郭一銘,畢天祥,王朝亮,李 琦

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,河南鄭州 450052)

延胡索酸水合酶缺陷型腎細胞癌(fumarate hydratase-deficient renal cell carcinoma,FH-RCC),是一種罕見且高度惡性的腎細胞癌亞型,與遺傳性子宮平滑肌瘤病腎細胞癌綜合征(hereditary uterine leiomyomatosis renal cell carcinoma syndrome,HLRCC)密切相關(guān)[1-2]。HLRCC特征為患者易患皮膚平滑肌瘤、子宮肌瘤和Ⅱ型乳頭狀腎癌[3-4]。2016年世界衛(wèi)生組織已將 HLRCC納入腎腫瘤的組織學(xué)分類中,HLRCC的患者預(yù)后往往不佳,且該病具有遺傳傾向[5]。2022年新版世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)腎臟腫瘤分類將FH胚系或體系突變導(dǎo)致的腎細胞癌統(tǒng)稱為FH-RCC[6]。目前,FH-RCC的相關(guān)報道中涉及的病例數(shù)量有限,且多以個案形式報道,缺乏總結(jié)類文獻。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院診治的12例FH-RCC的臨床資料,包括患者的臨床表現(xiàn),皮膚、子宮平滑肌瘤以及腎癌的個人及家族史,隨訪信息,腫瘤的病理形態(tài)等。旨在探討該腫瘤的特征,提高對于該疾病的診治水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2019年3月—2021年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的FH-RCC 12例患者資料(表1)。11例(91.7%)為單側(cè)腫瘤,左側(cè)6例、右側(cè)5例,僅1例(8.3%)為雙側(cè)腫瘤。腫瘤最大徑中位數(shù)101.5 mm,平均(105.7±42.1)mm。男性7例,女性5例;平均年齡(29.33±10.26)歲。有明顯癥狀患者11例,其中2例臨床表現(xiàn)為腰腹部腫物,3例為腰部疼痛,2例為肉眼血尿,4例為腫瘤轉(zhuǎn)移所致疼痛或惡病質(zhì),剩余1例患者因體檢發(fā)現(xiàn)腎占位而就診。1例女性患者并發(fā)子宮肌瘤,3例患者并發(fā)腎囊腫。4例患者有子宮肌瘤家族史,2例患者有腎癌家族史。1例患者及家屬行FH基因檢測(圖1)。8例(66.7%)出現(xiàn)在T3期或以上,區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為66.7%(8/12),遠處轉(zhuǎn)移率為58.3%(7/12)。發(fā)病時轉(zhuǎn)移部位包括骨、腎上腺、肝、脾等。

表1 12例FH-RCC患者的一般資料

表2 12例FH-RCC患者手術(shù)方式、輔助治療、基因檢測及預(yù)后

圖1 病例8遺傳家系圖譜

1.2 病理檢測及基因檢測方法患者病理標(biāo)本用10%中性福爾馬林固定、脫水、包埋,薄片切片4 μm,HE染色,光鏡下觀察。免疫組化采用Envision兩步法,所使用的一抗抗體和Envision試劑盒均購自北京中山市金橋生物科技有限公司。操作過程按說明書完成,對可用的未染色的載玻片進行FH免疫組織化學(xué)染色。采用Sanger測序方法驗證,并結(jié)合序列變異生物信息學(xué)分析方法,鑒定其致病基因。檢測內(nèi)容為FH基因1～10外顯子。

1.3 治療方法采用FH免疫組化及FH基因檢測確診,治療方案主要為根治性腎切除手術(shù)治療、輔助治療、手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療。輔助治療方案包括:酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors,TKI)、免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors,ICI)單一療法、ICI聯(lián)合TKI、TKI聯(lián)合雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑,以及TP(紫杉醇+順鉑)化療方案。

1.4 觀察指標(biāo)及隨訪方法無進展生存時間(progress free survival,PFS)為確診FH-RCC患者接受手術(shù)或輔助治療開始,到發(fā)現(xiàn)影像學(xué)進展或發(fā)生死亡的時間?？偵嫫?overall survival,OS)定義為患者確診FH-RCC至隨訪結(jié)束或死亡的時間。與患者及家屬進行電話隨訪,末次隨訪時間為2022年5月。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析,以死亡為終點事件,生存分析采用Kaplan-Meier法,使用log-rank檢驗進行組間差異比較,P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 影像學(xué)表現(xiàn)8例患者行計算機斷層掃描(computed tomography,CT)檢查,4例(50.0%)呈囊實性不規(guī)則密度影,3例(37.5%)呈軟組織密度影,1例(12.5%)呈團塊實性影。CT平掃見腎形態(tài)失常,腫瘤呈外生性生長,突出正常腎輪廓。增強掃描見實性部分呈明顯不均勻強化。平掃CT值平均為39.77(33.02～47.87)Hu。增強CT值平均為65.57(52.17～79.19)Hu,增強幅度為25.8 Hu(圖2)。

圖3 FH缺陷型腎癌患者(病例6)病情轉(zhuǎn)歸

2.2 病理所見本組12例患者,均行常規(guī)病理及FH免疫組化。腫瘤有不同的肉眼表現(xiàn),可見實性和囊性腫塊、部分腫物呈多結(jié)節(jié)狀分布,顯微鏡下觀察其病理以乳頭狀為主(圖2),其次為實性、篩狀等。進行FH、GATA3、PAX8、TEF-3、CK8/18、EMA、CK7等免疫組織化學(xué)染色。12例顯示腫瘤細胞中FH染色陰性,11例CK7呈陰性。4例CK8/18以及11例PAX8呈陽性,TEF-3表達于28.6%(2/7)的患者中。75.0% (3/4)患者GATA3、EMA呈陽性。

2.3 基因檢測12例患者中,7例行基因檢測,其中2例發(fā)生胚系和體系突變、1例胚系突變、1例體系突變、3例未判斷胚系或體系突變。部分患者因至外院行基因檢測無法獲得準(zhǔn)確數(shù)據(jù)。在這些突變中,6例是影響蛋白質(zhì)功能錯義突變,1例顯示為剪接位點突變。有2個突變(第5外顯子p.A239V,第5外顯子p.G232R突變)可能是新發(fā)現(xiàn)的突變位點,在Clinvar數(shù)據(jù)庫中沒有報道(表2)。

2.4 手術(shù)治療和輔助治療9例患者在本中心接受手術(shù)治療,3例行開放手術(shù)、4例行腹腔鏡手術(shù)、2例行機器人手術(shù)、1例腹腔鏡轉(zhuǎn)開放手術(shù)。手術(shù)時間平均3.8(2～8)h,出血量平均625(50～1500)mL。10例患者行免疫治療及靶向藥物等輔助治療,其中7例為手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助治療(表2)。病例6因雙側(cè)病變行雙腎穿刺活檢,雙側(cè)病理一致,全程于我院接受規(guī)律輔助治療,并每月行CT、彩超等影像學(xué)復(fù)查(圖2、3)。

2.5 隨訪及預(yù)后12例患者均獲得隨訪資料,末次隨訪時間為2022年5月。3例患者因腫瘤復(fù)發(fā)死亡,1例腫瘤未見復(fù)發(fā),8例復(fù)查可見腫瘤影像學(xué)進展。中位隨訪時間為16.5(5～37)月,中位PFS為7(1～20)個月,中位OS為18.5(5～33)個月。Ⅰ～Ⅱ期2例(16.7%),平均OS為16個月。Ⅲ～Ⅳ期總共10例(83.3%),平均OS為17.3個月(圖4)。

圖4 12例FH缺陷型腎癌患者的Kaplan-Meier生存曲線分析

3 討 論

FH-RCC是最近被認(rèn)識的一種罕見惡性腫瘤,可表現(xiàn)為散發(fā)性和遺傳性腎癌,其具有獨特的臨床和病理特征,且與HLRCC綜合征密切相關(guān)[7-8]。由于罕見,其發(fā)病率尚不清楚。FH-RCC癌通常表現(xiàn)出高度侵襲性,即使原發(fā)腫瘤很小(1～2 cm),也在短時間內(nèi)迅速生長,并具有擴散轉(zhuǎn)移的傾向[9]。本研究顯示,轉(zhuǎn)移常發(fā)生在淋巴結(jié)、腎上腺、肝臟、肺和骨等部位。在14種已知的遺傳性腎細胞癌中,FH-RCC是最具侵襲性和致命性的[10]。其治療方式也和其他腎癌類型不同,因此對于FH-RCC的鑒別十分重要,明確診斷后通常建議及時進行手術(shù)治療和適當(dāng)?shù)娜碇委?以及隨后對患者及其家屬進行遺傳咨詢和監(jiān)測[11]。

HLRCC是由于編碼三羧酸循環(huán)中延胡索水合酶FH基因突變所導(dǎo)致,以遺傳性子宮平滑肌瘤病腎細胞癌易感性為特征[4,7,11-15]。HLRCC的特點是76%的患者(>90%女性患者)出現(xiàn)皮膚和子宮平滑肌瘤,20%～30% 出現(xiàn)侵襲性腎細胞癌。2001年,LAUNONEN等[16]首次報道了2個來自芬蘭家庭的子宮和皮膚肌瘤病與腎癌相關(guān)性的病例,并首先提出了HLRCC這一術(shù)語。HLRCC患者腫瘤往往是單側(cè)孤立性出現(xiàn),而其他遺傳性腎癌通常是雙側(cè)發(fā)病[17]。值得注意的是,仍有部分HLRCC患者可能為多灶或雙側(cè)[14]。例如在本研究中1例患者為雙側(cè)患病。HLRCC相關(guān)腎癌在腎癌的亞型中較為罕見,但是最近的研究表明,其發(fā)病率比之前普遍認(rèn)為的高。對之前確診為非透明細胞腎細胞癌病例進行基因組檢測時,發(fā)現(xiàn)很多病例為FH-RCC[2]。因此,應(yīng)該提高對該腎癌的重視程度。

FH-RCC與HLRCC綜合征的特征都是FH基因突變失活,主要發(fā)生在年輕的患者中[3]。患者出現(xiàn)癥狀和其他類型腎癌相似主要為腰疼和血尿,就診時處于晚期。FORDE等[15]對185例HLRCC患者進行報道,Ⅰ、Ⅱ期腎癌患者平均生存期為80.7個月,Ⅲ、Ⅳ期患者平均生存期為15.8個月。本組患者中多數(shù)診斷時已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)或遠處轉(zhuǎn)移。中位PFS為7(1～20)個月,中位OS為18.5(5～33)個月。其中Ⅰ～Ⅱ期共2例(16.7%),平均OS為16個月。Ⅲ～Ⅳ期總共10例(83.3%),平均OS為17.3個月。因本研究隨訪時間有限,且樣本量較少,存在一定誤差。結(jié)合國內(nèi)的文獻26例FH-RCC報道,共38例患者(表3),確診時平均年齡(35.34±12.04)(范圍8～66)歲。中位OS為17.2(2～106)個月。其中Ⅰ、Ⅱ期10例(26.3%)平均OS為43.1月,Ⅲ、Ⅳ期28例(73.7%)的平均OS為16.7個月,總生存時間具有明顯的差異(t=3.765,P=0.001)。Ⅰ、Ⅱ期與Ⅲ、Ⅳ期的患者,生存時間具有明顯的差異,對于該病早期識別可以明顯獲得生存收益。目前國外報道最早發(fā)病年齡為7歲[18],國內(nèi)報道的最早發(fā)病年齡為13歲,本研究則為8歲。根據(jù)指南共識,建議對8～10歲以上的HLRCC家族成員,每年開展腎臟磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)監(jiān)測,從而便于在早期發(fā)現(xiàn)腎癌[19]。

表3 國內(nèi)FH-RCC病例的報道

小鼠模型實驗已經(jīng)證實,FH基因變異與腎囊腫形成之間具有明確關(guān)聯(lián)。HLRCC患者的腎囊腫患病率顯著高于正常人群,特別是年輕患者患病率高達36%,而普通人群的患病率為4.6%～8.2%[24]。盡管合并腎囊腫的HLRCC患者比未合并腎囊腫者更容易患上腎癌的說法存在爭議,但對HLRCC患者切除的腎囊腫的病理檢查顯示2-琥珀酰-半胱氨酸免疫染色陽性,提示HLRCC患者腎囊腫中的FH基因由于胚系突變而完全喪失功能,因此HLRCC患者的腎囊腫可能是癌前病變[18]。本組3例患者合并腎囊腫,其中病例7,發(fā)現(xiàn)腎囊腫5年未進行治療,并規(guī)律復(fù)查后進展為腎癌。因此對于HLRCC綜合征患者,應(yīng)加強對腎囊腫的重視。

迄今為止,對于HLRCC還沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。大多數(shù)病例在診斷時,已經(jīng)進展為晚期,預(yù)后不佳。本研究1例患者接受TKI/ICI聯(lián)合治療具有良好的生存獲益。目前只有一項實驗(AVATARS實驗)對該病治療效果進行了報道,該Ⅱ期試驗顯示了貝伐珠單抗+厄羅替尼聯(lián)合治療具有良好效果。試驗組HLRCC的ORR為72%,mPFS為21.1個月,而對照組腎癌患者的ORR為35%,mPFS為8.8個月。2018年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)發(fā)布了指南,推薦“貝伐單抗+厄羅替尼”用于治療晚期HLRCC患者[19]。其他類型的腎癌腫瘤生長較為緩慢,對于<3 cm的小腎癌常采取保留腎單位的腎部分切除術(shù)。HLRCC患者常單側(cè)發(fā)病,易發(fā)生淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移,推薦行根治性切除術(shù),并在必要時行腹膜后淋巴結(jié)切除術(shù)[3]。

大多數(shù)與HLRCC相關(guān)的腎癌,在形態(tài)上被歸類為Ⅱ型乳頭狀腎癌,因此其他可表現(xiàn)為乳頭狀腎癌的腎癌組織學(xué)亞型常常需要和HLRCC相鑒別,如集合管癌、腎髓質(zhì)癌等[17]。目前關(guān)于FH-RCC的免疫表型結(jié)果報道較少,腫瘤細胞一般為 CK7、TFE3陰性,PAX8陽性等,其中部分腫瘤也可表達CA9陽性、TEF3陽性等[25]。需要與FH-RCC鑒別的腎癌中,Ⅱ型乳頭狀腎癌的最為常見,與前者不同的是乳頭狀腎癌大多數(shù)為CK7陽性、CA9陰性。例如本組病例,CK7、FH均為陰性,PAX8均為陽性。由于HLRCC相關(guān)腎癌經(jīng)常表現(xiàn)出復(fù)雜的病理結(jié)構(gòu),同時需要通過FH基因檢測來確診,其診斷較為困難。PATEL等[26]總結(jié)了HLRCC的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),主要標(biāo)準(zhǔn)為多發(fā)性皮膚平滑肌瘤,尤其是伴有特征性槍擊樣疼痛患者。次要標(biāo)準(zhǔn)為:孤立性皮膚肌瘤及遺傳性肌瘤病和腎細胞癌綜合征家族史,40歲之前患有Ⅱ型乳頭狀腎細胞癌,以及40歲之前患有嚴(yán)重的子宮肌瘤。

綜上,通過對12例FH-RCC患者的臨床和病理資料分析,我們認(rèn)識到該腫瘤具有高度侵襲性,易發(fā)生如肝、肺、腎上腺、骨或淋巴結(jié)等部位轉(zhuǎn)移,其預(yù)后較差。該腫瘤形態(tài)多樣,并與其他腎癌亞型的病理結(jié)構(gòu)相重疊,因此需要和其他腎癌相鑒別,其影像學(xué)可表現(xiàn)為囊實性占位,存在特征性FH免疫組化染色陰性,需基因檢測確診,TKI/ICI聯(lián)合治療有良好生存獲益。與其他亞型腎癌不同,即使對于<3 cm的腎癌,不應(yīng)采取腎部分切除術(shù),應(yīng)該采取腎根治性切除術(shù)+腹膜后淋巴結(jié)清掃。推薦對患者家屬行FH突變基因檢測和腎臟MRI監(jiān)測。結(jié)合FH-RCC獨特的生物學(xué)特性,有望未來實現(xiàn)對該亞型腎癌提前干預(yù),防止疾病進展。