楊紹汪

六盤(pán)水首鋼水鋼醫(yī)院 （貴州六盤(pán)水 553000）

對(duì)比劑腎?。╟ontrast induced nephronpathy，CIN）是患者在注射對(duì)比劑48～72 h 內(nèi)人體血肌酐（serum creatinine，Scr）超過(guò)44 μmol/L 或較基礎(chǔ)值增加25%［1］，患者常表現(xiàn)為心力衰竭癥狀加重，尿量減少，通常需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)Scr 來(lái)確診。CIN 是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的一種常見(jiàn)并發(fā)癥。有研究［2-3］報(bào)道，急性心肌梗死患者經(jīng)PCI 治療時(shí)常需使用較大劑量造影劑，加之患者血流動(dòng)力學(xué)異常、冠狀動(dòng)脈病變嚴(yán)重等，是發(fā)生CIN 的高危對(duì)象?；颊咭坏┏霈F(xiàn)CIN，住院時(shí)間延長(zhǎng)，增加透析、不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且目前沒(méi)有有效治療措施，因此，對(duì)其危險(xiǎn)因素進(jìn)行評(píng)估，預(yù)防CIN 的發(fā)生對(duì)于急性心肌梗死患者術(shù)后恢復(fù)顯得尤為重要。但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于CIN 方面的研究多集中于風(fēng)險(xiǎn)因素的篩查［4-6］，尚未有整合風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行個(gè)性化預(yù)測(cè)方面的研究報(bào)道?；诖?，本研究在探討PCI 術(shù)后CIN 風(fēng)險(xiǎn)因素的基礎(chǔ)上，構(gòu)建個(gè)性化的CIN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型，以期降低急性心肌梗死患者經(jīng)PCI 術(shù)后CIN 的發(fā)生，為臨床治療提供理論指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象回顧性選取2021年5月至2023年3月收治于六盤(pán)水首鋼水鋼醫(yī)院就診的144例急性心肌梗死患者作為研究對(duì)象，按照2∶1 的比例隨機(jī)分為建模組（103 例）和驗(yàn)證組（41 例），其中建模組男67 例，女36 例，年齡69～86 歲，平均（74.23±13.45）歲，驗(yàn)證組男25例，女16例，年齡70～87歲，平均（72.24±12.33）歲，兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P> 0.05），具有可比性。將建模組患者按照術(shù)后是否發(fā)生CIN 分為CIN 組（38 例）和無(wú)CIN 組（65 例），本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)開(kāi)展，本研究屬于回顧性納入資料分析，因此申請(qǐng)豁免知情同意。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］；（2）發(fā)病時(shí)間< 12 h；（3）均實(shí)施PCI 治療；（4）PCI 術(shù)后住院時(shí)間≥ 3 d；（5）臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴隨有慢性腎臟病衰竭的患者；（2）對(duì)碘對(duì)比劑過(guò)敏者；（3）3 個(gè)月內(nèi)存在外傷手術(shù)史者；（4）伴隨有惡性腫瘤的患者。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集通過(guò)醫(yī)院電子病例和問(wèn)卷調(diào)查的方法對(duì)患者進(jìn)行一般資料收集，包括性別、年齡、糖尿病、多支病變、藥物使用等情況。

1.3.2 PCI 手術(shù)方法本研究納入研究對(duì)象的PCI 手術(shù)均由同一組經(jīng)驗(yàn)豐富的高年資心血管醫(yī)生完成，經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈入路，采用標(biāo)準(zhǔn)的指引導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊、支架，對(duì)比劑選擇碘海醇注射液（生產(chǎn)企業(yè)：揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司；規(guī)格：50 mL：15 g）。記錄患者術(shù)中冠脈病變情況（兩支和三支病變即為多支病變）和對(duì)比劑用量。應(yīng)用飛利浦SONOS 7500 彩色超聲診斷儀計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）。

1.3.3 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè)患者入院后，PCI 術(shù)前和實(shí)施PCI 術(shù)后72 h 內(nèi)分別對(duì)抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下靜脈血5 mL，采用日式全自動(dòng)生化分析儀分析患者體內(nèi)肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）、Scr、白蛋白、血紅蛋白、血糖。PCI 術(shù)后72 h 內(nèi)復(fù)查Scr。

1.4 診斷指標(biāo)在患者使用碘海醇注射液后48～72 h 內(nèi)，若Scr 升高≥ 44.2 μmol/L，或較術(shù)前基礎(chǔ)值升高≥ 25%，即可診斷為CIN［8］。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率表示，采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間對(duì)比獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。使用R 軟件自帶glmnet 包進(jìn)行LASSO 回歸，并利用10 倍交叉驗(yàn)證法篩選最佳風(fēng)險(xiǎn)因素。多因素logistic 回歸分析影響患者術(shù)后發(fā)生CIN 的危險(xiǎn)因素，采用R 軟件構(gòu)建列線圖模型。分別采用受試工作者特征（receiver operating characteristic curve，ROC）曲線、校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)列線圖模型的區(qū)分度、準(zhǔn)確性。依據(jù)列線圖模型預(yù)測(cè)個(gè)體得分，采用遞歸分割分析（recursive partition analysis，RPA）法建立危險(xiǎn)分層系統(tǒng)［9］，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 建模組內(nèi)CIN 組與無(wú)CIN 組一般資料比較兩組患者年齡、糖尿病、LVEF、對(duì)比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表1。

表1 CIN 組與無(wú)CIN 組一般資料比較Tab.1 Comparison of general data between CIN group and no CIN group 例（%）

2.2 LASSO 臨床特征篩選以患者是否出現(xiàn)CIN 為因變量，共納入21 個(gè)自變量。采用LASSO對(duì)自變量進(jìn)行降維處理，避免了模型過(guò)度擬合。采用10 折交叉驗(yàn)證識(shí)別模型的最優(yōu)懲罰系數(shù)λ，λ值持續(xù)增大到1 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)誤差時(shí)，λ值為模型最優(yōu)值，篩選出8 個(gè)預(yù)測(cè)因子，分別為年齡、糖尿病、LVEF、對(duì)比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白，見(jiàn)圖1。

圖1 采用LASSO 回歸進(jìn)行臨床特征篩選Fig.1 Clinical features were screened by LASSO regression

2.3 多因素logistic 回歸分析將2.2 中篩選出的年齡、糖尿病作為分類變量進(jìn)行賦值（> 75 歲=1；≤ 75 歲=0，是=1；否=0），LVEF、對(duì)比劑用量、Scr、血紅蛋白、血糖、白蛋白作為連續(xù)變量納入多因素logistic 回歸分析中，結(jié)果如表2 所示，年齡、糖尿病、LVEF、對(duì)比劑用量、Scr 是患者術(shù)后發(fā)生CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P< 0.05）。

表2 多因素logistic 回歸分析Tab.2 Multi-factor logistic regression analysis

2.4 列線圖模型構(gòu)建依據(jù)logistic 回歸分析結(jié)果繪制列線圖模型，通過(guò)各危險(xiǎn)因素對(duì)應(yīng)的得分計(jì)算個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分總值，結(jié)果如圖2 所示，一位年齡> 75 歲、合并糖尿病、LVEF 為55%、對(duì)比劑用量為175 mL、Scr 為2.5 mg/dL 的患者各項(xiàng)得分分別為40、18、50、58、62 分，總得分228 分，預(yù)后不良概率為87.45%。

圖2 預(yù)測(cè)對(duì)比劑腎病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)列線圖Fig.2 Predictive risk of contrast nephropathy

2.5 列線圖模型評(píng)價(jià)

2.5.1 模型內(nèi)部評(píng)價(jià)利用建模組對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部評(píng)價(jià)，見(jiàn)圖3。ROC 曲線結(jié)果顯示，列線圖模型的曲線下面積為0.857（95%CI：0.801～0.904），靈敏度和特異度分別為86.33%、85.42%。表明模型區(qū)分度良好。校準(zhǔn)曲線顯示，列線圖模型的預(yù)測(cè)概率與參考概率擬合度良好，模型的一致性指數(shù)為0.857，表明該列線圖模型準(zhǔn)確度較高。

圖3 列線圖預(yù)測(cè)模型內(nèi)部評(píng)價(jià)Fig.3 Internal evaluation of the nomogram prediction model

2.5.2 模型外部評(píng)價(jià)采用驗(yàn)證組數(shù)據(jù)對(duì)列線圖模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，見(jiàn)圖4。ROC 曲線下面積為0.853（95%CI：0.803～0.906），特異度和靈敏度分別為：86.37%和85.21%，校準(zhǔn)曲線顯示預(yù)測(cè)列線圖模型一致性指數(shù)為0.853，說(shuō)明列線圖模型預(yù)測(cè)能力良好。

圖4 列線圖模型外部評(píng)價(jià)Fig.4 External evaluation of the nomogram prediction model

2.6 危險(xiǎn)分層系統(tǒng)構(gòu)建通過(guò)列線圖預(yù)測(cè)個(gè)體患者危險(xiǎn)評(píng)分，采用RPA 以產(chǎn)生樹(shù)型結(jié)構(gòu)模型，將所有患者分為4 個(gè)危險(xiǎn)分組：極低風(fēng)險(xiǎn)組（總分 < 65 分）、低風(fēng)險(xiǎn)組（65 分 ≤ 總分 < 150 分）、中風(fēng)險(xiǎn)組（150 分 ≤ 總分 < 200 分）和高風(fēng)險(xiǎn)組（總分 ≥ 200 分），見(jiàn)圖5。

圖5 RPA 將人群進(jìn)行危險(xiǎn)分層Fig.5 RPA classifies the population at risk

2.7 不同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者術(shù)后CIN 發(fā)生情況不同風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分患者CIN 發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05），見(jiàn)表3。

表3 CIN 發(fā)生情況比較Tab.3 Comparison of CIN occurrence

3 討論

CIN 發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前主要被人們接受的機(jī)制為：PCI 術(shù)中將對(duì)比劑注射進(jìn)血管后，腎導(dǎo)管收縮，腎髓質(zhì)缺血，導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞出現(xiàn)損傷，氧化應(yīng)激系統(tǒng)被激活，大量的活性氧自由基在體內(nèi)積聚，造成組織損傷，由此出現(xiàn)的免疫反應(yīng)會(huì)破壞線粒體、漿膜，并結(jié)合糖蛋白阻塞腎小管，從而導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞和腎血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞，功能出現(xiàn)紊亂，加劇患者腎損傷［10-11］。臨床對(duì)CIN 的治療并無(wú)特殊方法，且CIN 危險(xiǎn)因素較多，如何建立準(zhǔn)確預(yù)測(cè)CIN 的模型，制定對(duì)應(yīng)治療措施是目前主要研究方向。SATILMIS 等［12］指出，14%～20%的急性心肌梗死患者在PCI 術(shù)后會(huì)出現(xiàn)CIN，而本研究結(jié)果中CIN 發(fā)生率為34.72%，顯著高于既往研究，可能與本研究納入人群年齡均較高、基礎(chǔ)合并癥較多有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，年齡> 75 歲的患者PCI 術(shù)后CIN發(fā)生率顯著高于年齡≤ 75 歲患者，這與馮俊等［13］研究相符，可能是由于患者年齡越大，腎臟動(dòng)脈粥樣硬化越嚴(yán)重，導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂和腎單位減少，使腎功能代償能力下降，故PCI 術(shù)中對(duì)比劑的使用對(duì)該類患者的危害也更嚴(yán)重，術(shù)后出現(xiàn)CIN 風(fēng)險(xiǎn)越大。糖尿病患者常伴隨腎小球動(dòng)脈及腎小球硬化，容易增加氧化應(yīng)激反應(yīng)［14-15］，從而增加CIN 發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，張德賢等［16］發(fā)現(xiàn)，糖尿病史是患者PCI 術(shù)后出現(xiàn)CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果一致。艾民等［17］指出，LVEF < 45%是急性心肌梗死患者術(shù)后CIN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相符，可能是由于LVEF 下降導(dǎo)致有效循環(huán)血量下降，血管舒縮功能失調(diào)，腎髓質(zhì)血流量減少，腎小管上皮損傷［18-19］。同時(shí)，LVEF 下降還會(huì)引起腎小球?yàn)V過(guò)率下降［20］，導(dǎo)致對(duì)比劑在患者體內(nèi)停留時(shí)間延長(zhǎng)，加重腎小管損傷。對(duì)比劑可根據(jù)滲透壓分為低滲、等滲、高滲3 種，研究［21-22］指出，高滲對(duì)比劑對(duì)患者腎臟的毒性強(qiáng)于另外兩種，故本研究PCI 手術(shù)選擇使用低滲性對(duì)比劑。本研究發(fā)現(xiàn)，高對(duì)比劑用量患者術(shù)后CIN 發(fā)生率高于低用量患者，可能是由于對(duì)比劑能引起腎血管持續(xù)收縮，導(dǎo)致腎小管缺血壞死，對(duì)腎小管細(xì)胞產(chǎn)生直接毒性作用，并引起尿酸鹽堆積造成腎小管阻塞，提示臨床使用對(duì)比劑要根據(jù)患者自身情況選擇用量，避免超過(guò)正常范圍。Scr 是臨床常用來(lái)評(píng)價(jià)腎功能的有效指標(biāo)［23］，既往研究［24］指出，隨著Scr 水平升高，患者CIN 發(fā)生率也明顯升高，與本研究結(jié)果相符，這可能是由于腎功能不全患者腎臟儲(chǔ)備差、代償不足，一旦患者發(fā)生急性心肌梗死，心、腎會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，加重腎功能損傷［25］。

本研究將上述危險(xiǎn)因素納入列線圖模型，經(jīng)ROC 曲線和校準(zhǔn)曲線檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其預(yù)測(cè)效果良好。本研究進(jìn)一步借助遞歸分割法分析，以列線圖模型總分值作為基礎(chǔ)，將所有患者劃分為極低風(fēng)險(xiǎn)組、低風(fēng)險(xiǎn)組、中風(fēng)險(xiǎn)組和高風(fēng)險(xiǎn)組4 個(gè)危險(xiǎn)分層，證實(shí)列線圖模型可有效區(qū)分患者不同危險(xiǎn)程度，經(jīng)統(tǒng)計(jì)，高風(fēng)險(xiǎn)組CIN 發(fā)生率顯著高于其他三組，說(shuō)明列線圖模型具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。然而，本研究納入樣本量較少且為回顧性分析，可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)的獲取、分析和實(shí)驗(yàn)結(jié)果存在一定偏倚，后續(xù)將進(jìn)行前瞻性、多中心、大樣本的深入研究。

綜上所述，通過(guò)年齡、糖尿病、LVEF、對(duì)比劑用量、Scr 等指標(biāo)構(gòu)建的列線圖模型對(duì)術(shù)后CIN 具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值。