王 蕾,張 澍,張 琳,崔立坤,劉 娜,朱孟蝶,王正斌

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急救中心 鄭州 450052

獲得性凝血因子Ⅴ抑制物(acquired factor Ⅴ inhibitor, AFVI)是一種極其罕見(jiàn)的疾病,通常發(fā)生在60歲以后,可導(dǎo)致嚴(yán)重的出血[1]。黏膜(如泌尿生殖道、胃腸道及呼吸道等)是最常見(jiàn)的出血部位,約占62%;血尿最為常見(jiàn),顱內(nèi)出血相對(duì)少見(jiàn)(約占8%),但致死率高[2]。感染、藥物、外科手術(shù)、輸血、腫瘤以及自身免疫性疾病與AFVI風(fēng)險(xiǎn)高度相關(guān),目前尚無(wú)明確的治療策略[2-3]。新型冠狀病毒(新冠病毒)感染除可導(dǎo)致肺部損傷外,患者全身多個(gè)系統(tǒng)都可能受到影響,其中值得重視的病理特征之一是凝血功能異常[4-8],主要表現(xiàn)為D-二聚體以及纖維蛋白原升高等,多數(shù)患者呈現(xiàn)高凝狀態(tài),但出血極少?，F(xiàn)報(bào)道新冠病毒感染后AFVI患者一例,以供臨床參考。

1 病例資料

患者女,67歲,于2023年1月以“血尿6 d,加重1 d”收入鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院急診科,自訴半月前曾因新冠病毒感染在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療,好轉(zhuǎn)后出院;出院3 d后出現(xiàn)血尿,在當(dāng)?shù)刂委熜Ч患?遂轉(zhuǎn)入我院。患者“高血壓病3級(jí)(極高危)”病史2年余,“陳舊性腦梗死”病史2年余。入院后查血常規(guī)(全自動(dòng)血液分析儀法):白細(xì)胞計(jì)數(shù)7.83×109個(gè)/L,紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.95×1012個(gè)/L,血紅蛋白92.0 g/L,血小板計(jì)數(shù)144×109個(gè)/L,均在正常范圍內(nèi)。尿常規(guī)(尿液自動(dòng)分析儀法):紅細(xì)胞計(jì)數(shù)18 571 個(gè)/μL,隱血3+。凝血功能(凝固法和免疫比濁法):凝血酶原時(shí)間(PT)90.1 s(參考值范圍9.0～14.0 s),凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度8.5%(參考值范圍70.0%～140.0%),國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)9.04(參考值范圍0.80～1.20),活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)115.8 s(參考值范圍22.2～32.5 s)。凝血因子全套(凝固法):凝血因子Ⅴ(FⅤ)活性1.0%(參考值范圍62.0%～139.0%),FⅤ抑制物17.6 BU/mL,血管性血友病因子(vWF)活性193.3%(參考值范圍40.3%～163.4%),其他均在正常范圍。狼瘡抗凝物陰性,抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白陰性。常見(jiàn)毒物檢測(cè)(質(zhì)譜法),中段尿培養(yǎng),肝腎功能,腫瘤標(biāo)記物(電化學(xué)發(fā)光法,包括CA125/15-3/19-9/72-4、甲胎蛋白、癌胚抗原、細(xì)胞角蛋白19片段、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、胃蛋白酶原Ⅰ、胃蛋白酶原Ⅱ、胃泌素釋放肽前體、人絨毛膜促性腺激素),結(jié)締組織病全套(間接免疫熒光和免疫印記法,包括抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗核糖體抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗著絲點(diǎn)抗體、抗JO-1抗體、抗Scl-70抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體、抗Ro52抗體、抗Sm抗體、抗nRNP/Sm抗體)等均正常。影像學(xué)檢查:泌尿系超聲示膀胱內(nèi)弱回聲,考慮積血塊;胸加全腹CT未見(jiàn)明顯腫瘤征象。

入院后因診斷不明,故給予酚磺乙胺(2 g/d)、卡絡(luò)磺鈉(80 mg/d)、維生素K1(40 mg/d)等藥物止血,并聯(lián)合輸注血漿(多次,總量6 540 mL)及冷沉淀(總量8 U)以補(bǔ)充凝血因子;應(yīng)用5 d后血尿無(wú)明顯好轉(zhuǎn),尿中仍有較多血塊,血紅蛋白低至66 g/L,給予懸浮紅細(xì)胞4 U糾正貧血,后經(jīng)多學(xué)科會(huì)診考慮為AFVI。排除感染、腫瘤及結(jié)締組織病且確認(rèn)無(wú)禁忌后,給予大劑量[0.4 g/(kg·d)]丙種球蛋白沖擊聯(lián)合小劑量(5 mg/d)地塞米松5 d,患者自覺(jué)血尿顏色較前變淺(圖1),尿中紅細(xì)胞較前減少;5 d后停用丙種球蛋白,地塞米松繼續(xù)應(yīng)用2 d后改為潑尼松32.5 mg口服,逐漸減量。由于未追蹤隨訪至完全減停,故停藥時(shí)間不確切,整個(gè)療程需4～6周?；颊叱鲈呵澳蛏謴?fù)正常,尿常規(guī)中無(wú)紅細(xì)胞,但凝血功能仍未恢復(fù)正常(表1)。

表1 患者凝血功能及血、尿常規(guī)檢查結(jié)果

圖1 治療前后及出院前尿色變化

患者出院后繼續(xù)維持小劑量潑尼松口服,第1周潑尼松減量至27.5 mg,復(fù)查尿常規(guī)白細(xì)胞3+,無(wú)隱血及紅細(xì)胞,凝血功能變化不大,囑其多飲水,注意局部衛(wèi)生,預(yù)防泌尿系感染;出院后第2周潑尼松減量至22.5 mg,尿常規(guī)白細(xì)胞1+,凝血功能基本恢復(fù)正常?；颊吣δ芗澳虺Ｒ?guī)變化情況見(jiàn)表1。

2 討論

AFVI通常是一種針對(duì)FⅤ輕鏈的第二個(gè)C型結(jié)構(gòu)域的免疫球蛋白IgG,它是磷脂酰絲氨酸的結(jié)合位點(diǎn),可導(dǎo)致促凝和抗凝功能不平衡[9]。1955年,Horder等[10]在先天性FⅤ缺乏癥患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)FⅤ抑制物,考慮為長(zhǎng)期輸注FⅤ誘導(dǎo)抗體生成所致,這是第一例有關(guān)FⅤ抑制物的報(bào)道,局部應(yīng)用牛凝血酶被認(rèn)為與FⅤ抑制物關(guān)系密切。牛凝血酶是一種廣泛用于各種手術(shù)操作的止血藥物,隨著重組人凝血酶應(yīng)用的越來(lái)越廣泛,牛凝血酶所致的FⅤ抑制物病例數(shù)已逐漸減少。Franchini等[3]對(duì)78例非牛凝血酶所致AFVI病例進(jìn)行了總結(jié),發(fā)現(xiàn)最為常見(jiàn)的誘因是抗生素使用(42%),包括β內(nèi)酰胺類(lèi)、氨基糖甙類(lèi)(尤其是鏈霉素)等;其次是手術(shù)操作,感染性疾病(包括細(xì)菌、結(jié)核、病毒感染)等,腫瘤和自身免疫性疾病。

本例為老年女性患者,既往有腦梗死病史,入院前未使用過(guò)β內(nèi)酰胺類(lèi)及氨基糖甙類(lèi)抗生素;因持續(xù)血尿入我科,復(fù)查新冠病毒核酸陰性,根據(jù)凝血功能、凝血因子活性及抑制物檢測(cè)結(jié)果診斷為AFVI。由于患者發(fā)病年齡較晚,輸入血漿及冷沉淀補(bǔ)充凝血因子效果不佳,且否認(rèn)近親結(jié)婚,家族中類(lèi)似癥狀或疾病者,遂考慮先天性可能性不大。在積極排除感染、藥物、腫瘤及自身免疫性疾病后,現(xiàn)病因仍不明確,推測(cè)可能與新冠病毒感染引起的自身免疫功能紊亂和凝血功能障礙有關(guān)。

本例是報(bào)告的第3例新冠病毒感染后AFVI。第1例是美國(guó)堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心報(bào)告[11]的1名87歲白人女性,發(fā)病前2周及發(fā)病后4周鼻咽拭子檢測(cè)新冠病毒RNA陽(yáng)性,嚴(yán)重貧血,左腰肌和腹膜后有血腫,FⅤ活性<1%,FⅤ抑制物31.6 BU/mL,靜脈注射免疫球蛋白和地塞米松無(wú)明顯療效,3個(gè)周期的血漿置換才使凝血障礙得到糾正。第2例是意大利那不勒斯大學(xué)報(bào)告[12]的1名62歲白人女性,因反復(fù)發(fā)作性血尿1周而就診,實(shí)驗(yàn)室檢查顯示凝血功能障礙并存在FⅤ抑制物,兩周前接受過(guò)新冠病毒感染治療(包括吸氧、小劑量激素及低分子肝素);新冠病毒抗體陽(yáng)性,給予7.5 mg/d地塞米松治療后,血尿很快停止,2周內(nèi)PT和APTT恢復(fù)正常。本例起病時(shí)間、癥狀和治療措施及預(yù)后與上述兩例均較為相似;本例確診AFVI時(shí)新冠病毒核酸已轉(zhuǎn)為陰性,并且凝血功能恢復(fù)時(shí)間也稍慢。

新冠病毒感染與自身免疫凝血異常(如狼瘡抗凝血?jiǎng)⒖剐牧字贵w和靜脈血栓栓塞)有關(guān)[13]。凝血功能異常、血栓形成、內(nèi)皮功能障礙在新冠病毒感染患者中較為常見(jiàn),且凝血功能異常嚴(yán)重程度與不良預(yù)后明顯相關(guān),血栓在重癥感染患者中很常見(jiàn),而出血傾向卻并不常見(jiàn)[8]。這3例AFVI應(yīng)被納入已報(bào)告的新冠病毒感染相關(guān)獲得性凝血因子Ⅷ缺乏(獲得性血友病A)病例庫(kù)中[14-15],從而為相關(guān)患者凝血功能監(jiān)測(cè)提供臨床依據(jù)。雖然本例很難明確新冠病毒感染與AFVI的因果關(guān)系,但可以合理推測(cè)新冠病毒感染與凝血功能障礙之間存在時(shí)間關(guān)系。

總之,新冠病毒感染后AFVI仍屬于個(gè)例。已報(bào)道的3例均為老年女性,均在治療2周左右起病,對(duì)免疫抑制及血漿置換治療有效,但是FⅤ抑制物的產(chǎn)生是新冠病毒感染直接導(dǎo)致的,還是某種新冠病毒感染治療藥物誘發(fā)的,還有待大量臨床病例分析加以證實(shí)。