張超梁 趙嫻 方凱 盛偉偉 趙文勝

作者單位：310053 浙江中醫(yī)藥大學(xué)（張超梁）310015 浙江樹人大學(xué)樹蘭國際醫(yī)學(xué)院附屬樹蘭杭州醫(yī)院（趙嫻 方凱 盛偉偉）310005 浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬浙江省紅十字會醫(yī)院（趙文勝）

譫妄是一種常見而嚴(yán)重的腦功能衰竭的急性狀態(tài)，其主要特征是起病急、病情明顯波動，主要臨床表現(xiàn)為精神混亂、注意力不集中、行為無章，通常伴有意識障礙［1］。譫妄是精神狀態(tài)的一種急性變化，與癡呆相比，后者常有較長的病史且進程緩慢。然而在實際臨床中，譫妄和癡呆常并存，在老年患者中尤為常見［2］。根據(jù)2017 年中國老年患者圍術(shù)期麻醉管理指導(dǎo)意見及美國麻醉醫(yī)師協(xié)會頒布的專家共識，通常認為手術(shù)當(dāng)天尤其是手術(shù)結(jié)束至出PACU 期間發(fā)生的譫妄稱為蘇醒期譫妄，術(shù)后第1 天及以后發(fā)生的譫妄稱為術(shù)后譫妄，統(tǒng)稱為圍手術(shù)期譫妄。在美國，≥65 歲患者常規(guī)外科擇期手術(shù)后譫妄的發(fā)生率約15%～25%，在髖關(guān)節(jié)置換術(shù)和心臟大血管手術(shù)后的譫妄發(fā)生率高達50%［3］。在中國，約10%～60%高齡患者在圍手術(shù)期發(fā)生譫妄［4］。目前臨床上尚無安全有效治療圍手術(shù)期譫妄的藥物［5］。右美托咪定是一種具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和阿片保留效應(yīng)的高選擇性α2-腎上腺素能受體激動劑，被廣泛用于圍手術(shù)期麻醉的鎮(zhèn)靜和鎮(zhèn)痛，從近年來的臨床實踐與研究中，發(fā)現(xiàn)其對圍手術(shù)期譫妄的預(yù)防和治療均有顯著療效，有望成為治療圍手術(shù)期譫妄的理想藥物。

1 圍手術(shù)期老年患者譫妄誘發(fā)因素及病理生理機制

1.1 誘發(fā)因素 圍手術(shù)期譫妄常見誘發(fā)因素有高齡、認知功能障礙（如注意力不集中、反應(yīng)遲鈍、思維混亂）、癡呆、易出現(xiàn)視覺/聽覺方面幻覺、生理功能改變（如長期臥床導(dǎo)致活動能力降低、不良的住院環(huán)境導(dǎo)致睡眠障礙）、具有酗酒史或腦卒中病史、術(shù)后疼痛、阿片類藥物和鎮(zhèn)靜藥物、進行外科手術(shù)（尤其是心臟外科手術(shù)、髖關(guān)節(jié)手術(shù)、胸科手術(shù)）等［6-7］。老年患者圍手術(shù)期譫妄發(fā)生是上述因素綜合的結(jié)果。

1.2 病理生理機制 圍手術(shù)期老年患者譫妄的病理生理機制尚不明確。目前對其發(fā)病機制的假說主要集中在神經(jīng)炎癥、腦血管功能障礙、腦代謝改變、神經(jīng)遞質(zhì)失調(diào)和神經(jīng)元間的連接受損等可以直接干擾神經(jīng)傳遞或細胞代謝等方面，其中神經(jīng)炎癥假說普遍被廣大研究者所接受［8］。大量研究表明，圍手術(shù)期神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)與老年患者心臟手術(shù)以及髖關(guān)節(jié)置換手術(shù)后譫妄的發(fā)生存在密切聯(lián)系［7］；同時在圍手術(shù)期譫妄動物模型研究中發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第1 天出現(xiàn)譫妄的大鼠海馬體中小膠質(zhì)細胞被過度激活且腦組織中免疫細胞來源的白細胞介素-6（IL-6）水平也顯著升高［9］，推測是由于手術(shù)導(dǎo)致細胞炎癥因子和相關(guān)炎癥信號分子的局部和全身的過度表達，引起內(nèi)皮細胞和巨噬細胞過量釋放腫瘤壞死因子α（TNF-α）和白細胞介素-1（IL-1），增加了血腦屏障的通透性［10］，致使單核細胞來源的巨噬細胞遷移至腦實質(zhì)，進而誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞的過度激活［11］。小膠質(zhì)細胞的過度激活會分泌大量的促炎介質(zhì)（細胞因子、趨化因子、活性氧），促發(fā)炎癥信號分子的級聯(lián)反應(yīng)，從而誘發(fā)神經(jīng)毒性反應(yīng)，導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡、海馬體神經(jīng)發(fā)生減少、突觸可塑性受損和突觸連接喪失［12］。衰老和神經(jīng)退行性變與圍手術(shù)期譫妄發(fā)生有密切關(guān)系。研究表明，衰老和神經(jīng)退行性變也會引發(fā)腦血管系統(tǒng)的改變，進一步影響血腦屏障的通透性，這或許是老年患者術(shù)后譫妄發(fā)生率高于年輕患者的又一原因［13］。也有研究表明，人體增齡過程中神經(jīng)元間的連接會因為衰老和神經(jīng)退行性變而受到不同程度上的受損，膽堿能和去甲腎上腺素能神經(jīng)元群也會隨著年齡的增加而退化，這些也是譫妄發(fā)生的重要原因［13-14］。

2 圍手術(shù)期老年患者譫妄藥物治療現(xiàn)狀

圍手術(shù)期譫妄治療主要包括識別和治療潛在的疾病過程，并去除和減少相關(guān)的致病因素。老年患者病癥常因非單一因素誘發(fā)，導(dǎo)致診治難度加大。非藥物治療是圍手術(shù)期譫妄治療的基礎(chǔ)，但有時并不能迅速緩解譫妄癥狀。出于安全考慮，在某些情況下如患者在治療過程中突然由沉默型譫妄轉(zhuǎn)變?yōu)榧みM型譫妄傷及自身或他人時，必須輔以藥物治療［2］。目前尚無治療圍手術(shù)期譫妄的特效藥物。臨床上常用的治療藥物主要有抗精神病藥（典型與非典型）及苯二氮卓類鎮(zhèn)靜藥。

典型抗精神病藥氟哌啶醇因其起效快、呼吸抑制輕、使用方便等優(yōu)點被廣泛用于圍手術(shù)期激進型譫妄的治療，但當(dāng)氟哌啶醇使用劑量>3 mg/d 時會出現(xiàn)明顯的錐體外系癥狀，因此并不適合用于癡呆或帕金森患者圍手術(shù)期譫妄的治療。非典型抗精神病藥（如奧氮平、利培酮、喹硫平等）用于激進型譫妄的治療效果與氟哌啶醇療效相當(dāng)，其優(yōu)勢在于引起椎體外系癥狀略少，但奧氮平有粒細胞缺乏癥和體重增加等不良反應(yīng)［15］。需要注意的是，抗精神病藥在圍手術(shù)期譫妄治療過程中容易導(dǎo)致患者心律失常，對于心電圖校正的QT 間期延長患者應(yīng)避免服用，且無節(jié)制使用抗精神病藥也會導(dǎo)致多形性室性心動過速和心源性猝死。最新研究表明，抗精神病藥物在治療成人圍手術(shù)期譫妄過程中并未改善患者的預(yù)后，雖然具有控制激動型譫妄癥狀的優(yōu)勢，但其潛在危險因素（如心律失常、心源性猝死等）常被忽略［16］。

苯二氮卓類藥物是高危老年患者術(shù)后譫妄明顯的促發(fā)因素［7］。目前尚缺乏證據(jù)證明苯二氮卓類藥物對圍手術(shù)期譫妄治療的有效性和潛在危害，美國國家衛(wèi)生與護理卓越研究所最新指南明確不支持使用苯二氮卓類藥物用于術(shù)后譫妄治療。但對于因酒精戒斷或苯二氮卓類戒斷所誘發(fā)的譫妄，該類藥物仍是首選，抗精神病藥此時僅用于躁動、幻覺等癥狀的輔助治療［17］。

3 右美托咪定治療圍手術(shù)期老年患者譫妄研究

α-2 腎上腺素受體是廣泛存在于人類的外周與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的G 蛋白偶聯(lián)受體，可以調(diào)節(jié)血管平滑肌收縮和外周傷害性感覺傳入/傳出等任務(wù)，并與覺醒、疼痛、認知功能等存在密切聯(lián)系［18］。研究發(fā)現(xiàn)，海馬體中的藍斑核受到去甲腎上腺素能神經(jīng)密集支配，是大腦中與覺醒和認知密切相關(guān)的區(qū)域，右美托咪定是一類強力，具有高選擇性的中樞α2-腎上腺素能受體激動劑，主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮抑制作用，誘導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生去甲腎上腺素能、5-羥色胺能和多巴胺能的量呈劑量依賴性減少［19］。在功能性磁共振成像下可發(fā)現(xiàn)右美托咪定對藍斑核區(qū)有高度的親和力，且對藍斑核區(qū)下游的傳出目標(biāo)也存在相似的抑制作用，這和右美托咪定的中樞性鎮(zhèn)靜作用相關(guān)［20］。除此之外，右美托咪定能抑制中樞去甲腎上腺素能通路，增強經(jīng)由突觸后背根神經(jīng)節(jié)介導(dǎo)的鎮(zhèn)痛作用［21］。相關(guān)研究指出，血漿兒茶酚胺水平升高常見于手術(shù)應(yīng)激后誘導(dǎo)，這會顯著誘導(dǎo)圍手術(shù)期譫妄的發(fā)生，較低劑量的右美托咪定通過抑制交感神經(jīng)的過度活躍，從而抑制內(nèi)源性去甲腎上腺素（INN）和腎上腺素（adrenaline）分泌，進而改善圍手術(shù)期患者譫妄的發(fā)生；也有研究表明，右美托咪定可通過抑制圍手術(shù)期炎癥反應(yīng)，從而起到神經(jīng)系統(tǒng)保護作用［22］。

3.1 右美托咪定臨床前瞻性研究 右美托咪定對于圍手術(shù)期譫妄治療功效主要為降低圍手術(shù)期譫妄的發(fā)生率、縮短圍手術(shù)期譫妄持續(xù)時間等。一項針對700 例患者的隨機、雙盲、安慰劑對照實驗結(jié)果表明，預(yù)防性低劑量右美托咪定能顯著降低>65 周歲患者非心臟手術(shù)后譫妄的發(fā)生率，且安全性高［23］。一項針對右美托咪定的隨機對照前瞻性試驗中18項臨床相關(guān)評分的系統(tǒng)評價和薈萃分析指出，右美托咪定可降低＜65 周歲的成人心臟和非心臟手術(shù)圍手術(shù)期譫妄的發(fā)生率，但其應(yīng)用的最佳劑量和給藥時間仍存在較大爭議［24］。一項針對11 項研究的薈萃分析指出，右美托咪定能縮短圍手術(shù)期重癥患者譫妄持續(xù)時間，且可縮短重癥患者重癥監(jiān)護室呼吸機使用時間［25］。一項隊列研究指出，住院期間服用抗精神病藥物的患者患吸入性肺炎的風(fēng)險增加了4 倍，而圍手術(shù)期譫妄患者氣道保護能力較差，因此，抗精神病藥并不適用于此類患者［26］。圍手術(shù)期譫妄治療指南指出，抗精神病藥可能會延長譫妄持續(xù)時間，且會將激進型譫妄轉(zhuǎn)變?yōu)榈妥d妄，進而增加跌倒或誤吸的風(fēng)險，而右美托咪定治療圍手術(shù)期譫妄的療效和安全性具有明顯優(yōu)勢［1］。一項針對789 例患者的前瞻性研究指出，在麻醉誘導(dǎo)時開始輸注右美托咪定并持續(xù)24 h，并未減少心臟術(shù)后患者的術(shù)后房性心律失常和譫妄，因此，不推薦輸注右美托咪定以減少心臟術(shù)后患者的心房顫動和譫妄［27］。一項關(guān)于143 例患者的隨機雙盲臨床試驗發(fā)現(xiàn)，術(shù)中使用右美托咪定能減少胸外科手術(shù)患者的蘇醒期躁動，但并不降低術(shù)后譫妄發(fā)生率，通過檢測血漿兒茶酚胺濃度及血漿炎癥因子水平，推測其可能機制是通過減少兒茶酚胺的釋放而不是通過抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮作用［28］。

綜上所述，右美托咪定對術(shù)后譫妄的預(yù)防可能具有較大作用，而其對術(shù)后譫妄的治療也存在一定的療效，且有效性與安全性優(yōu)于既往常用藥物。但仍有研究指出右美托咪定并非對任何類型手術(shù)患者均具有譫妄預(yù)防作用。

3.2 右美托咪定神經(jīng)系統(tǒng)保護研究 研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定在改善神經(jīng)系統(tǒng)炎癥中具有正向作用。目前已有實驗證明，右美托咪定可減輕大鼠短暫性局灶性腦缺血再灌注損傷（I/R）后的腦水腫和海馬體神經(jīng)元損傷，其主要機制可能包括調(diào)控炎癥級聯(lián)反應(yīng)，抑制NF-κβ 信號通路活化，減少TNF-α分泌，進而減輕神經(jīng)系統(tǒng)炎癥［29］。在老年大鼠中，右美托咪定能夠抑制因圍手術(shù)期應(yīng)激導(dǎo)致海馬體中Relaxin-3 和c-fos因子的過度表達，促進抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達，并抑制促凋亡蛋白Caspase-8、Caspase-9、Fas 的表達，從而減輕腹部手術(shù)后的海馬體損傷［30］。神經(jīng)退行性疾病與譫妄的發(fā)病過程中常存在小膠質(zhì)細胞的過度激活，且在維持血腦屏障穩(wěn)定方面發(fā)揮著重要作用［31］。最新研究表明，右美托咪定能抑制小膠質(zhì)細胞介導(dǎo)的炎性級聯(lián)反應(yīng)相關(guān)的TNF-α、NO、IL-1、MCP-1、前列腺素E2 等炎癥因子活化，阻斷炎性級聯(lián)反應(yīng)，改善神系統(tǒng)炎癥［32］。在脛骨骨折動物模型中進行迷走神經(jīng)切斷術(shù)后，右美托咪定未能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮其抗炎特性，說明右美托咪定通過膽堿能抗炎通路發(fā)揮抑炎功能依賴于迷走神經(jīng)張力存在，迷走神經(jīng)張力存在可能是右美托咪定對神經(jīng)炎癥有益調(diào)節(jié)的必要條件［33］。

4 結(jié)語和展望

自2000 年3 月美國FDA 批準(zhǔn)右美托咪定作為鎮(zhèn)靜藥用于臨床以來，右美托咪定因其良好的可控性、穩(wěn)定的血流動力學(xué)以及幾乎無呼吸抑制作用等優(yōu)點被廣泛用于圍手術(shù)期麻醉及ICU 的鎮(zhèn)靜。結(jié)合譫妄發(fā)生的主流病理生理機制及相關(guān)基礎(chǔ)研究，有適度的證據(jù)支持右美托咪定獨特的神經(jīng)系統(tǒng)抗炎作用。結(jié)合近幾年的臨床前瞻性研究，似乎有充分的證據(jù)證明其對老年患者非心臟術(shù)后譫妄發(fā)生有明顯預(yù)防作用。有部分證據(jù)表明右美托咪定對譫妄治療有一定療效。雖然目前關(guān)于右美托咪定與譫妄治療的相關(guān)臨床研究較多，但仍缺少對老年患者這一特殊人群可靠的大規(guī)模臨床研究數(shù)據(jù)，其對老年人術(shù)后譫妄治療的有效性和安全性仍需大量驗證。將來仍需要進一步的大規(guī)模臨床研究來評估右美托咪定在預(yù)防和治療老年人術(shù)后譫妄方面的臨床價值。