李晴,那開憲

（1.北京市朝陽區(qū)小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心,北京 100023;2.首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院,北京 100020）

近年來，慢性腎臟?。–KD）發(fā)病率在國內(nèi)外均有上升趨勢，全球平均患病率約14.3%，我國約有1.2億人患有CKD，患病率高達10.8%。腎性貧血是CKD常見的慢性并發(fā)癥之一，也是維持性透析患者最常見的并發(fā)癥之一。研究表明，接受維持性血液透析的慢性腎臟病患者腎性貧血的發(fā)生率超過98.2%。臨床上治療腎性貧血的傳統(tǒng)有效藥物是重組人紅細胞生成素（rHuEPO）和鐵劑，實踐表明其在有效改善腎性貧血的同時存在一定的局限性，原因可能與促紅細胞生成素低反應性有關。2018年一種新型的低氧誘導因子——脯氨酰羥化酶抑制劑羅沙司他（HIF-PHI）被國家藥品監(jiān)督管理局批準上市。作為首個用于治療腎性貧血的口服藥物，羅沙司他能促進內(nèi)源性促紅細胞生成素（EP0）的產(chǎn)生，顯著改善患者Hb水平，且不受炎癥狀態(tài)的影響，并增加機體對鐵的吸收、轉運和利用，改善鐵代謝，減少鐵劑的用量，突破了傳統(tǒng)治療藥物的局限性，且安全可靠，具有一定的推廣價值。

病例

某患者，男性，50歲，5年前因肺炎伴貧血收入某三級醫(yī)院，被診斷為慢性腎小球腎炎，慢性腎臟病5期，給予維持性血液透析（HD）治療，因血紅蛋白（Hb）較低給予其重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）治療（初始劑量8000/周），因患者肺部感染致Hb下降過快（108g/L→90g/L），將rHuEPO調(diào)整至30000/周，半個月后復查Hb為91g/L。停用rHuEPO，改為口服羅沙司他，150mg/次，3次/周，并將患者轉至醫(yī)聯(lián)體醫(yī)院小紅門社區(qū)衛(wèi)生服務中心血透室接受進一步治療。繼續(xù)行HD治療，貧血治療方案為給予羅沙司他，150mg/次，3次/周，口服，并聯(lián)合蔗糖鐵治療，100mg/次，3次/周，靜點。一個月后患者Hb逐漸升高至達標，血清鐵蛋白逐漸升高至大于500ng/mL，故停用靜脈鐵劑。2020年1-3月，患者Hb逐月降低至100g/L以下，鐵蛋白居高不下，CRP升高，追問病史得知患者同時口服司維拉姆降磷治療，考慮Hb降低主要與藥物相互作用相關，不排除微炎癥狀態(tài)加重貧血，故停用司維拉姆。2020年4-6月，降磷藥物替換為碳酸鑭，患者Hb逐漸升高，后波動于100-110g/L之間；鐵蛋白較之前明顯降低，轉鐵蛋白飽和度升高，予以口服補鐵治療；CRP呈逐漸升高趨勢，炎癥狀態(tài)持續(xù)存在。2020年7-9月，患者Hb仍持續(xù)降低，經(jīng)檢查與感染有關，故增加羅沙司他劑量至170mg/次，3次/周，后Hb逐漸升高至110g/L以上。2020年10-12月，患者Hb波動在111-124g/L之間，后有下降趨勢，鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度均降低，故口服補鐵改為小劑量靜脈補鐵。2021年1-3月，患者Hb逐漸升高并穩(wěn)定在120g/L左右，故停用靜脈鐵劑。2021年4-7月，患者因肺部感染導致Hb降低至100g/L以下，隨著感染好轉，Hb逐漸回升至126g/L。在此期間羅沙司他劑量未調(diào)整。2021年8-9月，患者Hb升至130g/L以上，予停用羅沙司他。6周后Hb回降至正常范圍。2021年10-11月羅沙司他減量至120mg/次，3次/周，Hb波動在113-115g/L，無炎癥狀態(tài)。2021年12月，患者Hb升高至130g/L以上，停用羅沙司他，8周后Hb降至正常范圍。2022年1-3月，患者Hb降至正常后，羅沙司他減量至100mg/次，3次/周。2022年4月，患者Hb再次升高至130g/L以上，再次停用羅沙司他，4周后Hb降至正常。2022年5-6月，羅沙司他減至70mg/次，3次/周，Hb波動于115-121g/L之間，呈降低趨勢。2022年7-9月，患者Hb持續(xù)降低，羅沙司他加量至100mg/次，3次/周，同時予以小劑量口服補鐵治療，Hb逐漸回升至112g/L。2022年10-12月，患者Hb波動在118-127g/L之間。2023年1月至今，Hb持續(xù)波動在116-126g/L之間。目前患者一般狀態(tài)良好，食欲可，無明顯胸悶、氣促或頭暈等不適。

該患者的治療過程給我們的啟示如下：①羅沙司他改善腎性貧血的效果明顯較rHuEPO好。②應用羅沙司他治療腎性貧血過程中，一定要關注影響Hb的因素，如：感染/炎癥、惡性腫瘤、營養(yǎng)不良、甲狀旁腺功能、某些藥物等。③該患者在應用羅沙司他治療腎性貧血的同時，應用碳酸司維拉姆降磷治療，導致Hb降低。故羅沙司他應用過程中應注意藥物間的相互作用。④應用羅沙司他治療腎性貧血時，機體對鐵的利用率增加而鐵儲備降低，故同樣需要鐵劑的治療。羅沙司他治療過程中密切監(jiān)測CRP、Hb、鐵蛋白、轉鐵蛋白飽和度十分重要，以更好地評估羅沙司他及鐵劑的應用。

腎性貧血的危害

慢性腎功能不全極易發(fā)生腎性貧血，一旦機體腎臟受到損傷，腎功能可出現(xiàn)不同程度的損害，可直接降低促紅細胞生成的能力，導致機體內(nèi)部的紅細胞呈逐步減少趨勢，Hb水平也會隨之下降，最終導致腎性貧血的發(fā)生。此外，慢性腎臟病患者的殘余腎無法對貧血引起的缺氧刺激產(chǎn)生足夠的應答反應，從而導致其貧血程度持續(xù)加重。在慢性腎衰竭的一系列病理、生理過程中，腎性貧血對人體會產(chǎn)生重要影響，可降低患者生活質(zhì)量，甚至降低其生存率。腎性貧血發(fā)生后又會引起心排血量增加、氧轉運能力減弱、心臟擴大、心絞痛、心室肥厚、充血性心力衰竭等一系列病理、生理功能障礙。大量研究表明，腎性貧血患者多伴有微炎癥狀態(tài)，通過靜脈補鐵后可進一步促進微炎癥反應出現(xiàn)，若微炎癥反應持續(xù)存在，則可通過多種途徑加重病情。相關資料顯示，對維持性血液透析患者實施觀察發(fā)現(xiàn)，微炎癥狀態(tài)可影響重組人促紅細胞生成素（rHuEPO）治療腎性貧血的效果，且微炎癥狀態(tài)可對腎性貧血患者rHuEPO的反應性造成影響。貧血是CKD的主要并發(fā)癥，可影響CKD患者的生活質(zhì)量，加速CKD進展為終末期腎?。‥SRD），并增加患者死亡風險。根據(jù)中國臨床試驗數(shù)據(jù)，CKD患者特別是維持性透析患者的貧血患病率可高達91.6%-98.2%。

治療腎性貧血的傳統(tǒng)方法

目前，腎性貧血的傳統(tǒng)治療方式主要包括皮下或靜脈注射紅細胞生成刺激劑（ESAs）、補鐵和輸血。紅細胞生成刺激劑（ESAs）主要有三代，第一代為重組人促紅細胞生成素（rHuEPO），是目前臨床改善腎性貧血最常用的藥物。紅細胞生成刺激劑（ESAs）是一種人體內(nèi)源性糖蛋白激素，主要在貧血及缺氧時誘導EPO mRNA的數(shù)量增加，從而促進紅系祖細胞成熟，介導紅細胞生成?！吨袊I性貧血診治臨床實踐指南（2021版）》建議，當DD-CKD患者糾正鐵缺乏后，Hb≤100g/L時開始使用ESAs。rHuEPO常用劑量為每周50-150U/kg，分1-3次靜脈或皮下給藥。初始治療時Hb增長速度控制在每月10-20g/L；若每月Hb增長速度＞20g/L，應減少ESAs劑量的25%-50%。若每月Hb增長速度＜10g/L，應將ESAs的劑量每次增加20U/kg，每周3次。腎性貧血的傳統(tǒng)治療方式可一定程度改善貧血，但臨床應用中存在一定的局限性。在CKD患者中，使用ESAs將Hb濃度靶向正常或接近正常范圍已被證明會增加血壓升高、高血鉀、腦卒中、血栓形成和死亡的風險，最嚴重的不良反應與發(fā)生血栓事件的風險顯著有關，包括缺血性腦中風、心肌梗死等。而且5%-10%的患者對ESAs反應遲鈍或無反應，不能提高鐵的吸收利用；傳統(tǒng)ESAs制劑需頻繁皮下注射，因此產(chǎn)生痛感，導致患者依從性差。鐵是合成Hb的主要原料，大部分CKD患者存在鐵缺乏，適當補充鐵劑可提高Hb水平。但口服鐵劑伴隨著較大的胃腸道反應，吸收差，多數(shù)HD患者需要靜脈補鐵以達到最佳治療效果。而鐵劑的應用可能會使患者過敏及感染的風險增加。長期應用鐵劑會導致患者體內(nèi)氧自由基的釋放量增多，影響機體對鐵元素的吸收，從而導致其療效不理想。長期的靜脈補鐵也會導致肝臟鐵負荷超載，進一步誘導血管氧化應激、內(nèi)皮功能紊亂等的發(fā)生。當Hb＜60g/L時建議輸血治療，但輸血有引發(fā)溶血反應、過敏、發(fā)熱、急性肺損傷的風險，甚至會造成疾病傳播和血液污染等。

羅沙司他治療腎性貧血作用機制及臨床應用方法

羅沙司他是一種小分子化合物，可逆性抑制PHD活性，模擬機體低氧環(huán)境，短暫并呈劑量依賴性誘導HIF穩(wěn)定表達，從而促進HIF下游靶基因EPO的表達，誘導紅細胞生成，改善腎性貧血。此外，羅沙司他可通過促進機體EPOR表達，降低鐵調(diào)素水平，增加機體對鐵的吸收、轉運和利用，多靶點綜合促進紅細胞生成。羅沙司他半衰期為12.8h，每周口服給藥2-3次，可以在沒有靜脈補充鐵劑的情況下增加血紅蛋白水平。羅沙司他有望減少炎癥，更好地利用現(xiàn)有的鐵儲存增加口服鐵的胃腸道吸收。此外，羅沙司他通過HIF對乙酰輔酶A（膽固醇合成所需）及3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶（膽固醇限速合成酶）作用，使脂類代謝的標志物得到改善，因此被證明可以降低甘油三酯、總膽固醇和低密度脂蛋白水平。對比ESAs，羅沙司他模擬人體生理水平，不僅治療效果穩(wěn)定，還避免了大劑量使用ESAs導致的不良反應。一般認為羅沙司他治療透析患者腎性貧血的起始劑量為100mg（體重＜60kg）或120mg（體重≥60kg），對于體重基數(shù)較大、一般狀態(tài)較差的患者可酌情增加劑量。當Hb＞120g/L時，羅沙司他即可減量，如Hb＞130g/L時停用羅沙司他，Hb可以每4周降低10-15g/L的速度回降，注意定期復查Hb。

應用羅沙司他過程中，要注意羅沙司他與一些藥物之間的相互作用：羅沙司他可與司維拉姆相互作用而降低藥效，故建議服用司維拉姆后至少間隔1小時再服用羅沙司他。除此之外，與之合用可致其藥效降低的藥物還有醋酸鈣、硫酸亞鐵、丙磺舒、吉非羅齊等。他汀類藥物與之合用可導致他汀類藥物療效增加。

羅沙司他的安全性及不良反應

全球多個國家多項臨床試驗研究證實了羅沙司他的有效性和安全性。在Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗中，使用羅沙司他的患者總膽固醇水平下降幅度大于對照組。羅沙司他治療HD患者腎性貧血的效果較好，有助于改善患者的生化指標，在HD腎性貧血患者中的應用價值較高。根據(jù)目前公開的數(shù)據(jù)顯示，羅沙司他總體安全性和耐受性良好?！吨袊I性貧血診治臨床實踐指南（2021版）》指出：基于中國患者的羅沙司他2項Ⅲ期臨床研究結果，發(fā)生率＞5%的不良事件包括上呼吸道感染、高血壓、高鉀血癥、外周水腫、代謝性酸中毒、惡心、虛弱及轉氨酶異常。但與對照組相比，差異均無統(tǒng)計學意義。

羅沙司他與ESAs治療HD貧血的區(qū)別