張曉楠 熊雅俊 許愛國

全球[1]和中國[2]癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)均表明肺癌仍是最常見的癌癥之一，也是造成癌癥患者相關(guān)死亡的主要原因。近年來，癌癥患者的營養(yǎng)狀況與預(yù)后之間的關(guān)系已成為研究熱點。肺癌患者營養(yǎng)不良發(fā)生率為30%-60%[3-5]，這取決于不同的評估方法。老年患者（≥65歲）更易發(fā)生營養(yǎng)不良[6]，由于其整體機能衰退，與年輕患者相比，老年患者營養(yǎng)狀況惡化更快，甚至出現(xiàn)惡病質(zhì)。Dunne等[7]表明65%的老年癌癥患者存在惡病質(zhì)，與更差的預(yù)后相關(guān)。因此，準確評估營養(yǎng)狀況并識別高營養(yǎng)風險患者可能會改善老年非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的預(yù)后。

目前營養(yǎng)評估大多取決于對患者的主觀評估或需要計算大量參數(shù)[8]。因此，建立一個簡便有效的營養(yǎng)評估指標是必要的。Bouillanne等[9]提出的老年營養(yǎng)風險指數(shù)（geriatric nutritional risk index, GNRI）是一種評估老年住院患者發(fā)病率和死亡率的指標，由血清白蛋白、身高和體重決定，其用于評估惡性或非惡性疾病患者的短期或長期預(yù)后，包括心臟[10]、腎臟[11]、呼吸系統(tǒng)[12]疾病及某些癌癥（結(jié)直腸癌[13]、食管癌[14]、胰腺癌[15]等）。有研究[16]表明術(shù)前GNRI可作為識別肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)、術(shù)后并發(fā)癥及預(yù)后的指標。然而，GNRI對于老年NSCLC患者的意義尚不完全明確。因此本研究旨在探索GNRI在老年NSCLC患者預(yù)后評估中的應(yīng)用價值，并構(gòu)建一個預(yù)測老年NSCLC患者預(yù)后的列線圖模型。

1 資料與方法

1.1 研究對象 本研究對2016年1月至2019年12月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診的153例NSCLC患者資料進行回顧性分析。納入標準：（1）初次診斷的NSCLC患者，并通過病理證實；（2）年齡：65歲及以上；（3）治療前臨床資料完整；（4）可隨訪到總生存期（overall survival, OS）。排除標準：（1）合并其他系統(tǒng)腫瘤；（2）合并自身免疫性疾??；（3）合并活動性感染；（4）失訪。本研究已通過鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會的批準（批準號：2023-KY-0359-001）。

1.2 數(shù)據(jù)收集 通過醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集患者確診時的年齡、身高、體重、吸煙史、腫瘤原發(fā)灶-淋巴結(jié)-轉(zhuǎn)移（tumor-node-metastasis, TNM）分期、腫瘤的組織學(xué)類型、治療方式、治療前的血清白蛋白、血常規(guī)、腫瘤標志物等。肺癌分期根據(jù)2015年國際肺癌研究協(xié)會（International Association for the Study of Lung Cancer, IASLC）制定的第八版肺癌TNM分期標準。

1.3 定義 GNRI=1.489×白蛋白（g/L）+41.7×實際體重/理想體重。理想體重由Lorenz方程計算，對于男性：身高-100-［（身高-150）/4］；對于女性：身高-100-［（身高-150）/2.5］。當實際體重超過理想體重時，實際體重/理想體重設(shè)定為1。體重指數(shù)（body mass index, BMI）=體重（kg）/身高2（m）。過輕：BMI<18.5 kg/m2；正常：18.5 kg/m2≤BMI<24.0 kg/m2；超重：24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2；肥胖：BMI≥28.0 kg/m2。預(yù)后營養(yǎng)指數(shù)（prognostic nutritional index, PNI）=血清白蛋白（g/L）+5×外周血淋巴細胞總數(shù)（×109/L）。全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune-inflammation index, SII）=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)（×109/L）。中性粒細胞與淋巴細胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。血小板與淋巴細胞比值（platelet to lymphocyte ratio, PLR）=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。

1.4 隨訪 對所有入組患者進行隨訪，OS為本研究的主要結(jié)局。OS定義為從確診當天至死亡或末次隨訪時間。每3個月評價一次生存結(jié)局，末次隨訪時間為2022年10月30日。信息來源包括醫(yī)院住院或門診記錄、患者或家屬電話、短信聯(lián)系等。

1.5 統(tǒng)計方法 利用MedCalc 19.0.4繪制受試者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲線確定GNRI、NLR、PLR、PNI、SII的最佳截斷值。數(shù)據(jù)分析使用SPSS 26.0和R 4.1.2進行處理，呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，并采用獨立樣本t檢驗或單因素方差分析進行組間比較；呈偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距M（Q1, Q3）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，并使用χ2或Fisher確切檢驗進行組間比較。通過Kaplan-Meier方法和Log-rank檢驗比較OS，通過單因素和多因素Cox回歸分析識別與OS相關(guān)的變量。利用篩選出的獨立危險因素建立預(yù)測老年NSCLC患者生存率的列線圖模型，使用Bootstrap重復(fù)自抽樣法進行內(nèi)部驗證。根據(jù)校準曲線評估模型的校準能力，時間依賴性ROC（time-dependent ROC,tdROC）曲線評估模型的預(yù)估準確度，應(yīng)用決策曲線分析（decision curve analysis, DCA）對凈收益進行評估。統(tǒng)計學(xué)分析均采用雙側(cè)檢驗，P<0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 153例患者中，男性99例（64.7%），女性54例（35.3%），中位年齡為69歲。83例患者（54.2%）的體重指數(shù)在正常范圍內(nèi)，14例（9.2%）低于正常水平，46例（30.1%）處于超重水平，10例（6.5%）處于肥胖水平。I、II、III、IV期的患者分別為29例（19.0%）、19例（12.4%）、33例（21.6%）、72例（47.0%）。最常見的組織學(xué)類型為腺癌，發(fā)生率為62.1%（95例患者）。截止到隨訪日期，死亡患者101例（66.0%），中位生存期為30個月。1、2、3年生存率分別為93.5%、60.8%和41.8%。

2.2 確定最佳截斷值 利用MedCalc軟件繪制ROC曲線確定GNRI、NLR、PLR、PNI、SII的最佳截斷值（圖1）。ROC曲線顯示GNRI的最佳截斷值為97.09［曲線下面積（area under the curve, AUC）=0.74，95%置信區(qū)間（confidence interval, CI）：0.66-0.81，P<0.001］。NLR的最佳截斷值為4.11（AUC=0.63, 95%CI: 0.55-0.71,P<0.05）。PLR的最佳截斷值為161.468（AUC=0.62, 95%CI: 0.54-0.70,P<0.05）。SII的最佳截斷值為694.602（AUC=0.64, 95%CI: 0.56-0.72,P<0.05）。PNI的最佳截斷值為44.45（AUC=0.71, 95%CI:0.63-0.78,P<0.001）。

圖1 MedCalc軟件確定GNRI（A）、NLR（B）、PLR（C）、PNI（D）、SII（E）的最佳截斷值Fig 1 MedCalc software determines the best truncation values for GNRI (A), NLR (B), PLR (C), PNI (D), SII (E).GNRI: geriatric nutritional risk index;NLR: neutrophil to lymphocyte ratio; PLR: platelet to lymphocyte ratio; PNI: prognostic nutritional index; SII: systemic immune-inflammation index.

2.3 GNRI與患者基線特征之間的關(guān)系 根據(jù)MedCalc軟件確定的GNRI最佳截斷值，將153例患者分為兩組，分別為高GNRI組（GNRI>97.09）、低GNRI組（GNRI≤97.09）。兩組患者在年齡、性別、BMI、組織學(xué)類型、白蛋白水平、治療方式、NLR、SII、PNI和細胞角蛋白19片段（cytokeratin 19 fragment, CYFRA21-1）上有差異，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而在吸煙狀況、TNM、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、PLR方面無統(tǒng)計學(xué)差異（P>0.05）（表1）。

表1 兩組NSCLC患者基線資料比較Tab 1 Comparison of baseline data of NSCLC patients between the two groups

2.4 GNRI與OS之間的關(guān)聯(lián) 在Kaplan-Meier曲線中，生存曲線按GNRI分組顯著分層，GNRI低與OS差顯著相關(guān)。高GNRI組的中位生存時間（46個月）是低GNRI組（21個月）的2.2倍，高GNRI組1、2、3年生存率分別為98.8%、75.9%、54.2%，低GNRI組1、2、3年生存率分別為85.7%、42.9%、27.0%，兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.0001）（圖2A）。

圖2 總?cè)巳褐袃山M老年NSCLC患者的生存曲線（A）和基于有無轉(zhuǎn)移的老年NSCLC患者的生存曲線，包括未發(fā)生轉(zhuǎn)移組（B）和發(fā)生轉(zhuǎn)移組（C）。Fig 2 Survival curves of two groups of elderly patients with NSCLC in the general population and survival curves of elderly NSCLC patients with or without metastasis: no transfer has occurred (B) and transfer occurs (C).

2.5 影響總生存率的單因素和多因素分析 單因素Cox回歸分析（表2）顯示TNM分期、血清白蛋白、GNRI、NLR、PLR、SII、PNI、CYFRA21-1與OS相關(guān)，其中GNRI>97.09、PNI>44.45、血清白蛋白>35 g/L是保護性因素。將單因素分析中具有顯著差異的相關(guān)指標進行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)血清白蛋白（r=0.93,P<0.001）和PNI（r=0.75,P<0.001）和BMI（r=0.54,P＜0.001）與GNRI存在共線性，故不納入血清白蛋白、PNI、BMI進入多因素Cox回歸分析中。相關(guān)分析顯示NLR（r=0.82,P<0.001）和PLR（r=0.65,P<0.001）與SII存在共線性，故不納入NLR、PLR進入多因素Cox回歸分析中。多因素Cox回歸分析（表2）顯示CYFRA21-1>3.3 ng/mL是影響NSCLC患者總體生存率的獨立危險因素，GNRI>97.09是保護因素，GNRI越高，死亡的風險越?。埏L險比（hazard ratio, HR）=0.52，95%CI：0.34-0.79，P<0.05］。與I期患者相比，IV期患者發(fā)生死亡的風險增加1.98倍（95%CI: 1.02-3.86,P<0.05）。與接受綜合治療的患者相比，接受單一化療的患者死亡發(fā)生風險增加3.58倍（95%CI: 2.03-6.32,P<0.05）。

表2 老年NSCLC患者OS的單因素、多因素Cox回歸分析Tab 2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of OS in elderly patients with NSCLC

大部分肺癌患者在診斷時已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移，發(fā)生轉(zhuǎn)移與不良預(yù)后顯著相關(guān)。根據(jù)有無發(fā)生轉(zhuǎn)移，我們進一步對GNRI進行亞組分析，結(jié)果顯示腫瘤無論是否發(fā)生轉(zhuǎn)移，高GNRI組都有著更好的預(yù)后（P<0.0001）（圖2B，圖2C）。

2.6 列線圖模型的建立及評價 根據(jù)多因素Cox回歸分析得出的結(jié)果，建立了包括GNRI、TNM分期和CYFRA21-1治療方式在內(nèi)的列線圖（圖3A）?；诹芯€圖預(yù)測總分，將患者分為低、中、高風險三組（低風險組：20-75；中風險組：75-120；高風險組：120-max），并繪制了生存曲線，結(jié)果表明低風險組比中、高風險組的預(yù)后好（P<0.001）（圖3B）。經(jīng)過Bootstrap重復(fù)自抽樣法進行內(nèi)部驗證，表明該列線圖模型的一致性指數(shù)（concordance index, C-index）為0.70（95%CI: 0.65-0.76）。預(yù)測1、2年生存率的校準曲線顯示出了良好的預(yù)測符合度（圖4A）。該模型預(yù)測1、2年生存率的AUC分別為0.93（95%CI: 0.87-0.98）、0.72（95%CI:0.63-0.80）（圖4B）。決策曲線分析表示，與TNM分期、治療方式、CYFRA21-1相比，該模型及GNRI在預(yù)測患者1、2年總體生存率方面具有更好的性能（圖4C）。

圖3 列線圖及危險分層。A：老年NSCLC患者的預(yù)后列線圖（治療方式賦值：1=單純手術(shù)，2=單純化療，3=單純靶向，4=綜合治療；分期賦值：1=I期，2=II期，3=III期；4=IV期）；B：根據(jù)列線圖總分分層后不同風險組的生存曲線。Fig 3 Nomogram and risk stratification.A: Prognosis of elderly patients with NSCLC (treatment assigned: 1=single surgery, 2=single chemotherapy, 3=single targeted therapy, 4=combined therapy; stage assignment: 1=stage I, 2=stage II, 3=stage III, 4=stage IV); B: Survival curves of different risk groups after stratification according to the total score of the column chart.

圖4 列線圖性能評價。A：預(yù)后列線圖預(yù)測總體生存率的校準曲線；B：列線圖預(yù)測總體生存率的tdROC；C：決策曲線分析模型的臨床應(yīng)用價值。Fig 4 Performance evaluation of Nomogram.A: Prognostic Nomogram calibration curve for predicting overall survival; B: The Nomogram predicts overall survival by tdROC; C: Clinical application value of decision curve analysis model.tdROC: time-dependent receiver operating characteristic;AUC: area under the curve.

3 討論

考慮到NSCLC的巨大負擔和不良預(yù)后，迫切需要識別和驗證這些患者特異性的預(yù)后因素。近年來，研究人員越來越關(guān)注治療前營養(yǎng)不良在癌癥患者存活中的作用。有研究[17]表明營養(yǎng)狀況與癌癥患者生存率相關(guān)。本研究旨在確定治療前GNRI水平在預(yù)測老年NSCLC患者OS中的價值。我們的研究證明了低GNRI與較差的OS相關(guān)。建立治療前的營養(yǎng)評估對預(yù)測老年NSCLC患者的預(yù)后至關(guān)重要，同時也可能為營養(yǎng)支持提供恰當時機。

GNRI是由Bouillanne等[9]提出的一種新的營養(yǎng)評估工具。體重是GNRI的一個組成部分。腫瘤患者出現(xiàn)體重減輕是因為在靜息狀態(tài)下他們的能量消耗明顯高于普通人群，研究[18]表明體重持續(xù)減輕超過2.4%就會顯著影響腫瘤患者的生存期。體重減輕是最早用于肺癌患者營養(yǎng)評價的指標之一，Trestini等[19]研究表明基線體重減輕對NSCLC患者的OS產(chǎn)生不利影響。但是由于該信息易受回憶偏差的影響，容易導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差。我們的研究只需測量患者治療前的一次體重、身高，數(shù)據(jù)易獲取且真實可靠。

BMI也是反映機體體重、營養(yǎng)狀況的指標，甚至比GNRI更易獲取。一項薈萃分析[20]提供了BMI增加是肺癌患者保護因素的定量證據(jù)。由于“肥胖悖論”的存在，BMI對癌癥患者預(yù)后的影響存在爭議。Dahlberg等[21]發(fā)現(xiàn)了一種時間依賴性關(guān)系，隨訪早期肥胖導(dǎo)致接受化療的IV期NSCLC患者結(jié)局改善，但16個月后死亡風險增加。Shepshelovich等[22]的研究表明在對肺癌患者的評估中，診斷時體重過輕或病態(tài)肥胖均與較低的生存率相關(guān)。我們的研究發(fā)現(xiàn)BMI過低是影響肺癌患者生存的危險因素（HR=2.25, 95%CI: 1.20-4.21,P<0.05），這與上述相關(guān)研究結(jié)論一致；超重和肥胖與肺癌患者的生存率無相關(guān)性。這些都表明了單獨使用BMI作為NSCLC預(yù)后指標的復(fù)雜性。

血清白蛋白是GNRI的另一個組成部分，且加權(quán)值比體重更大。血清白蛋白作為一種表示長期營養(yǎng)狀態(tài)的生化標志物，在癌癥患者中提供有用的預(yù)后意義，可用于臨床更好地定義癌癥患者的基線風險[23]。血清白蛋白還具有免疫調(diào)節(jié)、抗氧化[24,25]和潛在的抗腫瘤作用[26]。一些研究[27,28]表明較高的血清白蛋白水平與較好的生存率相關(guān)。我們的研究表明血清白蛋白與OS在單因素Cox回歸分析中相關(guān)，因共線性問題未將此納入多因素Cox回歸分析中。因此，我們認為與單獨使用BMI或血清白蛋白相比，GNRI可能是一個更可靠的預(yù)后因素。

GNRI被認為是多維的，可以反映機體的營養(yǎng)狀態(tài)、免疫狀況和炎癥狀況。Karayama等[29]通過前瞻性研究證實GNRI與接受納武利尤單抗治療的晚期NSCLC患者的OS和無進展生存期（progression-free survival, PFS）有關(guān)，營養(yǎng)狀況的評估可能有助于預(yù)測免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）的療效。Shoji等[30]通過多中心回顧性研究表明術(shù)前GNRI是一種新的術(shù)后合并癥的預(yù)測因子，也是一種可識別高風險老年NSCLC患者的預(yù)后因素。有研究[31,32]表明術(shù)前GNRI水平有助于預(yù)測肺癌術(shù)后生存率。一項研究[33]報告了GNRI是晚期NSCLC患者一個重要的預(yù)后因素，且與年齡無關(guān)。我們的研究涵蓋了所有分期的患者，無論接受何種治療。一項回顧性研究[34]也報告了GNRI在預(yù)測老年轉(zhuǎn)移性肺腺癌患者OS中的重要性，我們的研究根據(jù)亞組分析可見未發(fā)生轉(zhuǎn)移組GNRI水平與OS也顯著相關(guān)，發(fā)生轉(zhuǎn)移組不僅包括腺癌，還包括鱗癌、大細胞癌等。這些研究都支持我們的發(fā)現(xiàn)，即GNRI是肺癌患者較好的預(yù)后生物標志物。

多因素Cox回歸顯示GNRI、TNM分期和CYFRA21-1、治療方式是老年NSCLC患者的獨立預(yù)后因素?；谶@幾個獨立危險因素，我們建立了相應(yīng)的列線圖模型。列線圖是基于多個預(yù)后因素構(gòu)建的，比單個因素效果更好。該模型在老年NSCLC患者OS預(yù)測中表現(xiàn)良好，因此，我們相信它有潛力幫助醫(yī)生做出醫(yī)療決策，可以幫助醫(yī)生更準確地評估患者預(yù)后。

CYFRA21-1是細胞角蛋白19的可溶性片段，作為NSCLC最有價值的血清腫瘤標志物，因其易于檢測而被常規(guī)應(yīng)用于肺癌的診斷和預(yù)后。有研究[35]表明基線時高水平的CYFRA21-1與晚期NSCLC患者的生存率較差相關(guān)。與其他腫瘤標志物如CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase, NSE）等聯(lián)合檢測可以更準確預(yù)測肺癌的診斷和預(yù)后[36]。

我們的研究中多種反映系統(tǒng)炎癥的指標，如NLR、PLR、SII等，在以GNRI不同分組中均具有統(tǒng)計學(xué)差異，這揭示了營養(yǎng)不良狀態(tài)可能與炎癥反應(yīng)、免疫反應(yīng)等有關(guān)，可能是營養(yǎng)不良導(dǎo)致不良預(yù)后的原因之一，這需要深入的研究進行驗證。該研究存在如下幾個局限性。第一，這是一項回顧性研究，來自單一機構(gòu)，樣本量相對較小，存在一定的篩選和信息偏差，因此需要進行多中心前瞻性研究和更大樣本的臨床分析，包括營養(yǎng)干預(yù)，以確保這些結(jié)果的準確性；第二，本研究僅包括≥65歲的老年NSCLC患者，結(jié)果并不代表非老年和其他類型的肺癌患者；第三，本研究以ROC曲線獲得GNRI的截斷值特異度低，為58.4%，需要增加樣本量或聯(lián)合其他指標進一步提高特異度；第四，治療信息只收錄了治療方式，無具體的方案，這些也可能會影響患者的生存預(yù)后；第五，由于隨訪至2年時樣本量較大，本研究列線圖只預(yù)測了1、2年生存率，且本研究對列線圖模型只進行了內(nèi)部驗證，還需進行多中心驗證和外部驗證，以進一步提高模型預(yù)測的準確性。因此，我們需要前瞻性研究，使用大型隊列，對老年NSCLC患者進行更長時間的隨訪和標準化治療，以驗證我們的發(fā)現(xiàn)。

綜上，我們的研究表明較高的GNRI評分與改善老年NSCLC患者的生存率顯著相關(guān)，依靠截斷值可能為營養(yǎng)支持提供恰當?shù)臅r機。本研究構(gòu)建的列線圖可作為一種有效預(yù)測老年NSCLC患者生存率的模型，具有很強的臨床實用性。

Competing interests

The authors declare that they have no competing interests.

Author contributions

Zhang XN and Xu AG conceived and designed the study.Zhang XN and Xiong YJ collected clinical data and made follow-up.Zhang XN and Xiong YJ analyzed the data.Zhang XN wrote the manuscript.All authors had access to the data.All authors read and approved the final manuscript as submitted.