冷昆增，聶曉涵，艾尼·買買提，艾孜再木·玉蘇普，韓瑋

新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化血管外科中心/胰腺外科，新疆 烏魯木齊 830000

胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（pancreatic neuroendocrine neoplasm，pNEN）是一種起源于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的疾病，具有高度異質(zhì)性，發(fā)病率約為（0.32～0.48）/10萬，僅占所有胰腺腫瘤的1%～2%[1-2]。我國pNEN發(fā)病人群的高峰年齡在40～70歲[3]，兒童發(fā)病少見。隨著醫(yī)療水平的提高和技術(shù)的進(jìn)步，腹腔腫瘤多在早期被發(fā)現(xiàn)，巨大腫瘤少有報(bào)道，發(fā)生在青少年的胰腺巨大pNEN更為罕見。現(xiàn)將我院一例青年巨大pNEN病例診治情況報(bào)道如下。

病例

患者女性，19歲，因“反復(fù)口唇、唇周水腫4個(gè)月余，加重1個(gè)月”入院?；颊哂?020年12月30日在新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院以“唇周血管神經(jīng)性水腫”收入皮膚科住院治療?；颊卟〕唐陂g無腹痛、體質(zhì)量減輕、暈厥、惡心、厭食、發(fā)熱、腹瀉等癥狀。既往體健，無特殊病史。入院查體：患者皮膚鞏膜無黃染，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。腹部平坦，無壓痛及反跳痛。入院完善肺部CT檢查掃及腹腔時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)胰腺占位灶。

實(shí)驗(yàn)室檢查：總膽紅素5.68 μmol/L，直接膽紅素0.74 μmol/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶76 U/L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶124 U/L，血淀粉酶74.57 U/L，堿性磷酸酶140.8 g/L，血清γ-谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶124.06 U/L，乳酸脫氫酶277.70 U/L，血清5’-核苷酸酶65.80 U/L。血常規(guī)：白細(xì)胞7.02×109/L，血紅蛋白127.0 g/L。電解質(zhì)：鈉137.49 mmo1/L，鉀4.09 mmol/L，鈣2.42 mmol/L，無機(jī)磷1.25 mmol/L，葡萄糖5.09 mmol/L。腫瘤標(biāo)志物CA199、CA125、AFP、CEA、血清降鈣素原水平均無異常。

腹部平掃+增強(qiáng)CT（圖1）：（1）胰腺病變，約6.64 cm×13.80 cm，考慮囊腺瘤?神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤?囊腫?其他性質(zhì)病變待定，請(qǐng)結(jié)合臨床進(jìn)一步檢查，完善頭顱、眼眶檢查，林道綜合征尚不能除外；（2）膽囊增大，肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，考慮繼發(fā)改變。胰腺M(fèi)RI（圖2）：（1）胰腺形態(tài)顯示不清，胰腺區(qū)、胰胃間隙及胰脾間隙及左側(cè)胰腎間隙內(nèi)巨大占位，建議增強(qiáng)掃描，肝內(nèi)外膽管輕度擴(kuò)張，膽囊增大，考慮繼發(fā)性改變；（2）膽囊炎。頭顱MRI：右側(cè)腦室后角旁異常信號(hào)，考慮腦白質(zhì)脫髓鞘性病變可能。腹部超聲：（1）門靜脈主干增寬；（2）胰腺輪廓不清，胰腺區(qū)巨大混合性回聲灶，約13.20 cm×9.50 cm×11.70 cm。膽管系統(tǒng)、脾臟、雙腎未見明顯異常。肺部CT未見異常。因患者經(jīng)濟(jì)原因，未完善PET-CT檢查。

圖1 患者術(shù)前腹部平掃+增強(qiáng)CT

圖2 患者術(shù)前胰腺M(fèi)RI

經(jīng)MDT討論后考慮：（1）胰腺實(shí)性假乳頭狀瘤；（2）pNEN；（3）囊腺瘤。存在手術(shù)指征，轉(zhuǎn)入我科，擬行胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)。術(shù)中探查見膽囊腫大，膽總管未見明顯擴(kuò)張，部分胰腺頭、胰頸及體尾部呈質(zhì)硬腫塊，灰白色，邊界欠清，移動(dòng)度可，有較多不規(guī)則隆起。切開胰頭時(shí)見胰腺質(zhì)地異常，類似腫瘤組織。徹底顯露胰頭，見腫瘤包繞膽管下段。術(shù)中快速冰凍病理：（胰腺腫物）鏡檢腫瘤組織呈巢狀、乳頭狀、腺管樣排列，符合腫瘤性病變。與家屬溝通后，行胰腺次全切聯(lián)合脾切除+膽管切除+膽囊切除術(shù)，距幽門2.0 cm處離斷十二指腸，切除完整背胰與下段膽管，全背胰切除，保留腹胰，保留幽門、十二指腸圈。消化道重建：胰腺殘端與遠(yuǎn)端空腸行胰腸吻合、膽管與十二指腸膽腸吻合、十二指腸與遠(yuǎn)端空腸吻合。

術(shù)后病理：（胰腺腫物）結(jié)合HE染色及免疫組化染色分析，符合神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（G2）診斷，不大于17.50 cm×15.50 cm×8.80 cm，脈管內(nèi)見腫瘤細(xì)胞，神經(jīng)纖維（-）。脾臟未見腫瘤累及。（膽囊）慢性膽囊炎，未見腫瘤累及。（淋巴結(jié)）淋巴結(jié)1枚，呈反應(yīng)性增生。免疫組化結(jié)果A3：CD99（-），CD10（灶+），CD56（+），CgA（+），AE1/AE3（+），VIM（-），Ki-67（18% H+），SOX10（-），THE-3（-），E-cadherin（+），TTF-1（-），PR（+），D2-40（-），β-catenin（-）。根據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)腫瘤診療指南分期，為T3N0M0ⅡG2期。

患者術(shù)后恢復(fù)好，血糖監(jiān)測無明顯異常，未行化療。術(shù)后3個(gè)月于我院門診隨訪（腹部平掃+增強(qiáng)CT見圖3），后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院每6～12 個(gè)月隨訪，我院電話隨訪檢查結(jié)果。截止目前，患者尚無腫瘤復(fù)發(fā)證據(jù)。

圖3 患者術(shù)后3個(gè)月腹部平掃+增強(qiáng)CT

討論

本例患者為偶然發(fā)現(xiàn)胰腺巨大占位灶，術(shù)前臨床表現(xiàn)和影像學(xué)檢查考慮：（1）胰腺囊性腫瘤；（2）pNEN。評(píng)估可行根治性手術(shù)切除，術(shù)中探查和快速病理證實(shí)為pNEN。pNEN大多為偶發(fā)性，遺傳相關(guān)性pNEN僅占1%～2%[3]，為常染色體顯性遺傳疾病，患者的腫瘤家族史對(duì)診斷具有重要價(jià)值。仔細(xì)詢問本例患者家屬疾病史，排除遺傳相關(guān)性pNEN。Uemura等[4]發(fā)現(xiàn)，ATRX、MEN1、TSC2和PTEN等基因的表達(dá)缺失與pNEN疾病總生存期和無復(fù)發(fā)生存期有關(guān)，可能有助于判斷G1及G2期pNEN的生物學(xué)行為及預(yù)測復(fù)發(fā)。

pNEN具有高度異質(zhì)性，既可表現(xiàn)為侵襲性生物學(xué)行為，亦可表現(xiàn)為惰性生物學(xué)行為，預(yù)后差異巨大。國內(nèi)研究顯示，pNEN的5 年總體生存率為74.8%～92%[5]；國外報(bào)道的局限性pNEN患者5年生存率為60%～100%，局部進(jìn)展性pNEN患者為40%，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的pNEN患者為29%[2]。侵襲性生長時(shí)，pNEN腫瘤通常侵犯周圍器官和血管，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)以肝轉(zhuǎn)移最常見[6]。

pNEN根據(jù)腫瘤分泌的激素是否引起臨床癥狀可分為功能性pNEN和非功能性pNEN。非功能性pNEN約占全部病例的60%～80%[6-7]。本例患者為無功能性pNEN，患者術(shù)前血糖、胃泌素、胰高血糖素等指標(biāo)均正常。多數(shù)無功能性pNEN患者初診斷時(shí)無癥狀，部分患者僅出現(xiàn)腫瘤壓迫產(chǎn)生的相應(yīng)癥狀；部分患者因腫瘤侵犯周圍器官或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移產(chǎn)生相應(yīng)癥狀[8]，患者初診時(shí)的臨床癥狀亦可反映出腫瘤的生物學(xué)特點(diǎn)。本例患者雖腫瘤巨大，但屬意外發(fā)現(xiàn)腫瘤存在，并無相關(guān)癥狀，且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提示患者腫瘤的惰性生物學(xué)行為。

增強(qiáng)CT和MRI在評(píng)估pNEN中具有重要意義。在CT圖像中無功能性pNEN通常呈低密度、邊界清楚的富血管性實(shí)性腫塊；較小的病灶通常呈均勻強(qiáng)化，較大的病灶可能出現(xiàn)不均勻的強(qiáng)化，這可能是由于腫瘤自身會(huì)出現(xiàn)囊性改變、壞死、纖維化和鈣化等情況[2]。在MRI中，pNEN在T1WI呈低信號(hào)，T2WI呈高信號(hào)，在增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期大多數(shù)病灶均呈現(xiàn)明顯強(qiáng)化[9]。超聲（US）在診斷肝轉(zhuǎn)移瘤時(shí)具有一定優(yōu)勢。內(nèi)鏡超聲（EUS）在病灶較小時(shí)具有特殊優(yōu)勢，其引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺是獲取病理組織活檢的重要檢查手段。核醫(yī)學(xué)成像可用于定位具有特定臨床綜合征患者的功能性pNEN，可進(jìn)行鑒別診斷，尋找轉(zhuǎn)移性病灶或復(fù)發(fā)監(jiān)測[2]。本例患者CT示胰腺體積增大，形態(tài)失常，可見彌漫分布大小不等類圓形低密度，部分病灶邊緣見多發(fā)點(diǎn)狀及小結(jié)節(jié)樣鈣化灶，增強(qiáng)掃描明顯不均勻強(qiáng)化，其內(nèi)可見分隔，MRI示不規(guī)則混雜稍長T1稍長T2信號(hào)，壓脂序列呈混雜高低信號(hào)。但患者因經(jīng)濟(jì)因素未完善PET-CT檢查。綜合患者已完善的腹部增強(qiáng)CT、腹部超聲、胸部CT及頭顱MRI，未發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移現(xiàn)象。pNEN往往對(duì)化療和靶向藥物反應(yīng)不佳，根治性手術(shù)仍是目前首選的治療手段。對(duì)于≥2 cm的無功能性pNEN，通常建議行規(guī)則性胰腺切除術(shù)[8]。術(shù)前擬定方案為胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)。然而術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)腫瘤巨大，幾乎遍及胰腺頭、頸、體尾部，術(shù)前擬定方案無法達(dá)到R0切除；但若采取全胰切除術(shù)，患者術(shù)后將面臨胰腺內(nèi)外分泌功能的缺失、營養(yǎng)和代謝功能紊亂等情況，患者需終身使用胰島素、胰酶制劑替代治療?？紤]患者年齡較小，全胰切除將嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量，且替代治療將是沉重的醫(yī)療負(fù)擔(dān)?；颊吣[瘤雖巨大，但術(shù)前評(píng)估及術(shù)中探查均未發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象，結(jié)合快速病理結(jié)果，表明腫瘤的生物學(xué)惰性。

綜合以上因素，在保證切緣陰性的情況下，制定了胰腺次全切聯(lián)合脾切除的手術(shù)策略。決定切除胰腺大部，僅保留少量胰頭組織，于十二指腸腸圈內(nèi)切除受腫瘤侵及的胰腺，保護(hù)胰十二指腸上下動(dòng)脈。完整切除腫瘤后見十二指腸腸管血供正常。為避免術(shù)后胰瘺，將胰腺殘端與遠(yuǎn)端空腸行胰腸吻合。該術(shù)式保留部分正常胰腺組織，避免胰腺內(nèi)外分泌功能的完全喪失，保留腹胰、幽門及十二指腸圈。術(shù)后未發(fā)生胰瘺，患者的生存質(zhì)量得到有效提高。

目前，新輔助治療的主要目的是使腫瘤降期，提高R0切除率，改善患者預(yù)后，局部可切除患者無需行新輔助治療。國內(nèi)外回顧性研究提示，對(duì)于晚期G2的pNEN長效奧曲肽輔助治療可以延長患者無病生存期[10-12]。因此目前針對(duì)具有高危因素的pNEN患者在減瘤術(shù)后可以考慮用SSA類輔助治療。本例患者為R0切除，術(shù)后輔助化療尚無臨床依據(jù)，因此未進(jìn)行術(shù)后輔助治療。

隨訪至目前，患者術(shù)后營養(yǎng)狀況良好，體質(zhì)量保持在正常范圍，血糖平穩(wěn)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，未出現(xiàn)腹瀉、消化不良、脆性糖尿病等癥狀。