總評分,以進(jìn)一步提高診斷的準(zhǔn)確性,未來的研究中,我們將提取更多的放射學(xué)特征,更好的運(yùn)用于臨床決策。

綜上所述,本研究通過提取AA和小直徑PCC病灶的增強(qiáng)CT影像組學(xué)特征,結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素構(gòu)建預(yù)測模型,證實(shí)其對鑒別AA和小直徑PCC有較高的診斷效能,具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。