白云靜，王效影，晉小榮，徐曉華，周菲

1.解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心，北京 100700；2.解放軍總醫(yī)院京東醫(yī)療區(qū)，北京 100024

帶狀皰疹（herpes zoster, HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster, VZV）引起的病毒感染性皮膚病，臨床上主要癥狀為大量簇集的水泡、紅斑和疼痛[1]。風(fēng)濕病是一種主要由免疫平衡紊亂所導(dǎo)致的多系統(tǒng)、多臟器受累的自身免疫性疾患，免疫病本身可直接導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂，同時，在治療免疫病的過程中往往會長期大量使用激素和多種免疫抑制劑，這又會進(jìn)一步降低患者的免疫功能，因此風(fēng)濕病患者更容易并發(fā)HZ[2-3]。近年來，隨著對HZ 發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)HZ 的發(fā)生與患者機(jī)體的免疫功能關(guān)系密切[4]?；仡櫺赃x擇2020年1 月—2022 年1 月解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心收治的144 例風(fēng)濕病患者的臨床資料，對其中并發(fā)HZ患者的淋巴細(xì)胞亞群、CD4+T 細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平進(jìn)行分析研究，旨在為風(fēng)濕病并發(fā)HZ 與其免疫系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系提供一些理論依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選擇本院第七醫(yī)學(xué)中心收治的144 例風(fēng)濕病患者的臨床資料，其中合并HZ 的48 例作為觀察組：男10 例，女38 例；年齡19~72 歲，平均（45.39±9.82）歲。未發(fā)生HZ 的96 例作為對照組：男18 例，女78 例；年齡20~70 歲，平均（45.52±9.16）歲。兩組基線資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：患者臨床資料齊全；兩組所納入病例均符合風(fēng)濕病各疾病的診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[5]，觀察組同時符合HZ 診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。

排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全、缺失者；合并其他影響淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子水平的疾病者，如其他自身免疫性疾病、惡性腫瘤等。

1.3 方法

收集兩組患者的資料，包括性別、年齡、淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子等，比較兩組患者淋巴細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子的變化情況。

1.4 觀察指標(biāo)

淋巴細(xì)胞亞群包括總T 淋巴細(xì)胞（CD3+細(xì)胞）、B 細(xì)胞（CD19+細(xì)胞）、NK 細(xì)胞（CD3-CD16+CD56+細(xì)胞）、輔助性T 細(xì)胞（CD3+CD4+細(xì)胞）、抑制性T 細(xì)胞（CD3+CD8+細(xì)胞）、CD4+/CD8+比值(%)以及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（CD4+/CD25+/CD127low 細(xì)胞，即Treg 細(xì)胞）。

細(xì)胞因子包括：白介素-4（interleukin-4, IL-4）、白介素-6（interleukin-6, IL-6）、白介素-2（interleukin-2, IL-2）、白介素-10（interleukin-10, IL-10）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和干擾素γ（interferon, IFN-γ）。

1.5 統(tǒng)計方法

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，組間差異比較行t檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群比較

與對照組相比，觀察組總T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、Treg 細(xì)胞明顯減少，CD3+CD8+細(xì)胞明顯增多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），但兩組B 細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

表1 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群比較[()，%]

表1 兩組患者淋巴細(xì)胞亞群比較[()，%]

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2.2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較

與對照組相比，觀察組IL-6 和TNF-α 明顯增多，IL-10 明顯減少，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組IL-2、IL-4 和IFN-γ 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

表2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較[()，pg/mL]

表2 兩組患者細(xì)胞因子水平比較[()，pg/mL]

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3 討論

HZ 屬于常見病毒性皮膚病，由VZV 侵犯局部神經(jīng)和皮膚引起，由VZV 引起機(jī)體初次感染后出現(xiàn)水痘為不完全免疫，水痘痊愈后VZV 潛伏在機(jī)體感覺神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元胞體內(nèi)，成為病毒攜帶者。當(dāng)機(jī)體免疫功能失調(diào)時，潛伏在神經(jīng)元內(nèi)的VZV 就會被激活，導(dǎo)致HZ 發(fā)病[7]。風(fēng)濕免疫病的發(fā)生，首先是多種因素導(dǎo)致了T 細(xì)胞異?；罨?，活化的T 細(xì)胞一方面可分泌大量的細(xì)胞因子，另一方面又會進(jìn)一步激活B 細(xì)胞，活化的B 細(xì)胞進(jìn)而分泌大量的自身抗體及免疫復(fù)合物，這些細(xì)胞因子和自身抗體的產(chǎn)生又促使T 細(xì)胞進(jìn)一步活化，最終導(dǎo)致免疫功能紊亂，因此，免疫病患者較正常人群更易發(fā)生HZ[8]。其原因可能與免疫病本身病情較重、病程較長或免疫功能失調(diào)有關(guān)，另一方面也可能與患者治療過程中長期應(yīng)用大劑量糖皮質(zhì)激素或多種強(qiáng)效的免疫抑制劑有關(guān)[9]。

3.1 風(fēng)濕病并發(fā)HZ 患者淋巴細(xì)胞亞群的變化

淋巴細(xì)胞包括T 淋巴細(xì)胞、B 淋巴細(xì)胞和NK 細(xì)胞等，人體實(shí)現(xiàn)免疫應(yīng)答的過程，需要各淋巴細(xì)胞及其亞群相互配合、協(xié)同參與。B 淋巴細(xì)胞主要通過產(chǎn)生多種抗體介導(dǎo)體液免疫應(yīng)答，在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用；CD19+是B 細(xì)胞表面特異性標(biāo)志，CD19+細(xì)胞的表達(dá)即代表B 細(xì)胞水平。本研究兩組B 細(xì)胞占淋巴細(xì)胞的比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明B 細(xì)胞在風(fēng)濕病并發(fā)HZ 的發(fā)病機(jī)制中作用不明顯。NK 細(xì)胞是固有免疫的重要細(xì)胞，能夠直接殺傷病毒感染靶細(xì)胞，NK 細(xì)胞數(shù)量下降會導(dǎo)致機(jī)體免疫功能下降、病毒感染風(fēng)險增加；風(fēng)濕病并發(fā)HZ 患者中往往NK 數(shù)量相對低下，本研究觀察組NK 細(xì)胞占淋巴細(xì)胞比率比對照組明顯降低（P<0.05），提示風(fēng)濕病患者NK 細(xì)胞減少時更易發(fā)生HZ。

T 淋巴細(xì)胞是機(jī)體細(xì)胞免疫過程中的重要細(xì)胞群，在適應(yīng)性免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。有學(xué)者證實(shí)在帶狀皰疹病毒感染過程中機(jī)體免疫以細(xì)胞免疫應(yīng)答為主[10]。CD3+是總T 淋巴細(xì)胞，主要介導(dǎo)細(xì)胞免疫，分為CD4+T 細(xì)胞和CD8+T 細(xì)胞。CD4+T 細(xì)胞數(shù)量降低會使得機(jī)體的細(xì)胞免疫功能被抑制，是HZ 患者感染的主要原因[11-13]；CD8+水平升高表示抑制性T 淋巴細(xì)胞增加，細(xì)胞免疫功能受到了過度抑制；CD4+/CD8+比值的變化可體現(xiàn)機(jī)體免疫狀態(tài)的波動，比值降低提示淋巴細(xì)胞功能受到了抑制，這樣就容易使得長期潛伏于神經(jīng)后跟的VZV 再次復(fù)活，誘發(fā)HZ 病毒感染。本研究結(jié)果表明，觀察組患者CD3+細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞以及CD4+/CD8+比值均較對照組明顯降低，而CD8+T 細(xì)胞較對照組明顯升高（P<0.05），提示風(fēng)濕病患者出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能低下者更容易并發(fā)HZ。

Treg 細(xì)胞即調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞，是一種具有獨(dú)特免疫調(diào)節(jié)功能的CD4+T 細(xì)胞的特殊亞群，在維持人體免疫耐受和免疫平衡方面發(fā)揮著重要作用[14-15]。本研究結(jié)果表明，觀察組Treg 細(xì)胞含量比對照組明顯下降（P<0.05），說明外周血Treg 細(xì)胞含量下降與風(fēng)濕病并發(fā)HZ 高度相關(guān)，推測調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞含量降低很可能破壞了人體的免疫平衡，從而造成了人體免疫抑制作用的降低，T 細(xì)胞異常激活，從而導(dǎo)致HZ 的發(fā)病。

3.2 風(fēng)濕病并發(fā)HZ 患者細(xì)胞因子的變化

細(xì)胞因子是人體復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，由免疫細(xì)胞產(chǎn)生，可通過結(jié)合相應(yīng)受體發(fā)揮對細(xì)胞的調(diào)控作用[16]。一些細(xì)胞因子（如IL-2、IL-6、TNF-α 等）對免疫應(yīng)答起正向調(diào)節(jié)作用，稱為促炎因子；而另一些細(xì)胞因子（如IL-10 等）在免疫應(yīng)答中起負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)，稱為抗炎因子。在病理狀態(tài)下，機(jī)體對這種正反饋環(huán)路的免疫調(diào)控可能會失效，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子過度表達(dá)，抗炎細(xì)胞因子相對減少，兩者之間的平衡失調(diào)，從而引起異常的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生[17-18]。IL-6、TNF-α、IL-2和IFN-γ 參與炎癥過程，在免疫應(yīng)答和組織修復(fù)中發(fā)揮著重要作用；IL-10 有免疫抑制作用，屬于抗炎因子，可抑制T 細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的分泌，抑制細(xì)胞免疫。本研究顯示，與對照組相比，觀察組IL-6（6.83±2.62）pg/mL 和TNF-α（5.73±1.77）pg/mL明顯增多（P<0.05），IL-10 明顯減少（P<0.05），兩組IL-2、IL-4 和IFN-γ 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。這與他人研究結(jié)果“與對照組（單純風(fēng)濕?。┫啾龋^察組（風(fēng)濕病并發(fā)帶狀皰疹）IL-6（7.883±3.210）pg/mL 和TNF-α（6.221±1.668）pg/mL明顯增多（P<0.05）”[19]一致，提示風(fēng)濕病患者并發(fā)HZ 與促炎細(xì)胞因子（IL-6 和TNF-α 等）過度、過量表達(dá)或抗炎細(xì)胞因子（IL-10 等）表達(dá)不足，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體免疫功能紊亂密切相關(guān)。

綜上所述，風(fēng)濕病并發(fā)HZ 患者外周血總T 細(xì)胞、NK 細(xì)胞、CD3+CD4+細(xì)胞、CD4+/CD8+比值、Treg細(xì)胞明顯減少、CD3+CD8+細(xì)胞增多，同時IL-6、TNF-α 增多，IL-10 減少，表明本病的發(fā)生機(jī)制涉及免疫失調(diào)，其是細(xì)胞免疫功能紊亂的情況，臨床醫(yī)生在治療免疫病的同時需嚴(yán)密監(jiān)視淋巴細(xì)胞亞群的動態(tài)變化，及時調(diào)整患者的免疫失衡狀態(tài)以預(yù)防HZ 的發(fā)生。同時，各T 細(xì)胞亞群數(shù)量的相對穩(wěn)定及其比值的動態(tài)平衡，共同維系著機(jī)體免疫功能的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。T 淋巴細(xì)胞亞群的數(shù)量、功能以及分泌的細(xì)胞因子數(shù)量決定了細(xì)胞免疫反應(yīng)的強(qiáng)弱，如果各T 細(xì)胞亞群之間的平衡被破壞，細(xì)胞免疫功能低下以及促炎因子過度表達(dá)、免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)失衡時均可以誘發(fā)HZ 的產(chǎn)生，機(jī)體的免疫功能狀態(tài)是HZ 是否復(fù)發(fā)的關(guān)鍵因素，因此，風(fēng)濕病在診療過程中要定期監(jiān)測淋巴細(xì)胞亞群以及細(xì)胞因子，避免HZ 等并發(fā)癥的發(fā)生。