馬佳林, 徐 偉, 周春曉

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬蘇州醫(yī)院, 1. 消化科, 2. 普外科, 江蘇 蘇州, 215000)

胃腸間質(zhì)瘤(GIST)是最常見的起源于胃腸道卡哈爾間質(zhì)細(xì)胞或其前體細(xì)胞的間葉組織源性腫瘤,發(fā)病率呈上升趨勢,男女之間無明顯差異[1-4]。GIST在整個消化道中都可發(fā)生,最常見于胃(60%～65%), 其次小腸(20%～25%), 直腸、結(jié)腸、食道和其他部位均較為少見[5-7]。所有GIST均有不同的惡性潛能,根據(jù)其腫瘤大小、原發(fā)部位及核分裂象計數(shù),危險程度可分為極低危、低危、中危、高危。直徑<2 cm的GIST稱為小GIST, 大多數(shù)小GIST呈良性或惰性經(jīng)過,仍有極少數(shù)小GIST顯示較高的惡性潛能[8]。局限性、局部進展期GIST的5年生存率分別為93%、80%, 而轉(zhuǎn)移性GIST的5年生存率僅為55%[9]。因此GIST的早期診斷、治療尤為重要。病理診斷是診斷GIST的金標(biāo)準(zhǔn),組織學(xué)上, GIST最常見的是梭形細(xì)胞型(50%～70%), 其次是上皮樣細(xì)胞型(20%～40%), 梭形細(xì)胞-上皮樣細(xì)胞混合型(10%)相對少見[10]。研究[11]發(fā)現(xiàn)GIST的發(fā)生與c-kit、PDGFRA、SDHX等基因突變相關(guān),免疫組織化學(xué)標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞通常表達CD117和 DOG1。近年來,隨著消化內(nèi)鏡檢查的廣泛應(yīng)用,胃腸道黏膜下腫瘤(SMT)的檢出率大大提高,同時隨著超聲內(nèi)鏡(EUS)的發(fā)展與及相關(guān)活檢技術(shù)的成熟, GIST的診斷能力和病理組織獲取能力有很大提升。在過去胃內(nèi)生物學(xué)行為偏良性的小GIST可隨診觀察。但漫長的隨訪過程不僅增加了患者的診療費用,更給大部分患者帶來焦慮情緒。消化內(nèi)鏡在治療胃腸間質(zhì)瘤方面具有手術(shù)創(chuàng)傷小、術(shù)后恢復(fù)快、并發(fā)癥少等特點[12],微創(chuàng)治療技術(shù)被越來越多的患者所接受。本文就GIST的內(nèi)鏡下診斷、內(nèi)鏡活檢技術(shù)和內(nèi)鏡下治療進展綜述如下。

1 GIST內(nèi)鏡下診斷

GIST起病隱匿,臨床表現(xiàn)多不典型,與腫瘤的大小、部位以及所處黏膜層次有關(guān)。本病通常在體檢或手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)。當(dāng)腫瘤體積較小時,患者可無任何癥狀,出現(xiàn)臨床癥狀者可表現(xiàn)為腹部不適、隱痛、黑便、腹部包塊、腸梗阻、不明原因的體質(zhì)量減輕以及穿孔導(dǎo)致的腹膜炎等癥狀[7]。影像學(xué)檢查是診斷GIST的重要輔助檢查方式,腹部增強CT或MRI對GIST的大小、部位、邊界情況及有無鄰近器官受累提供了重要信息,但對瘤體直徑較小的GIST容易漏診。近年來,隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,GIST的檢出率大大提高。

1.1 普通內(nèi)鏡

普通內(nèi)鏡即白光內(nèi)鏡,是目前最常用的診斷GIST的檢查手段。GIST在內(nèi)鏡下通常表現(xiàn)為表面黏膜光滑、邊界清楚的球形或半球形隆起腫物,少部分GIST表面可出現(xiàn)潰瘍、壞死、出血。R?SCH T等[13]報道普通內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)SMT的敏感度為87%, 但其對于壁內(nèi)病灶與壁外壓迫難以明確區(qū)分,特異度僅為29%。GIST是SMT中最常見的類型[7], 普通內(nèi)鏡對于發(fā)現(xiàn)SMT有巨大作用,但其無法辨別病變的性質(zhì)及來源層次,與其他SMT難以鑒別,且對腔外生長的GIST容易漏診。

1.2 超聲內(nèi)鏡(EUS)

超聲內(nèi)鏡是GIST的首選檢查方式[14], 其克服了普通內(nèi)鏡不能顯示胃腸壁層次結(jié)構(gòu)的缺點,可準(zhǔn)確反映病灶大小、形狀、起源層次、邊緣情況、內(nèi)部回聲是否均勻及周圍淋巴結(jié)有無轉(zhuǎn)移等,極大地提高了GIST檢出率,具有不可代替的優(yōu)勢。EUS下消化道壁通常有5層不同的回聲,由內(nèi)向外分別是黏膜層、黏膜肌層、黏膜下層、固有肌層、漿膜層,對應(yīng)高回聲、低回聲、高回聲、低回聲、高回聲。GIST通常起源于固有肌層,少部分起源于黏膜肌層[7]。大部分GIST在EUS下表現(xiàn)為來源于消化道第2層或第4層的低回聲影像。SU Q等[15]研究納入231例上消化道SMT患者,包括病理診斷為GIST的107例,病理診斷為平滑肌瘤的75例,其中94.4%的GIST起源于固有肌層, 56.0%的平滑肌瘤起源于黏膜肌層,EUS對GIST和平滑肌瘤的診斷準(zhǔn)確率分別為80.4%和68.0%, EUS根據(jù)病變來源層次對上消化道SMT具有良好的診斷價值。目前多通過EUS來評估GIST的惡性潛能,腫瘤在EUS下表現(xiàn)出形態(tài)不規(guī)則、表面潰瘍形成、內(nèi)部回聲不均勻(強回聲)、囊性變等,提示腫瘤具有惡性風(fēng)險[16]。JI F等[17]通過EUS下評估瘤體直徑大小、腔外邊緣、囊性占位及內(nèi)部回聲情況,鑒別良惡性腫瘤的準(zhǔn)確率為80%。KIM G H等[18]納入65名病理診斷為SMT的患者,將其超聲內(nèi)鏡圖像的亮度值及異質(zhì)性進行分析,結(jié)果顯示EUS對GIST的敏感性為94%, 特異性為80%, 陽性預(yù)測值為94%,陰性預(yù)測值為80%,準(zhǔn)確性為90.8%。HE G Q等[19]研究表明EUS在病理診斷及病變來源層面的準(zhǔn)確率分別為82.6%(185/224)、74.6%(167/224),故EUS對GIST的診斷具有極高的價值。LU Y等[20]開發(fā)一種基于AI的EUS診斷模型,圖像驗證組GIST和非GIST模型的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為82.01%、68.22%和78.12%,說明EUS-AI模型對區(qū)分GIST和非GIST具有良好的敏感性和準(zhǔn)確性。此外,EUS還可以通過諧波造影、彈性成像技術(shù)進一步提高GIST診斷的準(zhǔn)確性。

1.2.1 諧波造影增強EUS(CH-EUS): CH-EUS通過靜脈注入微泡造影劑后對病變進行增強掃描,在EUS下將病變組織的血管及灌注可視化,從而提示病變性質(zhì)。在一項區(qū)分低風(fēng)險和高風(fēng)險GIST的薈萃分析[21]中,CEH-EUS的敏感性和特異性分別為0.93(95%CI: 0.77～0.99)和0.81(95%CI: 0.63～0.93)。LEFORT C等[22]一項回顧性分析納入54例胃SMT患者,最終診斷為40例GIST(8例高級)、9例平滑肌瘤、5例罕見的SMT, 使用B模式EUS和CH-EUS鑒別診斷GIST的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為95.0% 與 85.0%、57.1% 與 57.1%和85.2% 與 77.8%。B模式EUS和CH-EUS估計惡性GIST風(fēng)險的敏感性、特異性和準(zhǔn)確性分別為62.5% 與 100.0%、83.3% 與 82.1%和78.9% 與 86.1%, CH-EUS模式在鑒別平滑肌瘤和GIST危險分層方面顯示出比B模式EUS更好的診斷性能。當(dāng)病變?yōu)楦呒墑eGIST時,CH-EUS可以提高診斷準(zhǔn)確性。

1.2.2 EUS彈性成像技術(shù)(EUS-EG): EUS-EG通過超聲內(nèi)鏡探頭輕壓腫物前后的超聲圖像改變來評估腫物某一局部區(qū)域(ROI)的組織彈力,然后在實時的B超圖像上顯示出相應(yīng)的顏色,評估組織硬度。TSUJI Y等[23]報道25例胃SMT,經(jīng)Giovannini彈性評分,提示GIST比其他類型的胃SMT更硬,EUS-EG診斷GIST的敏感性為100%,特異性為84%。EUS-EG作為一種無創(chuàng)性且對良惡性SMT有鑒別意義的檢查,仍需要多樣本臨床數(shù)據(jù)來證明其價值。

2 GIST內(nèi)鏡活檢技術(shù)

原發(fā)局限的GIST可在內(nèi)鏡下完整切除,并且不影響臟器功能時無需活檢。中國消化道黏膜下腫瘤內(nèi)鏡診治專家共識[24]及CACA指南[25]指出,術(shù)前活檢的適應(yīng)證包括: 擬行術(shù)前新輔助治療的原發(fā)局限期可疑GIST; 懷疑惡性病變或常規(guī)內(nèi)鏡結(jié)合EUS可疑GIST; 疑似復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的GIST,為藥物治療前明確診斷。GIST是黏膜下腫瘤,表面被正常黏膜覆蓋,因此內(nèi)鏡活檢常難以得到明確的病理診斷,且有致使腫瘤破裂出血的風(fēng)險,僅在GIST累及胃腸黏膜形成潰瘍時使用。以往采用的空芯針穿刺活檢(CNB)技術(shù),存在腫瘤破裂腹腔種植風(fēng)險,常用于轉(zhuǎn)移病灶的診斷[26]。

2.1 超聲內(nèi)鏡細(xì)針穿刺活檢(EUS-FNA)

GIST診斷及性質(zhì)確定的金標(biāo)準(zhǔn)仍為組織病理學(xué)檢查。EUS-FNA使用細(xì)針在胃腸腔內(nèi)穿刺獲得病理組織,與CNB相比,可以有效避免腫瘤向腹腔內(nèi)種植轉(zhuǎn)移風(fēng)險,目前已被《中國胃腸間質(zhì)瘤內(nèi)鏡下診治專家共識意見》[27]推薦作為GIST首選的活檢方式。EUS-FNA通過提供細(xì)胞學(xué)材料行常規(guī)病理、免疫組織化學(xué)和分子檢測來明確診斷和分子分型,提高胃腸道間質(zhì)瘤診斷率,其診斷GIST的敏感度、特異度和準(zhǔn)確度分別為75%、100%和96%,且無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生[28]。隨著瘤體直徑增大, EUS-FNA對GIST的診斷率有顯著提高,直徑1.0～<2.0 cm、2.0～4.0 cm及>4.0 cm腫瘤的診斷率分別為71.0%、86.0%及100%[29]。GIST可在內(nèi)鏡下完整切除并且不影響臟器功能時無需活檢。

2.2 黏膜切開輔助活檢(MIAB)

GIST通常覆蓋正常的黏膜組織,內(nèi)鏡活檢通常無法獲取病理組織, MIAB切開GIST的黏膜以暴露其表面,或通過黏膜下隧道對腫瘤進行直接活檢取樣[30]。MINODA Y等[31]進行了2項研究,一項前瞻性研究納入25例接受MIAB和22例EUS-FNA/B的SMT患者,在術(shù)前接受MIAB的患者胃液中未觀察到腫瘤細(xì)胞,但獲取樣本后, 64%的患者胃液中觀察到了腫瘤細(xì)胞(P<0.001), 其中有70%(7/10)為GIST, 而EUS-FNA/B在術(shù)前術(shù)后的胃液中均未觀察到腫瘤細(xì)胞,另一項回顧性研究納入107例手術(shù)治療的GIST患者,其中術(shù)前接受MIAB 39例, EUS-FNA/B 68例,術(shù)后隨訪5年, MIAB組未見腫瘤種植轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā),且和EUS-FNA/B組比較, 2組患者的5年無病生存率無顯著差異(100.0% 與 97.1%)。結(jié)果表明盡管MIAB在破壞GIST的假包膜后釋放了一些腫瘤細(xì)胞, MIAB仍是安全的、對術(shù)后預(yù)后影響小的活檢方式。另一項薈萃分析[32]納入7項回顧性研究,共報告159名SMT患者, MIAB總體診斷率為89%(95%CI: 82.65～93.51), 臨床顯著出血率為5.03%(95%CI: 0.36～12.86), 未觀察到穿孔,說明MIAB是一種安全有效的SMT診斷技術(shù)。

3 GIST的內(nèi)鏡下治療

GIST具有惡性潛能,其最佳治療策略是早期診斷和早期切除。人們對于內(nèi)鏡治療小GIST的方案目前存在爭議。NCCN指南推薦對超聲內(nèi)鏡下無高危惡變風(fēng)險的小GIST行積極的隨訪,無需早期干預(yù)[33]。而日本和歐洲的專家則建議組織病學(xué)確診GIST, 均應(yīng)行切除治療,不論瘤體直徑大小[34-35]?！缎∥改c間質(zhì)瘤診療中國專家共識》[36]指出,對于胃來源的小GIST可酌情開展內(nèi)鏡下治療,其余部位內(nèi)鏡下治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少,不做常規(guī)推薦。

3.1 內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(ESD)

ESD主要適用于向腔內(nèi)生長的的GIST。JIAO R N等[37]一項回顧性分析納入接受ESD治療并經(jīng)病理證實為GIST的75例患者, 74例患者病灶實現(xiàn)完整切除,完整切除率為98.7%, 住院期間未觀察到術(shù)后出血、穿孔等嚴(yán)重并發(fā)癥,隨訪6～45個月,未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。HE G Q等[19]一項納入224例上消化道SMT的回顧性研究顯示, 208例(92.9%)患者成功接受了ESD整塊切除,有14例患者(6.25%)術(shù)中發(fā)生穿孔,僅1例行緊急外科手術(shù),其余13例患者接受內(nèi)鏡治療成功,說明ESD是一種安全、有效的治療上消化道SMT的方法。

3.2 內(nèi)鏡黏膜下挖除術(shù)(ESE)

ESE是ESD技術(shù)在應(yīng)用上的拓展和進步,可挖除更深層的固有肌層來源腫瘤,適用于腫瘤突向腔內(nèi)的GIST, 直徑<2 cm起源較深GIST也可行ESE,適用范圍較ESD更大。WANG S S等[38]回顧性研究納入30例ESE后經(jīng)病理診斷為GIST的患者, ESE成功率和完整切除率均為100%, 隨訪1年內(nèi)窺鏡檢查未見復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。ZHANG Y等[39]應(yīng)用ESE治療212例胃固有肌層腫瘤患者, 204例患者實現(xiàn)完整切除,完整切除率為96.2%。ESE穿孔發(fā)生率為0%～20%[38, 40], 大部分穿孔能在內(nèi)鏡下處理,術(shù)者常采用金屬夾或金屬夾結(jié)合尼龍繩等有效閉合方式對創(chuàng)面進行嚴(yán)密閉合以降低穿孔發(fā)生率[41]。

3.3 內(nèi)鏡下全層切除術(shù)(EFTR)

EFTR主要適用于向漿膜外生長的固有肌層源性GIST。當(dāng)ESD術(shù)中發(fā)現(xiàn)瘤體與漿膜層緊密粘連時,也可行EFTR。姚健等[42]回顧性比較EFTR(n=25)及腹腔鏡手術(shù)(n=22)治療GIST患者的安全性,研究發(fā)現(xiàn)2組患者在白細(xì)胞計數(shù)、術(shù)后3 d平均體溫及術(shù)后消化道通氣時間方面無顯著差異,但EFTR組住院時間顯著短于腹腔鏡組。一項納入12項回顧性研究、1 292例患者的薈萃分析[43]顯示, EFTR具有與腹腔鏡楔形切除術(shù)相當(dāng)?shù)牟l(fā)癥、住院天數(shù)、復(fù)發(fā)率以及5年無病生存率。ZHAO Y等[44]的一項回顧性分析納入216例經(jīng)手術(shù)切除的胃部直徑≤5 cm的GIST, 比較EFTR組(n=85)、腹腔鏡組(n=64)及開放手術(shù)組(n=67)手術(shù)療效,結(jié)果顯示EFTR組完整切除率(95.3%)低于腹腔鏡組(100%)和開放手術(shù)組(100%), 但在術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、術(shù)后恢復(fù)時間、住院時間及費用方面均低于其他2組。EFTR的完整切除率不及外科手術(shù)治療,但其較于外科手術(shù)治療具有安全、有效、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少及費用低等特點,仍是一種可行的治療方式。EFTR治療的關(guān)鍵點在于病變部位全層切除及切除后創(chuàng)面封閉。朱俊宇等[45]回顧性分析了一種新穎的內(nèi)鏡縫合設(shè)備(OverStitchTM)修補EFTR后消化道缺損的臨床療效,共納入5例患者(4例病灶位于胃部, 1例病灶位于十二指腸降部),所有患者均順利完全切除病灶、修補缺損。EFTR常見并發(fā)癥包括出血、氣腹及腹腔感染等,大多數(shù)患者經(jīng)過保守治療或內(nèi)鏡下治療可好轉(zhuǎn)恢復(fù)。隨著小GIST發(fā)病率的增加, EFTR和透明帽輔助EFTR(EFTR-C)已被推薦為2種有效的切除方法。YANG J P等[46]的一項回顧性研究納入113例直徑≤1.5 cm的胃GIST患者,其中EFTR組67例,EFTR-C組46例,結(jié)果顯示EFTR-C組的切除時間短于EFTR組,EFTR組與EFTR-C組的R0切除率分別為94.0%和97.8%, EFTR-C組在圍術(shù)期治療結(jié)果、術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后恢復(fù)方面優(yōu)于EFTR組, 2組均未復(fù)發(fā)。

3.4 經(jīng)黏膜下隧道內(nèi)鏡腫瘤切除術(shù)(STER)

STER在胃腸道黏膜肌層與固有肌層之間建立一條“人工隧道”,不切除腫瘤表面黏膜,僅從隧道內(nèi)切除固有肌層來源的腫瘤,主要適用于食管、賁門及胃大彎等容易建立隧道部位的GIST。一項薈萃分析[47]納入9項研究,共301例胃SMT患者,共計305個病灶, R0切除率為97.9%(95%CI: 93.6～99.3), 氣體相關(guān)并發(fā)癥、黏膜撕裂、遲發(fā)性出血和炎癥相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率分別為8.7%、4.2%、2.1%及8.6%。STER是一種安全有效的胃SMT切除術(shù),并發(fā)癥少,遇到并發(fā)癥可采取保守治療。

3.5 腹腔鏡和內(nèi)鏡聯(lián)合術(shù)(LECS)

LECS包括腹腔鏡輔助內(nèi)鏡下切除術(shù)和內(nèi)鏡輔助腹腔鏡下切除術(shù)。對于腫瘤體積較大、起源層次較深或內(nèi)鏡操作困難部位的GIST, 宜選擇腹腔鏡輔助內(nèi)鏡治療,在內(nèi)鏡治療過程中出現(xiàn)大出血、穿孔等情況,腹腔鏡能夠及時對創(chuàng)面進行縫補處理。對于腹腔鏡治療GIST, 在內(nèi)鏡輔助下腹腔鏡可精確定位瘤體,減小手術(shù)范圍。與單純內(nèi)鏡下治療相比, LECS具有定位準(zhǔn)確、病灶完整切除率高、微創(chuàng)、止血方便等優(yōu)點。喻軍等[48]的一項回顧性研究納入130例起源于固有肌層胃GIST患者,分為腹腔鏡聯(lián)合胃鏡手術(shù)(87例)和開腹手術(shù)組(43例),2組患者在腫瘤直徑、核分裂數(shù)、惡性潛能分級、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面無顯著差異(P>0.05), 腹腔鏡聯(lián)合胃鏡手術(shù)組患者在手術(shù)切口長度、術(shù)中出血量及術(shù)后肛門排氣時間方面優(yōu)于開腹組(P<0.05)。研究表明腹腔鏡聯(lián)合胃鏡手術(shù)具有創(chuàng)面小、并發(fā)癥少、胃腸功能恢復(fù)快等特點,是一種安全可行的治療方式。

4 小 結(jié)

GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤,具有惡性潛能,隨著腫瘤直徑增加,其危險度不斷上升,因此早期診斷治療對于改善GIST患者預(yù)后極為重要。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷發(fā)展,內(nèi)鏡檢查、活檢及手術(shù)技術(shù)在GIST診療方面起著重要作用。由于內(nèi)鏡手術(shù)與外科手術(shù)在完整切除率方面無顯著差異,且具有創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等優(yōu)點,目前已經(jīng)被廣大患者接受并得到廣泛應(yīng)用。但內(nèi)鏡下治療也有一定的局限性,如發(fā)生在小腸的GIST, 內(nèi)鏡往往無法觸及,多需外科手術(shù)治療,一些發(fā)生出血、梗阻的GIST也非內(nèi)鏡治療的首選,內(nèi)鏡切除的3 cm以上的GIST標(biāo)本如何完整取出也是每位內(nèi)鏡醫(yī)生所面臨的挑戰(zhàn)。相信隨著內(nèi)鏡技術(shù)的不斷進步、內(nèi)鏡器械的不斷改善,內(nèi)鏡治療一定會朝著更安全、更精細(xì)化、微創(chuàng)化的方向發(fā)展。