于全波，張新奇

1 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院心胸外科，濟南250031；2 中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊第九六〇醫(yī)院急診醫(yī)學科

膿毒癥是病原微生物侵入機體引起的全身炎癥反應綜合征，也是在重癥監(jiān)護室（ICU）住院的重癥患者死亡的主要原因之一［1］。膿毒癥相關性譫妄（SAD）是膿毒癥患者常見的腦部表現(xiàn)，其發(fā)病機制非常復雜，可能涉及炎癥反應、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質紊亂以及氧化應激等方面，并且這些機制并不是單獨產(chǎn)生，而是多種機制相互作用或聯(lián)合作用的結果。有研究報道，30%～70%膿毒癥患者可能會發(fā)生SAD，而SAD能夠使膿毒癥患者病死率明顯升高［2］。因此，在臨床工作中早期診斷并有效治療SAD對改善膿毒癥患者預后具有重要意義。本文結合文獻就SAD發(fā)病機制的研究進展作一綜述。

1.AD概述

SAD是一種由感染所致全身炎癥反應引起的，但沒有證據(jù)表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的彌漫性腦功能障礙。SAD通常發(fā)生在膿毒癥早期階段，臨床表現(xiàn)為意識障礙、思維混亂、幻覺、妄想等。有研究報道，SAD的發(fā)生與高齡、糖尿病、器官移植、吸煙、肥胖等因素密切相關［3］。

目前，SAD尚無統(tǒng)一的診斷標準，其診斷屬于排除性診斷，需排除引起神經(jīng)功能障礙的其他潛在原因，如原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、非感染性全身炎癥反應。SAD患者往往伴隨其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征，如注意力不集中、記憶損害、肌肉僵硬等，在臨床工作中可根據(jù)患者意識狀態(tài)、認知功能、注意力、語言和行為等進行鑒別診斷，并觀察是否存在譫妄的特征性表現(xiàn)。同時，結合血液生化檢查和影像學檢查，排除其他原因引起的譫妄。此外，一些常用的認知功能評估量表在SAD診斷中也發(fā)揮了重要作用，如ICU意識模糊評估法、簡易精神狀態(tài)檢查量表、譫妄觀察量表等［4］。

目前，臨床尚無針對SAD的特異性治療方法，早期診斷和積極預防仍然是避免后期認知功能障礙的重要手段，包括控制感染源、積極液體支持和對癥治療，尤其是對膿毒癥原發(fā)病的治療，能夠有效控制SAD的發(fā)生、發(fā)展。

2.AD的發(fā)病機制

SAD的發(fā)病機制非常復雜，至今仍未完全闡明。目前認為，SAD的發(fā)病機制可能涉及炎癥反應、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質紊亂以及氧化應激等方面，并且這些機制并不是單獨產(chǎn)生，而是多種機制相互作用或聯(lián)合作用的結果。

2.1.身炎癥反應 SAD的發(fā)病機制與機體炎癥反應密切相關。全身炎癥反應是膿毒癥最重要的特征，貫穿于膿毒癥的整個過程［5］。在膿毒癥急性期，免疫細胞中的模式識別受體可檢測到損傷相關分子模式或病原體相關分子模式，誘導細胞因子風暴并激活機體免疫系統(tǒng)。此外，膿毒癥還可誘導炎癥小體激活，促進細胞因子IL-1β釋放。最新研究發(fā)現(xiàn)，細胞焦亡作為一種新的細胞程序性死亡方式，與膿毒癥關系密切，不僅能直接破壞細胞，還能引起膿毒癥炎癥級聯(lián)反應。細胞焦亡的機制主要包括依賴Caspase-1的經(jīng)典途徑和依賴Caspase-4/5/11的非經(jīng)典途徑。在經(jīng)典途徑中，細胞內模式識別受體可識別并刺激Caspase-1，從而促進IL-1β、IL-18釋放。在非經(jīng)典途徑中，肝細胞來源的高遷移率族蛋白B1可通過血管內皮細胞和巨噬細胞上的晚期糖基化終末產(chǎn)物受體促進脂多糖轉運至細胞質，從而引起Caspase-11激活；而激活的Caspase-11通過NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3（NLRP3）途徑促進IL-1β、IL-18分泌。因此，細胞焦亡對膿毒癥患者炎癥因子釋放的影響可能是SDA發(fā)生的原因之一，并且細胞焦亡有可能成為SDA潛在的治療靶點［6］。

在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中，中性粒細胞遷移至炎癥部位，發(fā)揮抗炎作用并消除病原體；激活的單核細胞和巨噬細胞吞噬、殺死病原體并傳遞抗原；效應T細胞通過促進巨噬細胞活化造成靶器官損傷，而單核細胞代謝異常則參與免疫抑制反應。免疫細胞在動員過程中產(chǎn)生的TNF-α、IL-1β、IL-6等細胞因子可滲透血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響，從而引起SAD的發(fā)生［7］。

2.2.管內皮損傷和血腦屏障破壞 血管內皮細胞具有多種重要的生理功能，如調節(jié)血管張力、參與炎癥反應、控制血液凝固和血小板聚集等。膿毒癥發(fā)生后血管內皮細胞在炎癥狀態(tài)下會分泌炎癥因子，如TNF-α、IL-1β，這些炎癥因子能夠損傷血管內皮，導致血管通透性增加、血管張力紊亂、血小板聚集和血栓形成等，進一步加重機體的炎癥反應［8］。

腦微血管內皮細胞是血腦屏障的重要組成成分，其功能異常可引起腦血流量減少或分布不均，導致腦氧供應減少，最終引起神經(jīng)元和突觸功能受損。膿毒癥能夠引起血腦屏障通透性增加和功能障礙。有研究報道，SAD患者顱腦MRI檢查可見血管源性水腫和腦白質高信號，提示血腦屏障受損［9］。血腦屏障完整性喪失是膿毒癥引起的腦功能障礙和由此產(chǎn)生全身損傷的主要原因。正常情況下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外界相對隔離，而膿毒癥可引起血腦屏障通透性增加，各種神經(jīng)毒性物質能夠進入腦實質，導致神經(jīng)炎癥級聯(lián)反應，從而促進了SAD和其他膿毒癥相關性腦病的發(fā)生、發(fā)展［10］。此外，血管內皮細胞損傷還會導致血液中一些有害物質進入腦組織，如氧自由基、炎癥因子，進一步損傷神經(jīng)元，而這些因素的累積可能導致SAD的發(fā)生。因此，對于膿毒癥患者，維持血管內皮細胞穩(wěn)態(tài)可能有助于預防SAD的發(fā)生［11］。

2.3.灌注異常 腦灌注異常是指腦部的血流動力學異常，是腦血管疾病的典型表現(xiàn)。膿毒癥患者由于全身炎癥反應可導致血管擴張和滲漏，從而引起腦灌注異常。膿毒癥患者腦灌注異常表現(xiàn)為腦供血不足和腦灌注壓異常兩個方面。腦供血不足是指大腦的血液供應不足，可導致腦細胞無法得到足夠的氧氣和營養(yǎng)物質，進而引起腦功能障礙。膿毒癥引起的全身炎癥反應會導致血管擴張和滲漏，使得血液在血管內流動緩慢，引起腦供血不足，導致腦功能障礙，最終有可能引起SAD的發(fā)生［12］。腦灌注壓的主要作用是保持腦血管的穩(wěn)定，提供松弛和收縮，穩(wěn)定血液向大腦的流動。膿毒癥患者可發(fā)生腦灌注壓異常，表現(xiàn)為低血壓或高血壓。膿毒癥引起的全身炎癥反應會導致血管擴張，使得腦灌注壓下降。此外，炎癥反應還可引起血管滲漏，導致血漿轉移到組織間隙中，進一步降低有效血容量，從而引起腦灌注壓降低［13］。有研究表明，SAD患者腦血管自主調節(jié)功能受損，大腦無法自主調節(jié)血流，血流輕度變化就會影響腦灌注量。因此，在膿毒癥早期就應密切關注腦灌注情況，從而預防SAD的發(fā)生。

2.4.經(jīng)遞質紊亂 神經(jīng)遞質是神經(jīng)元之間或神經(jīng)元與效應器細胞之間傳遞信息的化學物質，其主要作用為傳遞神經(jīng)沖動、調節(jié)神經(jīng)元的興奮性和抑制性等。常見的神經(jīng)遞質包括乙酰膽堿、去甲腎上腺素、多巴胺等。有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥反應和機體應激狀態(tài)改變會導致免疫細胞釋放細胞因子，這些細胞因子可直接或間接影響神經(jīng)遞質合成、釋放和再攝取，從而干擾神經(jīng)遞質的正常功能［14］。神經(jīng)遞質紊亂由于影響了腦內神經(jīng)遞質的正常功能，故其臨床表現(xiàn)主要體現(xiàn)在患者癥狀或體征上。SAD患者常出現(xiàn)乙酰膽堿水平降低、多巴胺水平升高，這些神經(jīng)遞質改變與譫妄的發(fā)生密切相關。在大腦中，乙酰膽堿起神經(jīng)遞質和神經(jīng)調節(jié)劑的作用。乙酰膽堿缺乏會導致患者出現(xiàn)記憶力減退、注意力不集中、反應遲鈍、語言功能下降、視空間感覺下降等認知功能障礙表現(xiàn)［15］。多巴胺是大腦中最豐富的兒茶酚胺類神經(jīng)遞質，該神經(jīng)遞質與人的情欲、感覺有關，主要負責傳遞興奮和開心的信息。多巴胺增多會引起情緒不穩(wěn)定、焦慮、沖動、易怒等癥狀。此外，谷氨酸、谷胱甘肽等神經(jīng)遞質過度釋放或清除減少，會導致神經(jīng)元興奮性增加，從而影響大腦的功能［16］。

膿毒癥患者體內病原菌產(chǎn)生的炎癥介質也可直接或間接影響神經(jīng)遞質的正常傳遞，改變神經(jīng)元之間的突觸連接和神經(jīng)元興奮性，導致神經(jīng)遞質紊亂。膿毒癥患者體內存在嚴重的氧化應激狀態(tài)，即細胞內活性氧自由基和活性氮自由基產(chǎn)生過多，這些活性物質可直接作用于神經(jīng)元，導致細胞膜離子通道功能異常或鈣離子穩(wěn)態(tài)紊亂，從而引起神經(jīng)遞質紊亂。此外，膿毒癥患者常伴有代謝紊亂，如電解質紊亂、酸堿平衡失調和血糖異常等，這些代謝紊亂可直接或間接干擾神經(jīng)遞質的正常傳遞，其中電解質紊亂能夠導致神經(jīng)元的興奮性改變，從而影響神經(jīng)遞質的釋放和傳遞。因此，膿毒癥能夠導致神經(jīng)遞質紊亂，從而引起SAD的發(fā)生［17］。

2.5.經(jīng)炎癥反應 星形膠質細胞和小膠質細胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有重要的免疫調節(jié)作用。當膿毒癥引起炎癥反應時，炎癥介質的釋放可激活腦內星形膠質細胞和小膠質細胞，活化的星形膠質細胞和小膠質細胞會產(chǎn)生過多的激活性物質，如氧自由基和興奮性氨基酸，這些激活性物質會對神經(jīng)元造成損害，進而導致SAD的發(fā)生［18］。膿毒癥還會破壞線粒體功能，導致活性氧和活性氮產(chǎn)生，引起細胞膜損傷并誘發(fā)炎癥反應，導致神經(jīng)元凋亡和認知功能障礙發(fā)生。同時，氧自由基增多還可引起氧化應激，進一步導致神經(jīng)元氧化損傷［19］。而興奮性氨基酸的過度釋放可導致神經(jīng)元興奮性增加，促進SAD的發(fā)生。由于血腦屏障缺乏免疫相關受體的表達，炎癥介質可直接進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并損害腦實質，從而引起神經(jīng)內分泌紊亂、行為和認知障礙，最終導致SAD的發(fā)生［20］。

膿毒癥產(chǎn)生的促炎癥細胞因子進入腦實質并引起氧化應激水平升高，導致腦功能障礙。有研究表明，膿毒癥對大腦不同區(qū)域的影響不同，其中大腦皮質和海馬體更易受到影響，而受影響的神經(jīng)元可能會發(fā)生細胞凋亡、焦亡和壞死，從而導致神經(jīng)元損傷。在膿毒癥中，各種直接或間接因素導致的神經(jīng)元損傷能夠引起認知功能障礙，最終導致SAD的發(fā)生［21］。

2.6.道菌群失調 腸道菌群是人體內最大的微生物群落，與人體健康狀態(tài)密切相關。由于廣譜抗生素的使用，膿毒癥患者會出現(xiàn)嚴重的腸道菌群失調［22］。腸道菌群失調可導致腸道屏障功能受損，增加了腸黏膜的通透性，使得腸道內的細菌及其代謝產(chǎn)物進入血液循環(huán)，觸發(fā)免疫炎癥反應［17］。腸道菌群失調可通過多種途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，包括腸道菌群產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接影響、腸道菌群與免疫系統(tǒng)的相互作用，最終導致SAD的發(fā)生［23］。腸道菌群失調是指腸道內的有益菌群與有害菌群之間的平衡被打破，導致有害菌群占據(jù)優(yōu)勢。膿毒癥引起的全身炎癥反應會影響腸道內環(huán)境，使得有益菌群無法正常生長繁殖，而有害菌群得到進一步生長繁殖［24］。腸道菌群失調會引起腸黏膜屏障破壞，使得腸道內的細菌和毒素更容易進入血液循環(huán)，這些細菌和毒素進入血液后可激活免疫系統(tǒng)，引起全身炎癥反應，從而促進膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展［25］。此外，腸道菌群失調還可通過神經(jīng)傳導、免疫調節(jié)、血流動力學等途徑直接或間接影響大腦功能，從而引起SAD的發(fā)生［26］。

2.7.代謝異常和鐵死亡 根據(jù)不同的分子機制和形態(tài)特征，程序性細胞死亡可分為凋亡、焦亡、自噬、壞死性凋亡和鐵死亡。鐵死亡是一種新型的程序性細胞死亡形式，其特征是鐵積累和脂質過氧化。膿毒癥患者抗氧化系統(tǒng)失衡導致脂質過氧化物大量積累，調控細胞內鐵代謝通路的失衡導致鐵離子釋放和線粒體氧化應激，破壞了細胞膜和線粒體的完整性，最終導致細胞死亡［14］。

膿毒癥患者往往會出現(xiàn)鐵代謝紊亂，而鐵代謝紊亂與SAD的發(fā)生密切相關。炎癥反應可導致膿毒癥患者體內鐵代謝紊亂。炎癥反應會抑制腸道的鐵吸收，減少鐵在血液中的轉運和利用。同時，肝臟的鐵儲存會增加，導致血液中游離鐵濃度升高。這種鐵代謝異?？杉又匮装Y反應。鐵代謝異常能夠直接影響膿毒癥患者神經(jīng)功能，進而導致SAD的發(fā)生［13］。研究表明，高鐵環(huán)境能夠引起氧化應激反應，促進炎癥介質釋放和加劇神經(jīng)遞質紊亂，進而干擾神經(jīng)元之間正常的信息傳遞。但目前鐵代謝紊亂在SAD發(fā)生、發(fā)展中的具體機制尚不完全清楚，但已有一些臨床試驗證據(jù)支持它們之間具有一定的內在聯(lián)系。一項觀察性研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者鐵代謝異常的發(fā)生率明顯增加，并且其與SAD的發(fā)生呈正相關關系［27］。此外，糾正鐵代謝異常可能有助于改善膿毒癥患者的臨床結局、降低SAD的發(fā)生風險。

綜上所述，SAD是膿毒癥患者常見的腦部表現(xiàn)，其發(fā)病機制非常復雜，可能涉及炎癥反應、血腦屏障破壞、神經(jīng)遞質紊亂以及氧化應激等方面，并且這些機制并不是單獨產(chǎn)生，而是多種機制相互作用或聯(lián)合作用的結果。深入探索SAD的發(fā)病機制，或可為SAD的有效預防和精準診療提供新的思路。