李武安,施素華,吳海星,張 真,丁華峰,朱誠(chéng)程

(1.皖南醫(yī)學(xué)院,蕪湖 241000;2.皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科,蕪湖 241000)

原發(fā)性非霍奇金淋巴瘤(primary non-Hodgkin lymphoma,NHL)是一種常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤。NHL可起源于淋巴結(jié)或位于實(shí)體器官(結(jié)外)的淋巴細(xì)胞,結(jié)外淋巴瘤約占所有NHL病例的25%～35%[1]。原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤(primary lymphoma of the female genital tract,PLFGT)是一種非常罕見的疾病,占結(jié)外NHL的0.2%～1.1%[2]。在臨床實(shí)踐中,PLFGT患者一般首診于婦科,易導(dǎo)致誤診為原發(fā)性生殖器惡性腫瘤,導(dǎo)致不必要的根治性手術(shù)。由于其預(yù)后和治療方法與其他婦科惡性腫瘤完全不同,因此盡早明確其組織學(xué)診斷至關(guān)重要。本研究通過回顧分析8例PLFGT患者的臨床特點(diǎn)、診斷、治療及預(yù)后,以期提高婦科醫(yī)師PLFGT的臨床診治水平。

1 資料與方法

回顧分析2014年至2021年于皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的PLFGT患者的臨床資料。組織學(xué)分類和診斷參照2008年世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn),臨床分期參照淋巴瘤Ann-Arbor(Cotswolds修訂)分期系統(tǒng)。記錄患者的年齡、臨床癥狀、病變部位、分期、治療及臨床隨訪情況?；仡櫥颊叩挠跋駥W(xué)診斷、血清糖類抗原125(CA125)、乳酸脫氫酶(LDH)水平及病理報(bào)告。通過電話隨訪患者,收集患者隨訪資料。

2 結(jié) 果

2.1 臨床表現(xiàn) 8例患者年齡30～78歲,中位年齡64歲。主要癥狀包括絕經(jīng)后陰道出血4例,盆腔包塊5例,下腹痛2例,腹脹1例,陰道排液1例。6例已絕經(jīng),2例月經(jīng)正常。合并癥包括高血壓、糖尿病、冠心病。術(shù)前診斷:卵巢癌4例,子宮惡性腫瘤2例,宮頸癌1例,子宮惡性腫瘤合并卵巢病變1例(表1)。

表1 8例PLFGT患者的臨床特征和治療

2.2 影像學(xué)特征 患者均行盆腔超聲檢查,腫塊均為低回聲實(shí)性腫塊,最大平均直徑8.7cm(4.3～14.4cm),5例彩色多普勒顯示病灶內(nèi)血流信號(hào)豐富。其中,卵巢腫塊5例,子宮腫塊4例(1例位于子宮肌層,1例位于宮頸,2例位于宮腔)。8例患者中,5例行CT平掃及增強(qiáng)檢查。盆腔腫物形態(tài)不規(guī)則,平掃密度不均勻,以實(shí)性密度為主,增強(qiáng)后輕至中度強(qiáng)化。5例患者腹部CT均提示腹膜后多發(fā)腫大淋巴結(jié)。1例(例8)行PET-CT檢查,PET圖像顯示卵巢病變,伴有腹膜后腫大淋巴結(jié)。1例(例6)行MRI檢查,表現(xiàn)為子宮下段及宮頸段巨大腫物。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查 術(shù)前3例患者血清CA125升高,平均165.5U/mL(6.7～959.3U/mL)(正常值為0～35U/mL)。7例血清LDH水平升高,平均653.0U/L(121～2705U/L)(正常值為135～225U/L)(表1)。1例患者血清糖類抗原199(CA19-9)水平升高(例3,56.56U/mL)。所有患者血清癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常。

2.4 治療及病理特征 6例患者行剖腹探查術(shù),包括附件切除+淋巴活檢術(shù)、子宮切除+雙側(cè)附件切除+減瘤術(shù)、全子宮切除+雙側(cè)附件切除術(shù)。例2行診斷性刮宮術(shù),例3行宮頸及陰道穿刺活檢術(shù)(表1)?；颊呔?jīng)病理診斷及免疫組化檢查確診為NHL。7例為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤,1例為濾泡性淋巴瘤。免疫組化染色結(jié)果相同:CD20(+),CD3(-),Bcl-6(+),Ki67:70%～95%(+)。Mum-1(+)6例。2例局灶性CD10(+)。Ann-Arbor分Ⅱ期2例,Ⅳ期6例(表2)。6例患者術(shù)后在血液科接受化療,其中5例采用R-CHOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春地辛、潑尼松)治療,1例70歲高血壓合并冠心病患者采用R-CDOP方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星脂質(zhì)體、長(zhǎng)春地辛、甲潑尼龍)治療。2例患者術(shù)后拒絕接受化療。

表2 8例PLFGT患者病理類型及隨訪情況

2.5 預(yù)后 隨訪截至2022年3月,隨訪0～85個(gè)月,平均22.3個(gè)月。截至末次隨訪,5例無病生存,1例失訪,2例死亡。平均生存時(shí)間為25.4個(gè)月(1～85個(gè)月)(表2)。

3 討 論

PLFGT罕見,其真正起源尚不清楚。Wang等[3]發(fā)現(xiàn),PLFGT最常見的發(fā)生部位為卵巢,其次為宮頸,組織學(xué)類型以彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)最常見。8例患者中7例(87.5%)為DLBCL,1例(12.5%)為濾泡性淋巴瘤。腫瘤原發(fā)于卵巢(5/8,62.5%)、子宮(2/8,25%)和宮頸(1/8,12.5%)。與既往研究相似,卵巢是PLFGT最常見的發(fā)病部位。然而,區(qū)分原發(fā)性和繼發(fā)性卵巢淋巴瘤很困難,尤其是在同時(shí)存在結(jié)內(nèi)和結(jié)外病變的情況下。Fox等[4]提出了原發(fā)性卵巢淋巴瘤的診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)診斷時(shí)腫瘤局限于卵巢區(qū)域淋巴結(jié)或輔助器官;(2)骨髓或外周血中缺乏異常細(xì)胞;(3)出現(xiàn)卵巢病變后幾個(gè)月內(nèi)必須發(fā)生卵巢外病變。這些標(biāo)準(zhǔn)被進(jìn)一步用于診斷起源于其他部位(如子宮[5])的原發(fā)性女性生殖道淋巴瘤。值得一提的是,本組患者均行腹部超聲或腹部CT檢查,6例患者在確診淋巴瘤后1個(gè)月內(nèi)接受了淺表淋巴結(jié)超聲檢查,均未發(fā)現(xiàn)女性生殖系統(tǒng)以外的原發(fā)病灶。根據(jù)上述診斷標(biāo)準(zhǔn),8例患者可被歸類為PLFGT。

既往文獻(xiàn)報(bào)道PLFGT發(fā)病年齡跨度較長(zhǎng)(20～80歲),中位發(fā)病年齡較晚(44～54歲)[3,6]。本研究發(fā)病年齡30～78歲,中位年齡64歲,年齡跨度與既往研究基本相似,但中位年齡較晚,可能與研究樣本量有限有關(guān)。本研究多為絕經(jīng)后患者,發(fā)病年齡與卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌等女性生殖道惡性腫瘤相似。臨床上,PLFGT多表現(xiàn)為非特異性癥狀,如陰道出血、盆腔包塊、腹痛或腹脹等,具體表現(xiàn)與腫瘤位置有關(guān)。本研究8例PLFGT患者的臨床資料分析顯示,子宮或?qū)m頸淋巴瘤多表現(xiàn)為陰道出血,卵巢淋巴瘤多表現(xiàn)為盆腔包塊、腹痛、腹脹,與任玉蘭等[7]報(bào)道一致。PLFGT的首發(fā)癥狀與婦科惡性腫瘤極為相似,術(shù)前常被誤診為女性生殖道惡性腫瘤。淋巴瘤患者常出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、體重減輕等“B癥狀”,但本組8例患者均未出現(xiàn)上述癥狀。任玉蘭等[7]報(bào)道PLFGT患者“B癥狀”較少,與本課題組研究一致。因此,PLFGT較難與女性生殖道惡性腫瘤鑒別。

血清LDH作為淋巴瘤的常規(guī)檢查項(xiàng)目,通常是淋巴瘤預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)。沈明虹等[8]通過對(duì)11例PLFGT患者術(shù)前血清LDH的分析,認(rèn)為血清LDH可能是PLFGT的腫瘤標(biāo)志物,有助于PLFGT與婦科惡性腫瘤的鑒別。本研究中,血清LDH升高者占87.5%(7/8),結(jié)果與他們的報(bào)道相似,但能否作為PLFGT的腫瘤標(biāo)志物有待進(jìn)一步研究。對(duì)于可疑PLFGT患者,建議行血清LDH檢測(cè),以提高診斷的準(zhǔn)確性。PLFGT患者一般首診于婦科,作為婦科醫(yī)生,我們一直關(guān)注血清CA125、CA19-9、附睪蛋白4(HE4)、CEA和AFP的水平。既往研究也顯示,PLFGT患者可伴有血清CA125[7-9]升高。本研究中,只有37.5%(3/8)的PLFGT患者術(shù)前血清CA125升高。因此,血清CA125在部分PLFGT患者中可能升高,但CA125是否與PLFGT相關(guān)還需大樣本病例進(jìn)一步研究。

本研究中所有患者影像學(xué)檢查均表現(xiàn)為附件區(qū)/子宮低回聲實(shí)性腫塊,且多為大病灶,平均最大徑8.7cm(4.3～14.4.0cm),腹水罕見(僅1例)。既往研究[10]顯示,女性生殖系統(tǒng)惡性淋巴瘤的主要超聲表現(xiàn)為低回聲或極低回聲實(shí)性腫塊,多數(shù)為大病灶,其中86.7%的最大腫瘤直徑大于5cm,且形狀相對(duì)規(guī)則,邊界清楚,腹水罕見。本研究中接受CT檢查的患者均為Ⅳ期,不僅表現(xiàn)為子宮或卵巢較大病灶,還可見腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大。因此,對(duì)于最大徑>5cm的附件區(qū)/子宮包塊伴腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大而無腹水的患者,需考慮PLFGT的可能性。

PLFGT患者多為術(shù)后病理確診。本研究中有1例患者行宮頸和陰道組織活檢,病理診斷為DLBLC。Kasai等[5]報(bào)道2例有盆腔包塊臨床表現(xiàn)的患者行穿刺活檢,病理診斷均為NHL,經(jīng)R-CHOP化療后完全緩解。他們的研究提示,針吸活檢是診斷PLFGT的可靠方法。然而,由于活檢組織的數(shù)量,有時(shí)這種檢查缺乏一定的準(zhǔn)確性。Yadav等[11]報(bào)道了1例14歲女性進(jìn)行穿刺細(xì)胞學(xué)檢查的病例。因缺乏足夠的組織,無法進(jìn)行免疫細(xì)胞化學(xué)檢查,最終患者行剖腹探查切除雙側(cè)卵巢腫塊,組織病理學(xué)檢查證實(shí)為伯基特淋巴瘤。因此,對(duì)于盆腔包塊伴可疑PLFGT的患者,穿刺活檢是可行的,但當(dāng)穿刺活檢無法明確診斷時(shí),仍需手術(shù)以獲得明確診斷。

由于PLFGT發(fā)病率較低,目前尚無針對(duì)其治療的臨床隨機(jī)試驗(yàn)或具體指南。既往文獻(xiàn)報(bào)道,大多數(shù)PLFGT患者接受了腫瘤相關(guān)手術(shù)。病理確診后,多給予環(huán)磷酰胺、多柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松方案化療(CHOP),或聯(lián)合利妥昔單抗化療(R-CHOP)[8-9,12-13]。根據(jù)腫瘤組織學(xué)亞型、疾病范圍和患者相關(guān)因素[3,7,13],可采用或不采用放射治療。6例接受化療的患者中,5例接受R-CHOP方案,1例接受R-CDOP方案。6例接受化療的患者最長(zhǎng)生存時(shí)間為85個(gè)月(平均29.5個(gè)月)。研究報(bào)道,與R-CHOP方案相比,R-CDOP方案可減少血液學(xué)不良反應(yīng)和心臟毒性,療效與R-CHOP方案基本相同,對(duì)于年齡≥60歲或Ⅲ/Ⅳ期[14-15]患者效果更好。本組患者接受R-CDOP方案治療,可能與患者70歲并發(fā)高血壓、冠心病有關(guān)。本研究中1例患者經(jīng)活檢確診后接受了R-CHOP方案化療?；颊攉@得完全緩解,生存85個(gè)月,與既往報(bào)道相似。目前,PLFGT的主要治療方法仍為手術(shù)聯(lián)合R-CHOP方案化療。R-CDOP化療方案可用于有心臟病風(fēng)險(xiǎn)的患者。但由于本研究樣本量較少,隨訪時(shí)間較短,哪種治療方法對(duì)PLFGT患者獲益最大,仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

總之,PLFGT由于缺乏特異性的臨床檢查方法,常被誤診為婦科惡性腫瘤。術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估,對(duì)于高度懷疑淋巴瘤的患者,手術(shù)或活檢是獲得病理診斷的重要途徑。應(yīng)避免婦科根治性手術(shù),R-CHOP方案化療是PLFGT的主要治療方法。