王文榮 杜園園 孫玥 繆建霞 張美娟 倪軍

別嘌醇是治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的一線藥物，也是引起過敏反應(yīng)的最常見藥物之一，從輕微的斑疹到嚴(yán)重的皮膚過敏癥狀，其中超敏綜合征（allopurinol hypersensitivity syndrome，AHS）是最嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可致死。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，包括遺傳、免疫、藥物代謝、藥物特異性T細(xì)胞反應(yīng)、病毒感染之間復(fù)雜的相互反應(yīng)。慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）合并高尿酸血癥/痛風(fēng)的治療是臨床棘手的問題，別嘌醇的安全性和有效性并無一致的意見，AHS是否在CKD 患者中有更高的發(fā)生率尚無一致結(jié)論。既往國內(nèi)CKD 患者AHS 均為個(gè)案報(bào)道，為提高該病診治水平，回顧性分析本科近10 年診治的15 例CKD 合并AHS 臨床資料，報(bào)道如下。

1 資料與方法

選取自2011 年1 月1 日至2020 年12 月31 日入住本院腎內(nèi)科的AHS 患者15 例。AHS 診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）別嘌醇服用史，無引起類似表現(xiàn)的其他藥物用藥史。（2）主要標(biāo)準(zhǔn)：腎功能損害；急性肝功能損傷；皮疹，包括多形紅斑、中毒性表皮壞死松解癥或剝脫性皮炎。（3）次要標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)熱；嗜酸性粒細(xì)胞增多；白細(xì)胞增多。如滿足2條主要標(biāo)準(zhǔn)，或1條主要標(biāo)準(zhǔn)加1條次要標(biāo)準(zhǔn)可診斷為AHS［1］。收集病例臨床資料及檢驗(yàn)、檢查結(jié)果，總結(jié)AHS 的臨床表現(xiàn)、治療方案及轉(zhuǎn)歸。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布 男8 例，女7 例；年齡33～81 歲，其中31～40 歲1 例（6.7%），41～50 歲2 例（13.3%），51～60 歲3 例（20%），61～70 歲5 例（33.3%），71～80歲3 例（33.3%），>80 歲1 例（6.7%）。

2.2 腎臟疾病與CKD 分期 腎病病因包括痛風(fēng)性腎病3 例，紫癜性腎炎1 例，慢性腎炎7 例，腎萎縮1 例，不明原因慢性腎衰3 例。慢性腎臟病分期：1 期3 例（20%），2 期2 例（13.3%），3 期7 例（46.7%），4 期1 例（6.7%），5 期2 例（13.3%，其中1 例為維持性腹膜透析患者）。既往均無藥物過敏史。

2.3 劑量及潛伏期 別嘌醇給藥劑量為100～300 mg/d，口服。潛伏期（24.6±20）d（7～50 d）。1 例患者入院前在外院已予激素聯(lián)合丙種球蛋白治療3 個(gè)月，患者自行停用激素后皮疹肝腎損害再次出現(xiàn)。

2.4 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn) 均以皮疹為首發(fā)癥狀，其中7 例伴發(fā)熱。3 例為剝脫性皮炎，其余皮疹表現(xiàn)為多形紅斑。所有患者均有急性腎衰竭或慢性腎衰急性加重，9 例進(jìn)展至尿毒癥。肝功能損害包括轉(zhuǎn)氨酶升高15 例（100%）、黃疸1 例（6.7%）。血液系統(tǒng)受累包括白細(xì)胞升高6 例（40%）、血小板減少5 例（33.3%）、嗜酸性粒細(xì)胞升高5 例（38.5%）（僅13 例患者能找到嗜酸細(xì)胞計(jì)數(shù)記錄）、血免疫球蛋白E（IgE）升高1 例（20%）（僅5 例患者檢測了IgE）。

2.5 治療方法 所有患者立即停用別嘌醇，予甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/（kg·d）抗炎治療，根據(jù)體溫、皮疹情況減撤激素，減至20 mg/d 時(shí)改為口服強(qiáng)的松龍。3 例在激素減量時(shí)皮疹加重、再次發(fā)熱，增加糖皮質(zhì)激素劑量或聯(lián)合丙種球蛋白治療得以控制。7 例尿毒癥患者行透析治療，其中2 例患者因重癥皮疹反復(fù)發(fā)作聯(lián)合血液灌流治療，4 例患者聯(lián)合丙種球蛋白治療。

2.6 轉(zhuǎn)歸和不良事件 住院時(shí)間9～150 d，平均（33.7±38）d。3 例CKD 1 期患者腎功能降至正常，1例CKD 2 期、5 例CKD 3 期、1 例CKD 4 期、1 例CKD 5 期患者腎功能降至基線水平。1 例（50%）CKD 2 期、2 例（28.6%）CKD 3 期患者未能擺脫透析，此3 例患者就診時(shí)腎臟受累均表現(xiàn)為尿毒癥。1 例（50%）CKD 5 期（腹膜透析患者）住院期間因多發(fā)動脈栓塞死亡。11 例患者出院后半年內(nèi)停用糖皮質(zhì)激素，3 例因反復(fù)皮疹發(fā)作>1 年停藥（其中1 例1 年后死亡）。7 例并發(fā)類固醇性糖尿病，1 例靜脈使用糖皮質(zhì)激素期間出現(xiàn)精神癥狀，2 例骨質(zhì)疏松，1 例出現(xiàn)股骨頭壞死，1 例合并肺曲霉菌病。

3 討論

別嘌醇是引起過敏反應(yīng)的最常見藥物之一［2-3］，臨床特點(diǎn)為：多發(fā)生于中老年患者；潛伏期長，易遷延反復(fù)，初診不易被發(fā)現(xiàn)延誤治療；皮疹類型多樣，常見重型藥疹，病死率高達(dá)4.3%～10.92%［3］。AHS 是最嚴(yán)重的藥物過敏反應(yīng)，包括發(fā)熱、皮疹、內(nèi)臟受累三聯(lián)征。內(nèi)臟器官受累并不一定在1～2 周內(nèi)出現(xiàn)，甚至在起病后1 個(gè)月出現(xiàn)，最常累及血液系統(tǒng)、肝、腎。其機(jī)制尚未完全清楚，一般認(rèn)為代謝產(chǎn)物通過一種“半抗原”模式誘導(dǎo)免疫反應(yīng)，2002 年提出的一種新的“藥物-受體”直接作用模式，小分子藥物可以通過與主要組織相容性抗原（MHC）分子限制性結(jié)合，而MHC 分子又特異性與T細(xì)胞受體結(jié)合，參與激活T 細(xì)胞免疫過程［4］。既往別嘌醇在CKD 患者中的安全性和有效性無統(tǒng)一意見，AHS 發(fā)生率是否高于普通人群亦無一致結(jié)論。2020 版美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）痛風(fēng)管理指南推薦：對無癥狀高尿酸血癥患者，不推薦藥物降尿酸治療；對所有患者，包括CKD ≥3 期患者，強(qiáng)烈推薦別嘌醇作為首選一線治療藥物；對于CKD ≥3 期患者強(qiáng)烈推薦別嘌醇或非布司他；東南亞裔患者別嘌醇治療前檢查HLA-B×5801 等位基因［5］。HLA-B×5801 等位基因與AHS 風(fēng)險(xiǎn)顯著升高相關(guān)，漢族人陽性率高達(dá)6%～8%［6］，檢測HLA-B*5801 等位基因具有成本效益。由于等位基因檢測未普及，非布司他與CVD 相關(guān)死亡和全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)較別嘌醇高，別嘌醇使用仍在基層醫(yī)院廣泛使用。此外，隨著人口老齡化，CKD 人群擴(kuò)大，CKD 伴高尿酸血癥也面臨治療難題。本文回顧性分析本院診治的15 例CKD 合并AHS，旨在為CKD 患者安全使用別嘌醇提供參考。

高尿酸血癥和痛風(fēng)以中老年男性高發(fā)，既往文獻(xiàn)報(bào)道別嘌醇不良反應(yīng)也以中老年男性多見［3］，而本組病例中多為腎病繼發(fā)高尿酸血癥，AHS 發(fā)生于各個(gè)年齡段，無性別差異。痛風(fēng)人群別嘌醇不良反應(yīng)多發(fā)生于給藥劑量>300 mg/d［3］，尤其初始劑量是AHS 發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［7］。別嘌醇口服在胃腸道完全吸收，在肝臟內(nèi)代謝為有活性氧嘌呤醇，由腎臟排泄，氧嘌呤醇半衰期為12～30 h，代謝時(shí)間延長，排泄緩慢，易造成蓄積，從而使其潛伏期比一般藥物長，病程長，易反復(fù)。肝腎功能不全和老年患者均應(yīng)減少劑量，CKD 患者給藥劑量需根據(jù)腎功能調(diào)整，以減少別嘌醇蓄積。本文所有患者劑量均＜300 mg/d，仍出現(xiàn)AHS。本文中1 例維持性腹膜透析患者別嘌醇劑量100 mg/d，聯(lián)合激素、丙種球蛋白治療后無效死亡。2020 版ACR痛風(fēng)管理指南推薦：CKD 患者需要考慮更低的初始劑量（≤50 mg/d），可降低痛風(fēng)急性發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)，緩解AHS 的安全性問題［5］。

藥物超敏綜合征通常發(fā)生在第一次使用相關(guān)藥物，具有延遲性。藥物使用和發(fā)病時(shí)間之間的關(guān)系是診斷的最重要指標(biāo)。由于別嘌醇半衰期長，代謝產(chǎn)物不易排出體外，且與原型藥物共同構(gòu)成過敏原而延長過敏反應(yīng)，因此，其引起的重癥藥疹病程長、易反復(fù)。既往文獻(xiàn)別嘌醇過敏潛伏期多集中于1～4 d（56.14%），其次是5～10 d（20.18%）［3］。本組患者潛伏期（24.6±20）d（7～50 d），除腎病致排泄緩慢造成蓄積外，CKD 患者用藥較復(fù)雜，也增加了對致敏藥物的判斷難度，以及由于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查多樣性，以及該綜合征類似感染、腫瘤和膠原血管疾病，診斷較為困難。

別嘌醇不良反應(yīng)最常見為皮疹、發(fā)熱，其次為肝損傷、腎損傷［3，8］。本組患者均有腎損害，與就診科室有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)腎功能損害嚴(yán)重的患者，重癥藥疹比例明顯升高，潛伏期長，病程長，預(yù)后差，病死率高，其中以剝脫性皮炎和大皰性表皮壞死松解癥更為兇險(xiǎn)［9-10］。本組資料所有患者均出現(xiàn)重型皮疹，表現(xiàn)為剝脫性皮炎、多形紅斑，住院期間皮疹反復(fù)，3 例患者出院后皮疹反復(fù)發(fā)作于1 年后停用糖皮質(zhì)激素。臟器損害嚴(yán)重，本組患者中60%腎損害加重進(jìn)展至尿毒癥。

目前AHS 尚無治療指南。一旦發(fā)生AHS，應(yīng)立即停藥，早期、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素應(yīng)盡快控制病情。雖然全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素仍有爭議，臨床癥狀嚴(yán)重時(shí)仍推薦激素1～2 mg/（kg·d），伴發(fā)表皮壞死癥和重癥肝炎患者可予大劑量甲基強(qiáng)的松龍沖擊。本文所有患者給予甲基強(qiáng)的松龍1～2 mg/（kg·d）抗炎，根據(jù)體溫、皮疹情況減撤激素，3 例在激素減量時(shí)皮疹加重、再次發(fā)熱，增加糖皮質(zhì)激素劑量或聯(lián)合丙種球蛋白治療皮疹得以控制。住院期間靜脈甲基強(qiáng)的松龍使用時(shí)間9～150 d，提示激素應(yīng)以能夠控制病情的劑量持續(xù)使用并逐漸減量，療程可能要維持?jǐn)?shù)月，病情穩(wěn)定后逐漸減量，如減量過快可出現(xiàn)“反跳”現(xiàn)象，使病情遷延、療程延長，激素總量反而增大，更易出現(xiàn)并發(fā)癥。

即使早期識別AHS 停藥，過敏反應(yīng)仍可能進(jìn)展，患者癥狀加重。病情輕重與腎功能損害的程度密切相關(guān)，疾病的預(yù)后也與腎功能損害程度有關(guān)［9-10］。有分析認(rèn)為代謝產(chǎn)物與人體的核糖核酸結(jié)合形成別嘌醇核糖核苷酸，作為抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，該抗體與體內(nèi)正常嘌呤、核糖核蛋白和核酸起交叉免疫反應(yīng)，導(dǎo)致病程超過抗原本身持續(xù)時(shí)間。別嘌醇本身引起腎功能受損，進(jìn)一步影響藥物的腎臟排泄、加重AHS。既往個(gè)案報(bào)道糖皮質(zhì)激素聯(lián)合血液灌流治療，能清除體內(nèi)蓄積的過敏藥物及其代謝產(chǎn)物，并且能特異性的對腫瘤壞死因子、瘦素、微球蛋白、白細(xì)胞介素-1 等細(xì)胞因子進(jìn)行吸附，從而減輕癥狀，縮短病程［11-12］。大劑量免疫球蛋白沖擊療法治療AHS 也有報(bào)道［13］，認(rèn)為可以較快控制病情，減少住院天數(shù)及激素用量，還可發(fā)揮丙種球蛋白的增強(qiáng)免疫力、抗毒作用。馬俊等［12］使用甲基強(qiáng)的松龍沖擊、血液透析聯(lián)合血液灌流5 次、丙種球蛋白針60 g 聯(lián)合治療成功救治AHS 1 例。孫琪等［14］聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍沖擊、血液灌流1 次、血漿置換7 次、連續(xù)性靜脈血液濾過、丙種球蛋白針65 g 成功救治CKD 伴AHS 1 例。鄭海蘭等［15］報(bào)道2 例CKD 4 期、1 例CKD 3 期患者，分別在服用別嘌醇后4～30 d發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)，均出現(xiàn)尿毒癥、肝功能異常、重癥皮疹，及時(shí)停藥，并予激素、透析等治療，2 例CKD 4 期患者未擺脫透析。本組資料中7 例尿毒癥透析患者中，2 例激素聯(lián)合血液灌流、丙種球蛋白，2 例激素聯(lián)合丙種球蛋白治療，均未擺脫透析，其中1 例死亡。本組患者中有3 例未擺脫透析，1 例死亡。此外3 例出院后皮疹反復(fù)發(fā)作仍需使用激素控制藥疹，1 例1 年后死亡。提示CKD 患者并發(fā)AHS 臨床病程差異大，潛伏期長，皮損重，腎功能受累者預(yù)后差。

建議對CKD 合并高尿酸血癥患者，嚴(yán)格把握降尿酸藥物使用指征；別嘌醇治療前如有條件檢測HLA-B*5801 等位基因；低劑量別嘌醇起始治療；一旦發(fā)生AHS，立即停藥，早期、足量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素盡快控制病情；聯(lián)合血液灌流、丙種球蛋白是否有助于病情緩解仍需臨床進(jìn)一步擴(kuò)大樣本觀察。