宋士更,韓瑞麗,徐杰（天津市泰達(dá)醫(yī)院,天津 300457）

膿毒癥主要是指因感染導(dǎo)致的多器官功能異常，病情嚴(yán)重時(shí)會(huì)引發(fā)膿毒性休克，其具有病情進(jìn)展迅速以及死亡風(fēng)險(xiǎn)高等特點(diǎn)，是臨床較為多見的一種感染性疾病[1]。當(dāng)膿毒癥累及患者腎臟時(shí)，會(huì)導(dǎo)致腎臟功能呈漸進(jìn)性下降，且在排除其他可能引發(fā)腎功能損傷因素的前提下，即可判定為膿毒癥急性腎損傷（S-AKI）[2]。S-AKI具有較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)，臨床治愈難度較高[3]，因此，加強(qiáng)對(duì)其發(fā)病機(jī)制的了解以及尋找積極有效的治療手段具有極其重要的意義。既往，臨床上針對(duì)S-AKI的治療手段以連續(xù)性腎臟替代療法（CRRT）為主，該治療方案可有效清除患者體內(nèi)的水分及有毒物質(zhì)，獲得較好的效果。隨著近年來有關(guān)研究的日益深入，越來越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)抗菌藥物和S-AKI的發(fā)生、發(fā)展存在關(guān)聯(lián)性[4]，故而推測(cè)合理選用抗菌藥物可能對(duì)S-AKI的治療具有積極作用。萬(wàn)古霉素屬于東方鏈球菌與土壤絲菌屬的糖肽類抗菌藥物，更是治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的首選藥物[5]。目前，關(guān)于萬(wàn)古霉素治療S-AKI的研究鮮有報(bào)道。鑒于此，本文通過對(duì)萬(wàn)古霉素在S-AKI患者中的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行闡述，以期為S-AKI患者的治療提供新的思路。具體報(bào)道如下。

1 S-AKI概述及發(fā)病機(jī)制分析

S-AKI屬于致命性臨床綜合征之一，普遍伴有不同程度的水電解質(zhì)、酸堿紊亂，多器官功能衰竭，代謝性酸中毒等。全世界范圍內(nèi)，每年新發(fā)膿毒癥人數(shù)數(shù)以千萬(wàn)計(jì)，且死亡率高達(dá)25%-30%，而S-AKI的死亡率更高[6]。故而，深入研究S-AKI的發(fā)病機(jī)制，全面探究其病理生理機(jī)制和早期防治手段具有極其重要的意義。

1.1 腎臟血流動(dòng)力學(xué) 既往研究[7]表明，膿毒癥發(fā)生時(shí)，細(xì)胞因子所參與的一氧化氮誘導(dǎo)釋放會(huì)促使全身血管舒張，同時(shí)降低心臟前負(fù)荷，促使神經(jīng)體液軸以及交感神經(jīng)系統(tǒng)的異常興奮，進(jìn)而引發(fā)腎血管收縮，促使腎血流量減少，從而降低腎灌注，最終引發(fā)AKI。

1.2 炎癥反應(yīng) 眾所周知，膿毒癥患者往往存在難以獲得有效控制的重大感染，故而機(jī)體普遍存在炎癥反應(yīng)失衡，進(jìn)而啟動(dòng)炎癥風(fēng)暴，導(dǎo)致機(jī)體免疫功能發(fā)生紊亂，從而促使炎癥反應(yīng)范圍擴(kuò)大，加劇了膿毒癥對(duì)腎臟產(chǎn)生的損害，為AKI的發(fā)生起到促進(jìn)作用。其中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是啟動(dòng)多種細(xì)胞因子的關(guān)鍵因子，在膿毒癥炎癥反應(yīng)過程中扮演著至關(guān)重要的角色，可促進(jìn)黏附因子的表達(dá)，擴(kuò)大炎癥信號(hào)，促使炎癥的迅速蔓延，引發(fā)腎細(xì)胞生理功能紊亂，最終導(dǎo)致S-AKI的發(fā)生。另有研究[8]表明，膿毒癥發(fā)生后，大量炎癥細(xì)胞釋放并造成宿主的細(xì)胞損傷，其中病原微生物會(huì)釋放大量有害分子，細(xì)胞損傷后亦會(huì)釋放細(xì)胞內(nèi)容物，兩者分子量較小，在經(jīng)過腎小球過濾后會(huì)進(jìn)入腎小管管腔，并被腎小管上皮細(xì)胞表面的Toll樣受體所識(shí)別，引起下游炎癥信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，增加大量炎癥因子的合成、釋放，最終引發(fā)腎損傷。

1.3 細(xì)胞凋亡 膿毒癥發(fā)生時(shí)所引發(fā)的鈣離子超載、氧自由基大量釋放以及級(jí)聯(lián)炎癥反應(yīng)均會(huì)通過內(nèi)源性與外源性途徑啟動(dòng)細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致腎臟組織功能急性損傷的發(fā)生、加劇，進(jìn)而引發(fā)S-AKI。

1.4 免疫功能紊亂 膿毒癥所導(dǎo)致的代謝產(chǎn)物釋放、免疫細(xì)胞異常激活以及炎癥因子大量釋放均會(huì)引起機(jī)體免疫功能的紊亂，而多種先天性或（和）后天性免疫細(xì)胞均參與了S-AKI的病理生理過程。相關(guān)研究報(bào)道顯示，因早期炎癥因子的大量釋放和炎性細(xì)胞的異常激活會(huì)引起晚期炎癥介質(zhì)耗竭與免疫細(xì)胞凋亡，隨即導(dǎo)致機(jī)體處于免疫抑制狀態(tài)，加劇了炎癥損傷，增加AKI風(fēng)險(xiǎn)。

1.5 腎小管上皮細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制 膿毒癥引發(fā)AKI過程中，大多數(shù)患者腎小管細(xì)胞均未出現(xiàn)損害，故而在膿毒癥狀態(tài)下可能存在腎小管上皮細(xì)胞的適應(yīng)性機(jī)制，如節(jié)能代謝機(jī)制的啟動(dòng)、細(xì)胞周期障礙以及線粒體自噬等，均可導(dǎo)致S-AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加。

2 萬(wàn)古霉素概述及藥物代謝/效應(yīng)動(dòng)力學(xué)分析

萬(wàn)古霉素最早出現(xiàn)在20世紀(jì)50年代末，時(shí)至今日，該抗菌藥物在臨床上的應(yīng)用歷史已達(dá)60余年，其始終備受人們關(guān)注，有關(guān)萬(wàn)古霉素的研究文獻(xiàn)報(bào)道也日益增多。20世紀(jì)80年代初期，受偽膜性腸炎及耐藥病原體出現(xiàn)等因素的影響，萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用率短時(shí)間內(nèi)迅速增加。尤其是在MRSA感染出現(xiàn)逐年攀升的趨勢(shì)及社區(qū)獲得性MRSA感染波及全球范圍后，萬(wàn)古霉素成為目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)權(quán)威指南所推薦的治療MRSA感染首選藥物，這也導(dǎo)致了萬(wàn)古霉素的臨床應(yīng)用增多。此外，相關(guān)調(diào)查數(shù)據(jù)[9]顯示，國(guó)內(nèi)MRSA對(duì)萬(wàn)古霉素的敏感性始終處于100%。盡管目前亦有研究發(fā)現(xiàn)腸球菌對(duì)萬(wàn)古霉素存在一定的耐藥性，但絕大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌對(duì)該抗菌藥物敏感性仍為100%，這也是萬(wàn)古霉素仍是革蘭陽(yáng)性菌感染，特別是耐藥革蘭陽(yáng)性菌感染的可靠治療藥物的原因。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)主要是通過評(píng)估藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝及排泄過程，并借助數(shù)學(xué)原理及方式闡明藥物于人體內(nèi)的動(dòng)態(tài)規(guī)律的一門學(xué)科。藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)則是研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及相關(guān)機(jī)制的一門學(xué)科。萬(wàn)古霉素主要是通過和細(xì)胞壁前體肽聚酶相結(jié)合，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞壁的合成起到阻斷作用，導(dǎo)致細(xì)胞壁發(fā)生缺陷，最終實(shí)現(xiàn)對(duì)致病菌的滅殺。相關(guān)研究[10]證實(shí)，萬(wàn)古霉素經(jīng)口服用藥吸收效果欠佳，而采用肌肉注射的方式可能引起穿刺點(diǎn)局部疼痛、刺激，甚至壞死，且不同個(gè)體吸收藥物的量不一致，故而臨床以靜脈給藥為主。萬(wàn)古霉素在未成年及成年人群中的表觀分布容積相當(dāng)，范圍在0.44-1.04L/kg之間；平均血漿清除率范圍在0.072-0.190L/（kg·h）之間[11]。此外，萬(wàn)古霉素在全身均有分布，主要是經(jīng)過腎臟代謝，24h腎臟排泄率為80%-90%，且不同年齡段人群由于腎臟功能強(qiáng)弱有別，故而萬(wàn)古霉素的半衰期不一，新生兒的半衰期為6-10h，嬰幼兒為4h，大齡兒童為2.2-3h[12]。此外，萬(wàn)古霉素具有時(shí)間依賴性的特點(diǎn)，故而在一定濃度范圍中，該藥的抗菌效果強(qiáng)弱和藥物濃度高于最低抑菌濃度的持續(xù)時(shí)間密切相關(guān)，且濃度為最低抑菌濃度的4-5倍時(shí)可發(fā)揮出最為理想的殺菌作用。

3 萬(wàn)古霉素在S-AKI患者中的應(yīng)用研究分析

萬(wàn)古霉素的殺菌作用機(jī)制主要和抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成以及細(xì)菌RNA合成等有關(guān)，然而該藥在機(jī)體內(nèi)基本不代謝，給藥劑量的90%均以原形經(jīng)腎臟清除。因此，在患者腎功能受損時(shí)，萬(wàn)古霉素半衰期會(huì)出現(xiàn)延長(zhǎng)，極易引發(fā)藥物蓄積，進(jìn)而出現(xiàn)一系列毒性反應(yīng)[13]。然而，將萬(wàn)古霉素應(yīng)用于接受CRRT治療的患者中，發(fā)現(xiàn)該藥可借助CRRT實(shí)現(xiàn)有效清除，由此推測(cè)將萬(wàn)古霉素應(yīng)用于S-AKI患者的治療中可能具有良好的治療效果。值得注意的是，萬(wàn)古霉素在治療S-AKI患者過程中可能出現(xiàn)較為復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)改變，為了實(shí)現(xiàn)萬(wàn)古霉素的安全有效應(yīng)用，需對(duì)萬(wàn)古霉素血藥濃度實(shí)施監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整藥物使用劑量。

張綿峰[14]等人的一項(xiàng)關(guān)于萬(wàn)古霉素在S-AKI患者中的應(yīng)用研究發(fā)現(xiàn)：S-AKI患者經(jīng)萬(wàn)古霉素治療3d后，血清超敏C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平分別為（40.67±9.51）mg/L、（3.02±0.04）ng/mL，均低于治療前的（76.53±14.02）mg/L、（6.27±1.03）ng/mL。同時(shí)，治療3d后，肌酐、尿素氮水平分別為（244.36±124.52）μmol/L、（15.29±6.04）mmol/L，均低于治療前的（322.85±147.06）μmol/L、（22.84±9.67）mmol/L。此外，對(duì)患者不良反應(yīng)進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)僅有1例耳鳴、2例紅人綜合征，且經(jīng)針對(duì)性處理后均緩解。這充分證實(shí)了定期檢測(cè)萬(wàn)古霉素血藥濃度并合理調(diào)整用藥劑量，可有效促進(jìn)S-AKI患者腎功能的恢復(fù)，減輕炎癥反應(yīng)程度，且治療安全性較佳。然而，上述研究存在研究樣本量有限以及觀察周期較短等不足之處，可能促使研究結(jié)果出現(xiàn)偏倚和局限性，故而在今后的研究中應(yīng)考慮多中心、大樣本研究，以獲取更真實(shí)可靠的依據(jù)。

溫小龍[15]等人的一項(xiàng)關(guān)于萬(wàn)古霉素單藥和聯(lián)合用藥對(duì)膿毒癥患者AKI發(fā)生及預(yù)后的影響研究發(fā)現(xiàn)：萬(wàn)古霉素單藥治療膿毒癥患者的最高血肌酐水平為80.8（58.5，123.5）μmol/L，明顯高于基線水平65.9（50.1，88.2）μmol/L，AKI發(fā)生率為23.08%（18/78）。證實(shí)了萬(wàn)古霉素治療膿毒癥患者可能存在一定的AKI風(fēng)險(xiǎn)。此外，患者AKI恢復(fù)時(shí)的血肌酐水平為90.2（58.3，122.9）μmol/L，顯著低于最高血肌酐水平以及AKI發(fā)生時(shí)的115.8（76.9，160.9）μmol/L。這又反映了萬(wàn)古霉素的應(yīng)用對(duì)膿毒癥患者AKI具有一定的治療作用。究其原因，可能是萬(wàn)古霉素在發(fā)揮顯著抗菌效果的同時(shí)，存在一定腎毒性，特別是在和其他具有腎毒性的藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可導(dǎo)致AKI的風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。其中萬(wàn)古霉素的腎毒性可能是氧化應(yīng)激和補(bǔ)體參與的炎癥所導(dǎo)致的結(jié)果。然而，隨著萬(wàn)古霉素的持續(xù)使用，膿毒癥獲得有效改善，且機(jī)體內(nèi)炎癥反應(yīng)獲得減輕，進(jìn)而有利于腎功能的恢復(fù)，最終促使腎功能恢復(fù)正常[17]。然而，上述研究存在納入病例數(shù)有限以及剔除了部分不符合研究標(biāo)準(zhǔn)的患者，可能出現(xiàn)病理選擇偏差情況，應(yīng)予以重點(diǎn)關(guān)注。

4 小結(jié)及展望

S-AKI的具體發(fā)病機(jī)制尚存在一定的爭(zhēng)議，目前普遍認(rèn)為是多種因素共同作用所致，包括腎臟血流動(dòng)力學(xué)、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、免疫功能紊亂及腎小管上皮細(xì)胞適應(yīng)機(jī)制等?；颊呔哂休^高的病死率，其中CRRT是有效治療該病的重要手段之一，且聯(lián)合萬(wàn)古霉素可能獲得更為理想的療效。萬(wàn)古霉素是一種三環(huán)糖肽類抗菌藥物，其主要是通過和細(xì)胞壁前體肽聚酶相結(jié)合，進(jìn)而對(duì)細(xì)胞壁的合成起到阻斷作用，導(dǎo)致細(xì)胞壁發(fā)生缺陷最終實(shí)現(xiàn)對(duì)致病菌的滅殺。在臨床實(shí)際應(yīng)用中，可有效促進(jìn)S-AKI患者腎功能的恢復(fù)，且安全性尚可。值得注意的是，在臨床應(yīng)用過程中，務(wù)必對(duì)患者體內(nèi)血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果適當(dāng)調(diào)整用藥劑量，以獲取更為理想的效果。迄今為止，有關(guān)萬(wàn)古霉素治療S-AKI的研究并不多見，因此在今后的研究中應(yīng)盡量開展大樣本、多中心相關(guān)試驗(yàn)，從而為萬(wàn)古霉素在S-AKI中的應(yīng)用提供充分依據(jù)。筆者堅(jiān)信，隨著有關(guān)研究的日益深入，終有一日，S-AKI患者的高死亡率將會(huì)得到有效控制。