牛丹 薛莉 山西省藥品審評(píng)中心（山西省醫(yī)藥與生命科學(xué)研究院） （山西 太原 030006）

內(nèi)容提要： 文章匯總了山西省藥品審評(píng)中心在第二類創(chuàng)面敷料技術(shù)審評(píng)過程中發(fā)現(xiàn)的問題，并進(jìn)行描述與分析。以期為醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人準(zhǔn)備注冊(cè)申報(bào)資料及技術(shù)審評(píng)人員進(jìn)行技術(shù)審評(píng)提供參考。

皮膚作為人體最大的器官，在感知外界刺激、調(diào)節(jié)體溫、調(diào)控水分蒸發(fā)、保護(hù)體內(nèi)各種組織和器官免受物理性、機(jī)械性、化學(xué)性損害、抵御病原微生物的侵襲等過程中發(fā)揮著重要的作用[1]。當(dāng)皮膚病變或者受到燒燙傷、機(jī)械性損傷時(shí)，會(huì)導(dǎo)致皮膚屏障功能受損，引起水分、蛋白質(zhì)流失、新陳代謝及免疫系統(tǒng)等相關(guān)問題。皮膚愈合一般需要三四周的時(shí)間，在自動(dòng)愈合的過程中往往會(huì)形成瘢痕，嚴(yán)重影響美觀。創(chuàng)面敷料的使用，主要是通過對(duì)非慢性創(chuàng)面的覆蓋和護(hù)理，將創(chuàng)面與外界物理隔離，為創(chuàng)面愈合提供微環(huán)境，并阻止病原微生物的感染，同時(shí)可以輔助改善或預(yù)防病理性瘢痕的形成。

1.創(chuàng)面敷料常見的類別

隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)及材料科學(xué)的不斷發(fā)展，以及濕性傷口愈合理論的出現(xiàn)，創(chuàng)面敷料逐漸呈現(xiàn)功能化、多樣化。依據(jù)物理性狀不同，創(chuàng)面敷料可分為：創(chuàng)面敷貼（粘貼型、普通型）、粉末敷料、凝膠敷料、水膠體敷料、纖維敷料、泡沫敷料、液體膏狀敷料等[2]。

依據(jù)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成不同，創(chuàng)面敷料可分為：①傳統(tǒng)型創(chuàng)面敷料：主要為紗布、棉墊、繃帶等，其吸收創(chuàng)面滲出液能力強(qiáng)，成本低，但對(duì)傷口無保濕作用，傷口愈合的過程中，肉芽組織易嵌入紗布網(wǎng)眼中，換藥時(shí)導(dǎo)致二次機(jī)械損傷。②化學(xué)合成敷料：常見的有水膠體敷料、凝膠敷料、泡沫敷料、纖維敷料等，此類敷料為傷口愈合提供了濕潤(rùn)低氧環(huán)境，保證傷口滲出液不黏連創(chuàng)面，促進(jìn)傷口愈合，避免二次機(jī)械損傷。③生物敷料：天然生物敷料包含同種自體皮、同種異體皮、異種皮；合成生物敷料主要為膠原敷料。此類敷料具有良好的生物相容性、可降解性、保濕性等特點(diǎn)。④復(fù)合型敷料：此類敷料是通過凍融、輻射交聯(lián)、化學(xué)交聯(lián)等方法，將聚乙烯醇、聚氨酯、聚二甲基硅氧烷等高分子材料與海藻酸鹽、殼聚糖纖維、合成膠原等材料共混，制成復(fù)合敷料，通過調(diào)節(jié)組成比例，使合成敷料的保濕型、吸水性，阻隔性、生物相容性達(dá)到理想狀態(tài)。

2.創(chuàng)面敷料審評(píng)相關(guān)問題討論

2.1 產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成及適用范圍

企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品中經(jīng)常出現(xiàn)含有抗菌成分、植物提取物、化學(xué)藥物、中藥等發(fā)揮藥理學(xué)作用的組成，以及適用范圍的描述不屬于醫(yī)療器械的作用范疇或者超出第二類器械范圍的情況，針對(duì)上述情況，提出以下建議：申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械分類目錄》[3]（國(guó)家總局2017第104號(hào)公告）、《醫(yī)療器械分類規(guī)則》以及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)管理中心發(fā)布的各分類界定通知文件[4]。第二類敷料創(chuàng)面敷料產(chǎn)品所含成分不應(yīng)具有藥理學(xué)作用且所含成分不可被人體吸收；申報(bào)產(chǎn)品使用時(shí)不得接觸真皮深層及其以下組織、不用于防組織或器官黏連、只用于非慢性創(chuàng)面。

2.2 產(chǎn)品的分類原則及管理屬性

第二類創(chuàng)面敷料主要通過物理覆蓋和屏障創(chuàng)面，吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分，對(duì)創(chuàng)面及其周圍皮膚進(jìn)行護(hù)理。申報(bào)企業(yè)需要根據(jù)自身產(chǎn)品的作用機(jī)制，提交資料證明產(chǎn)品吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分的能力；對(duì)于形成物理保護(hù)膜的產(chǎn)品，需提供產(chǎn)品成膜性的相關(guān)佐證資料。

針對(duì)企業(yè)申報(bào)產(chǎn)品中的分類問題，匯總為以下幾點(diǎn)：①不按照醫(yī)療器械管理的產(chǎn)品：只用于完整皮膚，不用于創(chuàng)面的產(chǎn)品。如：由山茶油和水組成的皮膚保濕液，涂抹于完整皮膚上，利用山茶油不溶于水的性質(zhì)護(hù)理皮膚；也用于長(zhǎng)期臥床患者，通過涂抹本產(chǎn)品起到潤(rùn)滑皮膚、保濕作用；由浸潤(rùn)過水、防腐劑、檸檬酸鈉、檸檬酸、葡萄糖酸鈉溶液的無紡布做成的皮膚清潔濕巾，一次性使用非無菌產(chǎn)品，主要用于在造口護(hù)理和失禁護(hù)理中清潔周圍完整皮膚，不用于創(chuàng)面[5]。②建議按照Ⅰ類醫(yī)療器械管理：間接接觸創(chuàng)面的產(chǎn)品。如：壓力繃帶通過捆綁到患者某個(gè)部位，對(duì)其施加壓縮力，間接作用于創(chuàng)面，一次性使用非無菌產(chǎn)品，用于加壓包扎，達(dá)到消除腔隙、臨時(shí)止血（非動(dòng)脈止血）、保護(hù)手術(shù)切口等作用；由背襯和膠組成的醫(yī)用防水彈力膠帶，一次性使用非無菌產(chǎn)品，使用時(shí)，粘貼于完好皮膚，用于將敷料粘貼固定于創(chuàng)面或?qū)⑵渌t(yī)療器械固定到人體的特定部位，不與創(chuàng)面直接接觸，粘貼部位為完好皮膚[6]。③需按照藥械組合進(jìn)行申報(bào)的產(chǎn)品：申報(bào)產(chǎn)品中含有發(fā)揮藥理作用的成分。如：由卡波姆、表皮生長(zhǎng)因子、茶樹油、胡蘿卜提取物、緩沖鹽組成的創(chuàng)傷修復(fù)凝膠，為一次性使用無菌產(chǎn)品。產(chǎn)品一方面通過凝膠在創(chuàng)面表面形成一層凝膠膜，起物理屏障作用，隔離外界細(xì)菌對(duì)創(chuàng)面的感染；另一方面，表皮生長(zhǎng)因子可刺激皮膚上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)新生血管形成，皮膚創(chuàng)面愈合速度加快，縮短創(chuàng)面炎癥周期，其中表皮生長(zhǎng)因子發(fā)揮了藥理學(xué)及免疫學(xué)作用。

由給凝膠器、羧甲基纖維素鈉凝膠組成的傷口愈合凝膠敷料，其中羧甲基纖維素鈉凝膠由羧甲基纖維素鈉、甘油、次沒食子酸鉍、明膠和純化水組成，一方面利用羧甲基纖維素鈉水凝膠吸收傷口滲出液，另一方面通過所含次沒食子酸鉍的收斂性，使受傷局部的微血管收縮，并降低血管的通透性，產(chǎn)生一定的止血作用和減少炎性滲出的作用，其中次沒食子酸鉍發(fā)揮了藥理學(xué)作用[5]。

2.3 產(chǎn)品的生物學(xué)特性研究

生物學(xué)評(píng)價(jià)的目的是預(yù)測(cè)醫(yī)療器械與人體接觸的潛在危害性，依據(jù)現(xiàn)有的科學(xué)技術(shù)能力和水平，盡可能多的提供醫(yī)療器械在人體應(yīng)用時(shí)的安全性信息，將不安全的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度，目前生物學(xué)評(píng)價(jià)所依據(jù)的標(biāo)準(zhǔn)為ISO10993、GB/T16886系列標(biāo)準(zhǔn)以及《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》[7]（國(guó)食藥監(jiān)械[2007]345號(hào)）。生物學(xué)評(píng)價(jià)需要考慮每種材料和最終產(chǎn)品所有潛在的生物學(xué)危害，但不是所有潛在危害都需進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，生物學(xué)試驗(yàn)應(yīng)考慮器械與人體接觸的性質(zhì)、特點(diǎn)、頻次、時(shí)間等因素。即使試驗(yàn)結(jié)果為陰性也不能保證無生物學(xué)危害，還需要對(duì)器械在臨床使用中的非預(yù)期的不良反應(yīng)或不良事件進(jìn)行跟蹤觀察。生物學(xué)評(píng)價(jià)并不是某一個(gè)階段的工作，它貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。

生物學(xué)試驗(yàn)都應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途來選擇，且在符合實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量管理規(guī)范要求的專業(yè)實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行，在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前，盡可能地先進(jìn)行體外篩選試驗(yàn)。需要說明的是生物學(xué)評(píng)價(jià)并不等同于生物學(xué)試驗(yàn)，生物學(xué)試驗(yàn)是生物學(xué)評(píng)價(jià)的一個(gè)重要手段。當(dāng)出現(xiàn)以下情況時(shí)，需要考慮重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)：產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)不良反應(yīng)；產(chǎn)品預(yù)期用途發(fā)生實(shí)質(zhì)性改變；產(chǎn)品的配方、工藝、滅菌等發(fā)生改變；制造產(chǎn)品所需要的材料來源發(fā)生變化。

2.4 產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究

產(chǎn)品的穩(wěn)定性研究主要包括貨架有效期、使用穩(wěn)定性和運(yùn)輸穩(wěn)定性。注冊(cè)申請(qǐng)人需證明在其規(guī)定的貯存運(yùn)輸條件下，產(chǎn)品在貨架有效期內(nèi)滿足使用要求。部分企業(yè)在貨架有效期研究資料中只提交了產(chǎn)品的加速穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，但實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是驗(yàn)證產(chǎn)品貨架有效期的直接證據(jù)，當(dāng)加速穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果與其不一致時(shí)，應(yīng)以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果為準(zhǔn)。貨架有效期研究可參考《中華人民共和國(guó)藥典》[8]（2020版）四部 9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則、《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》[9]等進(jìn)行。而貨架有效期的研究資料一般應(yīng)包含試驗(yàn)條件（溫度/濕度、運(yùn)輸條件）、測(cè)試項(xiàng)目、判定標(biāo)準(zhǔn)、加速老化參數(shù)（如適用）、測(cè)試時(shí)間點(diǎn)、樣品型號(hào)規(guī)格、批次及樣本量、測(cè)試數(shù)據(jù)結(jié)果及分析、試驗(yàn)結(jié)論等。

應(yīng)當(dāng)將產(chǎn)品使用穩(wěn)定性與貨架有效期研究進(jìn)行區(qū)分，尤其是大規(guī)格、重復(fù)使用的產(chǎn)品，應(yīng)考慮在正常使用情況下的生命周期內(nèi)維持其安全性和有效性，使用穩(wěn)定性一般可在性能研究中開展驗(yàn)證。

運(yùn)輸穩(wěn)定性通常通過模擬運(yùn)輸試驗(yàn)進(jìn)行，通過模擬運(yùn)輸過程中環(huán)境（溫度、濕度、氣壓等）變化、跌落、碰撞、振動(dòng)等，產(chǎn)品不會(huì)發(fā)生性能、功能改變，包裝系統(tǒng)具有保護(hù)產(chǎn)品的能力。經(jīng)過模擬試驗(yàn)后，觀察包裝外觀是否有不可接受的異?，F(xiàn)象，測(cè)試產(chǎn)品性能功能是否符合要求，對(duì)于含液體的敷料產(chǎn)品，還需考慮低溫或凍融情況。

2.5 產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料

若申報(bào)產(chǎn)品屬于《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》[10]（2021年第71號(hào)）中的產(chǎn)品，申請(qǐng)人需提交申報(bào)產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對(duì)比資料，和申報(bào)產(chǎn)品與已獲準(zhǔn)境內(nèi)注冊(cè)的《目錄》中醫(yī)療器械的對(duì)比。關(guān)于已獲準(zhǔn)注冊(cè)證的醫(yī)療器械產(chǎn)品安全性、有效性的關(guān)鍵性信息，部分企業(yè)未獲得主文檔授權(quán)，故大部分企業(yè)采用現(xiàn)行的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)所要求的性能指標(biāo)進(jìn)行比對(duì)。

若無法證明申報(bào)產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》[11]提交臨床評(píng)價(jià)資料。敷料類產(chǎn)品主要是通過同品種臨床評(píng)價(jià)路徑進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，大部分企業(yè)只提交了申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械在適用范圍、技術(shù)特征的對(duì)比資料，缺少對(duì)同品種醫(yī)療器械的臨床數(shù)據(jù)的收集、評(píng)估和分析。針對(duì)申報(bào)產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異部分，僅僅通過文獻(xiàn)資料佐證差異對(duì)安全性、有效性無影響，未提交充分的科學(xué)證據(jù)證明二者具有相同的安全有效性。

2.6 企業(yè)的質(zhì)量管理體系文件

對(duì)于生產(chǎn)過程有凈化要求的，企業(yè)能提供有資質(zhì)的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的環(huán)境檢測(cè)報(bào)告，但大部分報(bào)告屬于數(shù)年前的，企業(yè)應(yīng)該同時(shí)提交參照《無菌醫(yī)療器具生產(chǎn)管理規(guī)范》[12]（YY0033-2000）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的生產(chǎn)環(huán)境自測(cè)報(bào)告。

主要原材料的采購(gòu)應(yīng)來源于同一供應(yīng)商，需要增加供應(yīng)商或變更供應(yīng)商時(shí)，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)將新的原材料采購(gòu)重新納入質(zhì)量管理體系，嚴(yán)格把控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及進(jìn)貨檢驗(yàn)，同時(shí)通過過程檢驗(yàn)及成品的出廠前檢驗(yàn)，確保原材料符合企業(yè)的質(zhì)量體系文件要求，建議企業(yè)提交最近一年度的醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系年度自查報(bào)告。

3.小結(jié)

從傳統(tǒng)敷料到生物敷料，再到復(fù)合型敷料，創(chuàng)面敷料的發(fā)展逐漸呈現(xiàn)多樣化和功能化。其主要功能有吸收創(chuàng)面滲出液或向創(chuàng)面排出水分、同時(shí)阻隔微生物定植，為創(chuàng)面愈合提供微環(huán)境。不僅可以縮短創(chuàng)面愈合的時(shí)間，同時(shí)也能輔助改善病理性疤痕形成。理想的創(chuàng)面敷料應(yīng)該在具備良好的生物相容性的基礎(chǔ)上，能夠代替體表屏障，阻止微生物定植，透氧、保濕，維持創(chuàng)面愈合的微環(huán)境，并在創(chuàng)面愈合早期抑制疤痕形成。在滿足以上條件的情況下，滿足大規(guī)模生產(chǎn)，減輕企業(yè)及消費(fèi)者的負(fù)擔(dān)。

申報(bào)企業(yè)應(yīng)依據(jù)國(guó)家藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告[13]（2021年第121號(hào)）的要求，參照《注輸、護(hù)理和防護(hù)器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》[14]第2部分、《“注輸、護(hù)理和防護(hù)器械”相關(guān)產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)推薦路徑》[15]及產(chǎn)品相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則對(duì)申報(bào)產(chǎn)品全生命周期進(jìn)行監(jiān)管，確保產(chǎn)品安全有效，滿足人民用械要求。