葉健華 趙玉釧

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科（廣州 510080）

糖尿病是由多病因引起胰島素分泌和（或）利用缺陷所致的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病需要長(zhǎng)期治療控制高血糖以延緩糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。而長(zhǎng)期治療對(duì)患者生活及精神心理帶來(lái)負(fù)面的影響，也加重國(guó)家衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)的負(fù)擔(dān)。所以進(jìn)行糖尿病緩解的研究延長(zhǎng)患者不需藥物治療而代謝控制良好是非常必要的。而且近年在該領(lǐng)域也進(jìn)行了很多探索，多項(xiàng)研究顯示，可以通過(guò)階段性的干預(yù)減少患者高血糖的時(shí)間，減少B 細(xì)胞功能衰竭及胰島素抵抗，延緩達(dá)到糖尿病緩解的治療目標(biāo)，減少糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，減輕個(gè)人及社會(huì)負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。但是，隨著臨床對(duì)這個(gè)領(lǐng)域的關(guān)注度提高，很多機(jī)構(gòu)開(kāi)展了這方面的工作，甚至一些非醫(yī)療的商業(yè)機(jī)構(gòu)也參與其中，治療不規(guī)范，效果不好，甚至產(chǎn)生嚴(yán)重的不良后果。所以本文通過(guò)對(duì)近年糖尿病緩解的部分研究進(jìn)行回顧，以明確概念，了解治療指征和治療方法，并對(duì)今后的研究方向作簡(jiǎn)單的闡述。

1 T2DM 緩解的定義

2021年ADA“2型糖尿病緩解的定義”指停服降糖藥至少3 個(gè)月后，糖化血紅蛋白（HbA1c）＜6.5%；當(dāng)血紅蛋白變異、紅細(xì)胞生存時(shí)間異常等影響HbA1c 時(shí)，可用空腹血糖＜7.0 mmol/L 或動(dòng)態(tài)葡萄糖監(jiān)測(cè)估算HbA1c ＜6.5%替代［2］。共識(shí)推薦“緩解”作為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語(yǔ)，而不再分“部分”及“完全”緩解。這也獲得《2021 年2 型糖尿病緩解中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》的推薦。國(guó)內(nèi)李延兵等根據(jù)文獻(xiàn)及我國(guó)實(shí)際情況將其分為糖尿病緩解、高血糖逆轉(zhuǎn)、短期緩解或逆轉(zhuǎn)、長(zhǎng)期緩解或逆轉(zhuǎn)等不同的緩解狀態(tài)來(lái)分層定義［1-7］。

T2DM 緩解的基本條件糖尿病獲得緩解需要具備一定的條件。如生長(zhǎng)激素瘤、皮質(zhì)醇增多癥、胰高血糖素瘤和某些遺傳因素導(dǎo)致的糖尿病，則需先要針對(duì)可以糾正的病因進(jìn)行治療；而自身免疫型糖尿病，β 細(xì)胞功能呈現(xiàn)進(jìn)行性的衰退，所以目前臨床應(yīng)用的常規(guī)控制血糖的治療手段是無(wú)法達(dá)到緩解的；而病程較長(zhǎng)、胰島功能較差的T2DM患者也因同樣的原因而難達(dá)到緩解，另外，并發(fā)癥及合并癥多，多器官功能差的患者，因常用的運(yùn)動(dòng)飲食治療等方法會(huì)加重病情，所以也難以達(dá)到緩解目的。因此，《緩解2 型糖尿病中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》推薦采用“ABCD”法評(píng)估T2DM 緩解基本條件，即A（antibody）抗體：反映自身免疫性糖尿病抗體。B（BMI）：C（C 肽）：C1 即空腹及餐后2 h C 肽；C2 即（complication review）并發(fā)癥評(píng)估。因此，對(duì)于肥胖、病程短，并發(fā)癥少，β 細(xì)胞功能尚可的非自身免疫性糖尿病患者，合理治療，獲得糖尿病緩解的機(jī)會(huì)還是蠻大的［7］。

2 T2DM 緩解的方式

2.1 生活方式干預(yù) 生活方式干預(yù)是所有T2DM緩解的基本方案，包括飲食營(yíng)養(yǎng)和運(yùn)動(dòng)的干預(yù)。飲食及運(yùn)動(dòng)干預(yù)可以減少能量攝入，增加能量消耗，減輕體質(zhì)量，減少胰腺脂肪堆積，增加胰島素敏感性，減少胰島素抵抗，改善高血糖。

糖尿病緩解臨床試驗(yàn)（DiRECT）首次證實(shí)，強(qiáng)化飲食和生活方式干預(yù)會(huì)帶來(lái)T2DM 緩解率達(dá)到46.0%的良好結(jié)局，而對(duì)照組僅4.0%，終點(diǎn)時(shí)有22.0%參與者停用降糖藥恢復(fù)到非糖尿病狀態(tài)［8］。另外針對(duì)不同的飲食營(yíng)養(yǎng)結(jié)構(gòu)如低碳水或極低碳水化合物飲食、間歇性斷食及生酮飲食的研究也發(fā)現(xiàn)，這幾種飲食模式均能促進(jìn)早期T2DM 緩解，并使體質(zhì)量的下降有效改善血糖且具有良好的安全性及耐受性［9-12］。研究表明，T2DM 可通過(guò)減輕體質(zhì)量而達(dá)到緩解。有研究讓少動(dòng)的T2DM 患者經(jīng)過(guò)6 周的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后發(fā)現(xiàn)胰島β 細(xì)胞功能明顯改善，血糖下降［13］。大型隨機(jī)對(duì)照研究LookAHEAD，將5 145 例T2DM 患者分為強(qiáng)化生活方式干預(yù)組及對(duì)照組，干預(yù)組患者每天攝入限定熱量的營(yíng)養(yǎng)代餐，每周進(jìn)行規(guī)定運(yùn)動(dòng)時(shí)長(zhǎng)及強(qiáng)度的體力活動(dòng)。結(jié)果顯示，BMI ≥25 kg/m2患者經(jīng)過(guò)干預(yù)后，實(shí)現(xiàn)T2DM 部分或完全緩解的比例第1 及第4 年緩解率更高［14］。綜上研究可以發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于病程及目前技術(shù)手段難以改變的遺傳因素，對(duì)于T2DM 患者，進(jìn)行強(qiáng)化飲食及運(yùn)動(dòng)等干預(yù)，減輕體質(zhì)量在糖尿病管理中是可行的，并能取得較好的結(jié)局。其核心機(jī)制就是減輕IR，恢復(fù)β 細(xì)胞功能，減輕肝臟、胰腺及肌肉等重要代謝器官的糖毒性、脂毒性，改善以高血糖為特征的一組代謝紊亂狀況達(dá)到糖尿病緩解的目的。

2.2 藥物治療

2.2.1 非胰島素降糖藥物 對(duì)于大部分T2DM 患者來(lái)講，強(qiáng)化生活方式干預(yù)難以長(zhǎng)期堅(jiān)持造成HbA1c難以達(dá)標(biāo)?！?020 中國(guó)糖尿病防治指南》流調(diào)結(jié)果顯示，中國(guó)T2DM 患者HbA1c ＜6.5%的達(dá)標(biāo)率僅為49%。因此，應(yīng)用有明顯減輕體質(zhì)量的降糖藥物對(duì)于超重及肥胖的T2DM 患者有與強(qiáng)化生活方式干預(yù)異曲同工的效果，有助于糖尿病緩解。在藥物治療中大部分選用的是二甲雙胍、SGLT2i、GLP-1RA 聯(lián)用或單用，均能減輕體質(zhì)量，血糖得到良好的控制，實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的結(jié)局。二甲雙胍主要是通過(guò)增加組織對(duì)內(nèi)源胰島素的利用，減少I(mǎi)R，促進(jìn)糖原合成降低血糖。而減輕體質(zhì)量的機(jī)制可能是通過(guò)影響脂肪前體細(xì)胞的AMP 蛋白激酶磷酸化，激活棕色脂肪中的P44/P41MAPK 抑制瘦素分泌。SGLT-2 抑制劑通過(guò)抑制腎小管SGLT2 蛋白，減少尿糖重吸收，增加機(jī)體的能量丟失，減輕體質(zhì)量。也通過(guò)減輕糖毒性增加胰島素敏感性，改善胰島素分泌和β 細(xì)胞功能。多項(xiàng)研究表明，GLP-1及其類(lèi)似物通過(guò)葡萄糖濃度依賴(lài)性促進(jìn)胰島素分泌胰島β 細(xì)胞增殖和再生及減少β 細(xì)胞凋亡等作用，顯著降低HbA1c，另外，這類(lèi)藥物還能抑制胰高血糖素分泌和刺激生長(zhǎng)抑素釋放，抑制胃排空，降低餐后血糖，抑制胃酸分泌增進(jìn)飽腹感，影響中樞神經(jīng)降低食欲，減少攝食。促進(jìn)肝臟糖原合成，抑制肝糖原的分解，增加肌肉組織糖代謝，調(diào)節(jié)葡萄糖和脂肪在脂肪細(xì)胞中的代謝等作用機(jī)制調(diào)控血糖，減輕體質(zhì)量，從而達(dá)到緩解T2DM的目的［14-19］。

2.2.2 胰島素治療 眾所周知β 細(xì)胞功能障礙和IR 是T2DM 發(fā)病的重要原因，T2DM 患者早期就出現(xiàn)β 細(xì)胞對(duì)葡萄糖敏感性的下降，β 細(xì)胞數(shù)量減少、去分化及凋亡等病理生理改變，所以及早應(yīng)用胰島素特別是短期胰島素強(qiáng)化治療可以改善這些異常。《緩解2 型糖尿病中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》建議對(duì)HbA1c ≥10%、FBG ≥11.1 mmol/L 的患者，行2 周的早期胰島素強(qiáng)化治療［7］。多項(xiàng)研究表明，短期胰島素強(qiáng)化治療后，新診斷的或病程短的T2DM 患者胰島β 細(xì)胞功能改善，胰島素抵抗減輕，可使約一半的新診斷T2DM 患者獲得起碼1 年的緩解，2 年后獲得約為40%的緩解率［19］。干預(yù)時(shí)間短及安全性好。在早期患者、病程較長(zhǎng)經(jīng)包括胰島素在內(nèi)的降糖藥物治療但血糖控制不佳的T2DM 患者和新診斷T2DM 患者中開(kāi)展的研究，顯示經(jīng)短期胰島素強(qiáng)化治療后都獲得不同比例的糖尿病緩解率及隨時(shí)間的延長(zhǎng)而變化［19-21］。還有研究［22］比較不同的胰島素注射方式、口服降糖藥等對(duì)新診T2DM 患者治療前及治療1 年后胰島功能及T2DM緩解率的影響，結(jié)果提示胰島素強(qiáng)化治療在β 細(xì)胞功能恢復(fù)和維持以及血糖長(zhǎng)期緩解方面都優(yōu)于口服降糖藥。但是，短期胰島素強(qiáng)化治療對(duì)于體質(zhì)量的分組研究較少，另外如果基線HbA1c 較高，胰島功能差的患者可能獲得緩解的機(jī)會(huì)更少。有Meta 分析［21］和RESET-IT Main 研究［23］顯示，短期胰島素強(qiáng)化治療只能改善早期T2DM 患者的胰島β 細(xì)胞功能，對(duì)于病程較長(zhǎng)的患者則難以實(shí)現(xiàn)。

3 手術(shù)治療

BMI ≥35 kg/m2的T2DM患者可以選擇手術(shù)。代謝手術(shù)主要通過(guò)減少食物攝入，改變與糖代謝相關(guān)腸促胰島素-1、多肽YY、胃饑餓素的分泌，降低食欲、延遲胃排空、抑制食物消化改及改變腸道菌群失調(diào)等機(jī)制治療肥胖及糖尿病。目前應(yīng)用術(shù)式有腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)（laparoscopic sleeve gastrectomy，LSG）、腹腔鏡Roux-en-Y 胃旁路術(shù)（laparocscopic Roux-en-Y gastric bypass，LRYGB）［23］。一項(xiàng)在印度開(kāi)展的研究表明LRYGB 是肥胖糖尿病患者的一種安全有效的手術(shù)選擇，并且已證明5 年以上的T2DM 持續(xù)減輕體質(zhì)量和延長(zhǎng)緩解期［24］。一項(xiàng)薈萃分析顯示，接受SG 手術(shù)后1 年的患者T2DM 緩解率明顯低于RYGB（OR= 0.71，P=0.003）。而隨訪1 年后，SG 優(yōu)于GB（OR=2.17，P= 0.001）［25］。SLEEVEPASS 隨機(jī)臨床試驗(yàn)的7 年隨訪結(jié)果顯示，55%的RYGB 患者和47%的SG 患者T2DM 部分或完全緩解［26］。但是，代謝手術(shù)治療T2DM 的前提是患者具備足夠的胰島功能儲(chǔ)備，且適合于非手術(shù)治療措施不能顯著改善體質(zhì)量和代謝紊亂的患者。

4 展望

糖尿病盡管無(wú)法治愈，但通過(guò)加強(qiáng)飲食控制，增加運(yùn)動(dòng)等生活方式強(qiáng)化干預(yù)、藥物治療以及代謝手術(shù)是可以實(shí)現(xiàn)T2DM 緩解的。新診斷的T2DM患者應(yīng)接受正規(guī)的飲食運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)。降糖藥物，如SGLT2i、GLP-1 和二甲雙胍、短期胰島素強(qiáng)化治療顯示出它們?cè)趯?shí)現(xiàn)T2DM 緩解的潛力；代謝手術(shù)可實(shí)現(xiàn)肥胖患者的T2DM 緩解，但需要根據(jù)臨床實(shí)際情況制定個(gè)體化方案。而生活方式干預(yù)似乎只對(duì)新診斷的、輕度血糖升高也就是胰島β 細(xì)胞功能相對(duì)較好的患者起作用，而且起效慢，與手術(shù)治療一樣，大部分研究對(duì)象是肥胖超重患者，生活方式干預(yù)長(zhǎng)期依從性是實(shí)施的困難。手術(shù)是創(chuàng)傷性治療方式，圍手術(shù)期的安全及術(shù)后營(yíng)養(yǎng)管理等尚需進(jìn)一步研究。胰島素短期強(qiáng)化治療的研究雖然對(duì)非肥胖患者有幫助，但大部分研究是針對(duì)新診斷的或早期的T2DM 患者。故此，針對(duì)T2DM 不同的臨床狀態(tài)開(kāi)展進(jìn)一步的研究非常必要。自2009 年以來(lái)在病程較長(zhǎng)口服藥物療效不佳胰島素用量大的T2DM 患者開(kāi)展的間充質(zhì)干細(xì)胞的臨床研究結(jié)果中，HbA1c 顯著下降，C 肽水平即HOMA-B 指數(shù)升高，胰島素減量甚至不需使用，這些結(jié)果都是實(shí)現(xiàn)糖尿病緩解的幾個(gè)基本條件，也就是說(shuō)給糖尿病緩解帶來(lái)希望。另外，糖尿病緩解不等同于治愈，生活方式干預(yù)自始至終都要實(shí)行，定期血糖監(jiān)測(cè)非常必要，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖的異常及時(shí)干預(yù)。

【Author contributions】YE Jianhua wrote and revised the article.ZHAO Yuchuan reviewed the article.All authors read and approved the final manuscript as submitted.