黃熙龍，廖輝軍，王攀

郴州市第一人民醫(yī)院集團，湖南 郴州 423000，1.肝膽腫瘤診療中心，2.肝膽胰脾外科

腺泡-導管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）是胰腺疾病發(fā)生過程中的關鍵步驟之一，在急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、慢性胰腺炎（chronic pancreatitis，CP）、胰腺導管腺癌（pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC）的病情發(fā)生進展之間起到了“橋梁作用”。PDAC是胰腺腫瘤中最為常見的亞型，約占胰腺腫瘤發(fā)生率的90%[1]。據研究統計，PDAC是全球癌癥死亡的第七大病因[2]，其發(fā)病率正在以每年0.5%～1.0%的速度上升[3-4]。研究發(fā)現，在PDAC發(fā)病過程中，ADM起到了不可或缺的作用。而ADM與AP和CP又存在著密不可分的關系。經過50來年的發(fā)展，內鏡逆行性胰膽管造影術（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）已經越來越成熟，擁有著操作簡便、創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少等一系列優(yōu)點，故而被廣大臨床醫(yī)師所推廣，并在胰腺疾病領域占據著越來越大的“份額”[5-6]。ADM作為胰腺疾病發(fā)生發(fā)展的“橋梁”，其與ERCP之間存在著密切聯系。現將ERCP與ADM所介導參與的AP、CP及PDAC之間的應用治療研究進展做一綜述。

1 ADM如何參與胰腺疾病的進展

AP的發(fā)病率在逐年升高，病情復雜多變，輕型預后較好，而重型則危及生命[7-8]。關于AP發(fā)病后的胰腺再生恢復，其過程主要涉及三個方面：胰腺組織炎癥的消退、胰腺腺泡細胞的增殖以及ADM的形成與消解——在AP發(fā)病時，胰腺腺泡細胞可獲得干細胞樣特性，發(fā)生ADM，暫時性轉化為導管樣細胞，減少了腺泡細胞的數量，抑制了消化酶的釋放，降低了胰酶對胰腺組織的侵襲，減輕了炎癥損傷；當炎癥消退后，導管樣細胞會重新轉化為胰腺腺泡細胞，腺泡細胞再經過增殖，補充因炎癥導致死亡的腺泡細胞，保證胰腺的正常功能[9]。當AP反復發(fā)作，炎癥遷延不愈，轉變?yōu)镃P時，炎癥過程持續(xù)發(fā)生，引起ADM的持續(xù)存在，導致導管樣細胞無法恢復為胰腺腺泡細胞，造成胰腺組織纖維化，損害了胰腺的再生[9-11]。ADM也被證實是發(fā)生PDAC的前兆，其炎癥過程與致癌KRAS突變和抑癌基因失活等遺傳因素共同加速了胰腺上皮內瘤變（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN）的發(fā)生，從而促進了PDAC發(fā)病[12-15]。數據顯示，CP患者患PDAC的概率風險增加了大約13倍[16]。

2 ERCP在AP中的應用

AP是臨床上最常見的急腹癥之一，發(fā)病原因主要有膽總管結石、高脂血癥、酒精、腹內壓力的劇烈變化等[17-19]。隨著生活水平的提高，生活方式日益多樣化，AP的發(fā)病率也在不斷升高[20]。

2.1 ERCP在AP病因膽總管結石治療中的應用

膽總管結石是AP發(fā)病的第一大病因，當結石位于胰膽管匯合處時，可直接引起胰膽管發(fā)生梗阻，或者結石在通過Oddi括約肌時刺激、損害黏膜，引起十二指腸乳頭炎性水腫，胰膽管出口壓力增大，膽汁無法順利流入十二指腸，反而因壓力作用反流入胰管內，促使胰蛋白酶原激活，誘發(fā)和加重AP[21-24]。其次，結石引起胰膽管梗阻，胰液流出不暢淤積于胰管內，或膽汁反流入胰管內，導致胰管壓力增大，而當這種持久的壓力作用于胰腺腺泡細胞時，會激活其表面的TRPV4通道，導致Ca2+持續(xù)內流引發(fā)超載，引起線粒體發(fā)生功能障礙，誘發(fā)AP[19，25-26]。對于膽總管結石的治療，目前首選ERCP，其優(yōu)勢如下[6]：（1）經口腔取石，體表無創(chuàng)傷，無需開刀，避免了傷口感染與術后疼痛；（2）在治療膽管結石的同時，還可以了解結石的分布、膽管有無狹窄和狹窄的部位與性質、有無膽管變異等膽管結石發(fā)病的高危解剖因素，以及早期發(fā)現壺腹部腫瘤；（3）生理干擾輕，減少了麻醉與手術創(chuàng)傷引起的全身生理反應，更適于老年患者或因身體衰弱而不能耐受開腹手術者。SpyGlass單人操作膽道鏡系統是一種診治不明原因的膽管狹窄、復雜膽管結石等膽道疾病的技術，研究證實該系統聯合ERCP治療膽總管結石合并急性膽囊炎與ERCP聯合經皮經肝膽囊穿刺引流術（percutaneous transhepatic gallbladder drainage，PTGD）兩者療效相當，在技術上通過體表自然通道進行操作，術后護理簡便，患者就醫(yī)體驗更佳，更適合現代醫(yī)學發(fā)展的需要[27]。

雖然，ERCP已經成為治療膽總管結石的首選治療方式，可直接祛除膽源性AP的病因，避免了炎癥的發(fā)生，防止ADM形成。但是，ERCP操作亦有可能導致ERCP術后胰腺炎的發(fā)生，原因如下[19，21-26，28-29]：首先ERCP在治療膽總管結石的同時，無論是在對膽總管進行造影，還是在對膽總管進行取石操作，胰管出口均會受到壓力而發(fā)生梗阻，胰腺此時若有胰液分泌而流出不暢，既會增大胰管內的壓力，導致AP發(fā)病，有可能引起胰蛋白酶原的“自我激活”，誘發(fā)和加重AP；其次，ERCP插管時，導管無意間插入胰管內，可直接增大胰管內的壓力，導致AP的發(fā)病，促進了ADM的形成；最后，ERCP操作時的造影導管不慎插入胰管中，此操作可能會對胰腺造成損傷，而損傷的細胞會釋放熱休克蛋白、組織因子等損傷因子，激活NF-κB、絲裂原活化蛋白激酶、ATF3 等炎癥信號通路，引起和加重胰腺炎癥。綜上所述，ERCP在AP的治療方面具有利和弊的兩面性。

2.2 ERCP在AP常見并發(fā)癥中的應用

AP經對癥治療，胰腺周圍的滲出、壞死物質聚集在一起形成包裹，最終形成胰腺假性囊腫，是AP患者的常見并發(fā)癥之一[30]。對于胰腺假性囊腫的治療，若假性囊腫較大并產生壓迫癥狀，則需要通過外科手段來解除壓迫。ERCP放置胰管支架是微創(chuàng)治療胰腺假性囊腫主要手段，當影像學資料證實主胰管與胰腺假性囊腫相通，此時可通過ERCP術觀察整個主胰管與胰腺假性囊腫相通的位置，再在X線下放置胰管支架將胰腺假性囊腫與腸道相通，胰腺假性囊腫內的液體隨著胰管支架流入腸道內，從而起到治療效果[31]。我們課題組也通過ERCP術對胰腺假性囊腫與主胰管相通的患者放置胰管，已取得良好的治療效果。

3 ERCP在CP中的應用

CP是一種復雜的慢性炎癥疾病，其病理特征是胰腺的慢性進行性炎癥、萎縮和不可逆性纖維化，引起胰腺內、外分泌功能障礙，臨床表現為反復腹痛、胰酶缺乏癥狀等[32-33]。隨著時代的發(fā)展，人們的生活方式發(fā)生改變，CP的發(fā)病率也在增加[34]。由于CP的病程較長、難以根治、容易復發(fā)等特點，臨床上大多只能通過改善癥狀、去除誘因的方式來控制病情。針對CP的持續(xù)腹痛，目前的治療手段主要是阿片類和非阿片類鎮(zhèn)痛藥、腹腔神經叢阻滯和手術，但這些方法無法阻止炎癥的進展，還可能會導致胰腺腺泡細胞和胰島發(fā)生破壞，最終導致消化酶缺乏和糖尿病發(fā)生。外科胰腺手術是治療CP腹痛反復發(fā)作的最終手段。相關研究證實，當CP發(fā)展到鎮(zhèn)痛藥物治療欠佳或合并其他并發(fā)癥時，即使行全胰腺切除術，也未必能改善疼痛癥狀，因為患者的疼痛通路可能已經存在中樞敏化[35]。

3.1 ERCP在CP治療方案——化學胰腺切除術中的應用

化學胰腺切除術（chemical pancreatectomy，PC）是近年來提出的一種新型治療方式，已經在大鼠和非人類靈長類動物的CP模型中取得了理想的效果。它通過ERCP術將導管置入到胰腺的炎癥病變區(qū)域，再在病變區(qū)域的胰管灌注1%～2%的乙酸來殺滅這些病變的胰腺腺泡細胞，導致外分泌胰腺的不可再生地、近乎完全地消融，并完全保存胰島，既達到了減輕腹痛的治療效果，又保護了胰腺的內分泌功能[36-37]。雖然這個方法給胰腺的外分泌功能造成了永久性的損害，會引起食物和必需營養(yǎng)物質的吸收不良。但是，大多CP患者在診斷時已經伴有了胰腺外分泌的功能障礙，此時PC所造成的損傷并非是不可接受的[36]；另外，現在胰酶替代療法也非常成熟，已經被證實可以明顯改善CP患者的脂肪吸收率、氮吸收率、腹痛等癥狀[38]。

3.2 ERCP在CP病因之一胰腺分裂中的應用

胰腺分裂（pancreas divisum，PD）是胰腺最常見的先天性解剖變異[39]，也是引起CP發(fā)病的主要病因之一。PD表現為胚胎發(fā)育時期，腹側胰管與背側胰管未融合、不完全融合或其他異常融合，導致二者各自分離，擁有獨立的相關生理功能?？拷硞鹊囊裙艹隹谑禽^為細小的副乳頭，當飲酒、炎癥、腫瘤壓迫等其他因素導致副乳頭通道受阻，或者背側胰管受到壓迫時，背側胰管內的胰液更容易反流，導致胰腺炎癥的反復發(fā)作，病情遷延不愈，表現為腹痛等癥狀，引起CP[39-40]。與保守治療相比，ERCP可直接發(fā)現分裂的分支胰管的位置及狹窄程度，并在狹窄胰管區(qū)域放置胰管支架，避免或抑制胰液的反流[41]。因此，ERCP雖然是一種有創(chuàng)的診療手段，存在ERCP術后胰腺炎及消化道穿孔的風險，但是它仍然是診斷PD的金標準，也是治療PD的主要方式，有效率高達82.0%，相關并發(fā)癥發(fā)生率僅為2.7%[34]。

4 ERCP在PDAC中的應用

PDAC是臨床上惡性程度極高的腫瘤之一，病情隱秘，病情發(fā)展迅速，并且因為缺少早期特異性腫瘤標志物、位于腹膜后允許侵犯周圍器官和血管、以及諸多非特異性癥狀[42-43]，導致大部分PDAC患者在確診時已經處于中晚期[44-45]。對于PDAC的治療，臨床上需要進行多方面的評估。對早期的PDAC，首選根治性手術治療；對中晚期的PDAC，喪失手術機會的，多以緩解癥狀，延長生命為目的，提高患者的生活質量。

4.1 ERCP在PDCA減黃中的應用

據研究統計，由于缺少早期的診斷手段以及因為PDAC本身的非特異性癥狀，導致僅有15%～20%的PDAC患者在確診時具有根治性手術的機會，其余大多數患者已為局部晚期或者轉移性PDAC[46]。PDAC患者入院時最為常見的癥狀之一是梗阻性黃疸的癥狀。黃疸會增加手術并發(fā)癥的發(fā)生率和手術致死率、致殘率[44]。膽管引流作為局部晚期或者轉移性PDAC和晚期膽管癌化療的橋梁，提高患者的生存率[47-48]?，F臨床上最常用的膽管引流方式有ERCP和經皮經肝膽道穿刺引流術（percutaneous transhepatic cholangiographic drainage，PTCD）兩種，二者均能有效減輕惡性梗阻性黃疸（malignant obstructive jaundice，MOJ）癥狀，改善肝功能，提高免疫功能，且ERCP的并發(fā)癥更少[44，49]。而根據目前胰腺癌的診療指南，對PDAC并發(fā)膽管梗阻患者，首選ERCP進行姑息性膽管引流，當ERCP操作失敗或不具備ERCP操作條件時，才考慮PTCD[44]。

因此，對有手術指征的PDAC患者，通過ERCP術進行減黃處理后，可有助于手術治療的順利進行；對沒有手術指征的PDAC患者，也可以通過ERCP減輕患者的癥狀，提高患者后期的生活質量。

4.2 ERCP在胰管支架預防PDAC術后胰瘺中的應用

胰腺是腹膜后位器官，位置較深，手術難度大，致使術后胰瘺發(fā)生率升高，增加了感染風險、住院時間以及治療費用[50]。為此，降低胰腺術后胰瘺的發(fā)生率，成為了臨床上根治PDAC的一個重要研究方向。近年來，多位臨床工作者開展了通過ERCP放置胰管支架來治療胰瘺和降低胰瘺發(fā)生率的研究的可行性。有研究表明，在胰腺術后發(fā)生胰瘺時，通過使用而ERCP放置胰管支架可改善胰瘺的病情，避免了二次手術[51]。雖然ERCP放置胰管支架有發(fā)生AP的風險，但并不嚴重，這也說明該項技術的可行性[52]。此外，研究表明胰管支架引流的時間不宜過短，應在胰腺術后3～6 周后再行ERCP術取出胰管支架，盡管可能會因為放置時間過長引起相關的并發(fā)癥，但是放置時間太短無法降低胰瘺的發(fā)生率[52]。徐強等[53]也證實了術前放置胰管支架后行胰腺腫瘤手術的可行性。當然，并非所有研究均表明胰管支架對胰腺術后的胰瘺具有預防和治療價值。Frozanpor等[54]發(fā)現，預防性置入胰管支架并不能降低胰腺術后胰瘺的發(fā)生率，其原因可能是胰管的放置位于胰瘺發(fā)生過程的“下游”。

綜上所述，目前臨床上對胰管支架預防PDAC術后胰瘺的發(fā)生依舊存在爭議，還需要后續(xù)進一步的研究來探討胰管支架在治療PDAC領域的可行性。

5 小結

隨著醫(yī)學的不斷進步，ERCP技術也在不斷成熟，已經從開始用于評估胰腺、膽道疾病的診斷工具，到如今成為治療胰腺、膽道疾病的重要手段之一。通過對胰腺疾病研究進展的不斷深入，我們發(fā)現AP、CP與PDAC之間存在著逐漸進展演變過程，而在這一過程中，ADM又起到了重要的連接作用。本文總結了ERCP在治療AP、CP與PDAC疾病中的作用，希望能為患者帶來更多、更好的治療方法。