童瑋皓

小細胞肺癌(small cell lung cancer,SCLC)為臨床多見的惡性腫瘤［1］,約70%新診斷病例在首次確診時已處于廣泛期［2］。針對廣泛期小細胞肺癌(extensive stage small cell lung cancer,ES-SCLC)傳統(tǒng)采用依托泊苷/鉑類化療方法進行治療,但大多數(shù)患者復發(fā)迅速。相關研究顯示,患者中位無進展生存期(progression-free survival,PFS)＜6 個月,平均總生存期(overall survival,OS)僅有10 個月余［3］,2 年的生存速率＜5%,5 年的生存速率甚至只有2%［4］,預后差。在近年的ES-SCLC治療研究中,化療聯(lián)合免疫檢查點抑制(immune checkpoints inhibitors,ICIs),正在逐漸成為新的SCLC 治療標準。其中抗CTLA -4 藥物和抗程序性細胞死亡配體-1(programmed deathligand-1,PD-L1)藥物是最具優(yōu)勢和應用最廣泛的免疫藥物［5］,ICIs 與相應的PD-L1或CTLA-4 位點結合可抑制免疫,增強共刺激信號,激活效應T 細胞,增強抗腫瘤免疫應答［6］。針對其余靶點的一些藥物也有部分突破,例如抗腫瘤血管生成藥安羅替尼(anlotinib),RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑蘆比替定(lurbinectedin)的試驗結果有顯著獲益［7,8］,這幾類新興的藥物為SCLC 的治療打開了新的道路。本文將從免疫治療藥物、新興靶向治療藥物兩方面,對SCLC 治療進展進行綜合介紹。

1 免疫治療藥物

1.1 PD-L1 抑制劑

1.1.1 阿替利珠單抗 阿替利珠單抗(atezolizumab),為PD-L1 抑制劑。Horn 等［9］進行了稱為Impower 133的著名雙盲Ⅲ期臨床試驗(n=403),研究了阿替利珠單抗+卡鉑+依托泊苷綜合治療方案對首次ES-SCLC治療患者的治療效果。阿替利珠單抗組的中位OS［12.3 個月,95%CI=(10.8,15.9)］對比安慰劑組［10.3 個月,95%CI=(9.3,11.3)］延長2 個月。阿替利珠單抗組的1 年總生存率51.7%高于安慰劑組的38.2%,且中位PFS［5.2 個月,95%CI=(4.4,5.6)］長于安慰劑組的［4.3 個月,95%CI=(4.2,4.5)］。日本亞組發(fā)現(xiàn)對于亞洲ES-SCLC 患者該方案療效接近［10］。阿替利珠單抗組不良事件發(fā)生率(94.9%)與安慰劑組(92.3%)相近。相關腫瘤生物標記物的分析研究顯示,不論PD-L1 免疫組化或血液腫瘤突變負荷(TMB)狀態(tài)如何,患者都可從化療加入阿替利珠單抗聯(lián)合治療中獲益［11］。而在IFCT-1603 試驗中發(fā)現(xiàn)單獨使用阿替利珠單抗對比化療組未觀察到明顯中位OS 獲益,且中位PFS 短于化療組［12］。

綜上指南推薦用于聯(lián)合化療(卡鉑+依托泊苷)一線治療ES-SCLC(Ⅰ級推薦)。［13］。

1.1.2 度伐利尤單抗 度伐利尤單抗(durvalumab),PD-L1 抑制劑。有研究顯示［14］,度伐利尤單抗聯(lián)合化療組獲得了12.9 個月的中位OS,顯著高于單純化療組的10.5 個月［HR=0.71,95%CI=(0.60,-0.86),P=0.0003＜0.05］,實現(xiàn)了ES-SCLC 治療史上最長的總生存期。度伐利尤單抗+EP 組2 年OS 率為22.9%,EP組2 年OS 率為13.9%,度伐利尤單抗+EP 組3 年OS率為17.6%,EP 組3 年OS 率為5.8%［15］。度伐利尤單抗+化療組亞洲患者的中位OS 同樣獲益顯著。但研究中EP+度伐利尤單抗+曲美木單抗(tremelimumab)組中位OS(10.4 個月)與EP 組(10.5 個月)差異不大［HR=0.81,95%CI=(0.67,-0.97),P=0.02＜0.05］［12］,且嚴重不良事件發(fā)生率更高。提示雙免疫檢查點抑制劑聯(lián)合EP 方案不良事件發(fā)生風險增加,耐受性差［16］。

2022 指南已推薦度伐利尤聯(lián)合依托泊苷+鉑類作為治療ES-SCLC 的一線選擇(Ⅰ級推薦)。

1.2 PD-1 抑制劑

1.2.1 納武利尤單抗 納武利尤單抗(nivolumab),全人源單克隆抗PD-1 抗體,是中國批準注冊的第一個靶向PD-1 的單抗藥物。

CheckMate-032 試驗探究了nivolumab+伊匹單抗(ipilimumab) 對比納武利尤單抗單藥在ES-SCLC 三線治療中的應用效果［17］。nivolumab+ipilimumab 組的客觀緩解率(ORR)(21.9%)高于nivolumab單藥組的(11.6%)［OR=2.12,95%CI=(1.06,4.26),P=0.03＜0.05］,但兩組OS 比較差異無統(tǒng)計學意義(P＜0.05)［18］。

另有CheckMate 451 試驗研究了nivolumab 或nivolumab+ipilimumab 作為化療后維持治療的效果。兩實驗組中位OS 或中位PFS 與安慰劑組相比均無顯著差異［19］。提示成功化療后進行nivolumab 維持免疫療法無法使患者受益。臨床Ⅲ期試驗CheckMate 331也提示在二線復發(fā)SCLC 患者治療中,與化療相比,nivolumab 組沒有更顯著優(yōu)異的OS 表現(xiàn)或PFS 受益,卻出現(xiàn)更多3～ 4 級嚴重不良事件［20］。

最新中國臨床腫瘤學會(CSCO) 指南推薦nivolumab 用于SCLC 三線及以上治療(Ⅲ級推薦)

1.2.2 斯魯利單抗 2022 年CSCO 指南中,斯魯利單抗(serplulimab)作為新的國產(chǎn)免疫藥聯(lián)合EC 方案在ES-SCLC 一線治療中被推薦(Ⅲ級推薦)。推薦理由為ASTRUM-005 臨床試驗［21］。

ASTRUM-005 試驗將既往未接受治療的ESSCLC 患者分為serplulimab+EC 組和安慰劑+EC 組,每3 周靜脈注射1 次serplulimab (4.5 mg/kg) 或安慰劑。serplulimab 組和安慰劑組的中位OS 分別為15.38、11.10個月［HR=0.62,95%CI=(0.48,0.80),P＜0.01］,2年生存率分別為43.2%和8.0%。serplulimab 組的中位PFS(5.8 個月)長于安慰劑組(4.3 個月)［HR=0.47,95%CI=(0.38,0.59),P＜0.01］,ORR (80.2%)高于安慰劑組的(70.4%)。該研究證據(jù)第一次證實了PD-1 抑制劑可以使既往未接受治療的ES-SCLC 患者得到OS 受益［22］,使serplulimab 成為了第一個應用于ES-SCLC 一線治療的PD-1 抑制劑類藥物。

1.2.3 卡瑞利珠單抗 卡瑞利珠單抗(Camrelizumab)是恒瑞醫(yī)藥公司開發(fā)的PD-1 抑制劑,它在ES-SCLC治療方向上的臨床研究以多中心Ⅱ期臨床試驗(PASSION)為主。

PASSION 試驗探究了camrelizumab 聯(lián)合阿帕替尼(apatinib)治療化療進展的后二線ES-SCLC 的療效［23］?；颊叻譃? 組：camrelizumab Q2W+apatinib QD(阿帕替尼每日連服)；camrelizumab Q2W+apatinib (阿帕替尼用藥5 d,停藥2 d)；camrelizumab Q2W+apatinib(阿帕替尼用藥7 d,停藥7 d)。研究結果表明camrelizumab Q2W+apatinib QD 組中位OS 為8.4 個月,6 個月的OS率可達63.3%,中位PFS 為3.6 個月,ORR 為34.0%［95%CI=(20.9,49.3)］,3～4 級及以上嚴重不良反應事件發(fā)生率為72.9%。PASSION 研究提示camrelizumab聯(lián)合apatinib 治療擁有成為ES-SCLC 二線及后治療方案的潛力。

1.3 CTLA-4 阻滯劑

1.3.1 伊匹單抗 伊匹單抗(Ipilimumab)為一種細胞毒性T 淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)阻滯劑。臨床前研究表明,用抗體阻斷CTLA-4 可導致有效的免疫反應［24］。Ipilimumab 能夠通過阻斷抑制免疫的CTLA-4,從而增加T 細胞對腫瘤細胞的免疫反應能力,進而起到抗腫瘤功效。2019 年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(NCCN)指南推薦nivolumab 單藥或聯(lián)合Ipilimumab 作為6 個月內復發(fā)SCLC 后續(xù)治療方案(2A 證據(jù))。

但在研究nivolumab+ipilimumab 治療效果的CheckMate 451 試驗中,維持治療沒有帶來中位OS 和中位PFS 的改善［26］。

一項名為CA184-156 的隨機雙盲Ⅲ期研究評估了Ipilimumab+EP 組或安慰劑+EP 組治療未經(jīng)治療的廣泛期SCLC 的療效［25］。Ipilimumab+EP 組中位OS(11 個月)與安慰劑+EP 組(10.9 個月)接近,中位PFS(4.6 個月)與安慰劑+EP 組(4.4 個月)無明顯差異［HR=0.85,95%CI=(0.75,0.97),P=0.0161＜0.05］,但Ipilimumab+EP 的治療相關停藥率(18%)較高。ESSCLC 一線治療中Ipilimumab 加化療相較化療無法使患者受益。

2 靶向藥物

2.1 RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑

2.1.1 蘆比替定 蘆比替定(lurbinectedin),為一款RNA 聚合酶Ⅱ抑制劑［26］,可影響部分DNA 結合蛋白正常功能,阻礙DNA 修復途徑,誘導DNA 雙鏈斷裂,從而引發(fā)癌細胞死亡［27］。臨床前研究已經(jīng)成功證實lurbinectedin 能夠抑制細胞趨化因子CCL2、CXCL8、血管內皮生長因子(VEGF)生成,進而改善腫瘤微環(huán)境［28］。

Elena 等［29］的研究團隊首先進行了基于lurbinectedin治療癌癥的Ⅰ期臨床研究(NCT00877474),并確定Ⅱ期臨床試驗劑量為 4.0 mg/m2。

Olmedo 等［30］進行了lurbinectedin+阿霉素治療復發(fā)性SCLC 的Ⅰ期臨床試驗(NCT01970540)。研究結果顯示,lurbinectedin+阿霉素方案對于化療敏感患者中位OS(11.5 個月)較耐藥患者(4.6 個月)更理想。但總體中位OS(7.9 個月)未見較大改善。

但于2020 年10 月完成的lurbinectedin 聯(lián)合阿霉素治療對比對拓撲替康治療鉑類藥物不敏感的SCLC患者的ATLANTIS Ⅲ期研究的研究結果里,lurbinectedin卻沒有獲得OS 的改善［31］。

因此lurbinectedin 聯(lián)合化療作為SCLC 二線治療的新選擇仍有不足,仍需要繼續(xù)探究。

2.2 血管內皮細胞生長因子受體抑制劑

2.2.1 安羅替尼 安羅替尼(Anlotinib)是一款酪氨酸激酶拮抗劑。相關研究發(fā)現(xiàn)VEGF 和血管內皮細胞生長因子受體(VEGFR)在SCLC 中呈現(xiàn)高度表達,提出了血管生成抑制劑治療SCLC 的可能［32］。

于2017 年結束的ALTER1202 研究對比了在三線及以上的Anlotinib 與安慰劑治療的效果和安全性。Anlotinib 組的中位PFS(4.1 個月)長于安慰劑組的(0.7個月)［HR=0.19,95%CI=(0.12,0.32),P=0.0001＜0.05］,且中位OS［7.3 個月,95%CI=(6.1,10.3)］長于安慰劑組的［4.9 個月,95%CI=(2.7,6.0)］［HR=0.53,95%CI=(0.34,0.81),P=0.0029＜0.05］［8］。在安全性上,與安慰劑組比較,Anlotinib 組治療相關不良事件發(fā)生率(87.7%)高于安慰劑組的(74.4%),最常見的高血壓發(fā)生率(13.6%)高于安慰劑組的(2.6%)［33］。

2018 年Liu 等［34］于復旦大學上海腫瘤中心開展了Anlotinib 聯(lián)合依托泊苷加鉑類的一線SCLC 治療的Ⅱ期臨床試驗。實驗組的ORR 和DCR 分別為90.0%、96.7%。預估PFS 為6.0 個月［95%CI=(1.1,11.9)］,OS為14.0 個月［95%CI=(8.6,19.4)］。

2022 年指南推薦用于SCLC 三線及以上治療。但Liu 等［34］的研究提示有聯(lián)合化療一線治療的希望。

2.2.2 貝伐珠單抗 其他幾款血管生成抑制劑也在進行SCLC 一線治療相關研究,但它們的研究結果不如安羅替尼理想,貝伐珠單抗(bevacizumab)便是之一。Spigel 等［35］進行的SALUTE 安慰劑對照、雙盲、隨機的Ⅱ期臨床試驗將bevacizumab 加入ES-SCLC 一線標準化療的療效中,雖然PFS 有改善,但OS 無顯著改善。

Tiseo 等［36］開展的評 估bevacizumab 聯(lián)合一線順鉑+依托泊苷治療ES-SCLC 的療效GOIRC-AIFA隨機Ⅲ期試驗,也表現(xiàn)FPS 延長但OS 改善不大的結果。貝伐珠單抗在ES-SCLC 的治療還有探索和提高的空間。

2.2.3 阿帕替尼 阿帕替尼是全世界第一個被證實安全高效的抗血管生成藥物,能夠抑制細胞增殖,引起細胞周期阻滯和凋亡。在上文提及的Camrelizumab聯(lián)合阿帕替尼(Apatinib)治療進展后二線SCLC 患者的PASSION 試驗中,收獲了良好的中位PFS(3.6 個月)和中位OS(8.4 個月)改善的數(shù)據(jù),但當其單獨用于ESSCLC 一線化療失敗后的維持治療時,卻無法使患者顯著獲益。

Luo 等［37］開展的小樣本試驗將患者分為聯(lián)合組和化療組。兩組近期效果差異并不明顯,但遠期改善十分顯著：聯(lián)合組的中位PFS(7.8 個月) 長于化療組(4.9 個月)［HR=0.18,95%CI=(0.06,0.60),P=0.002＜0.05］,中位OS(12.1 個月)也長于化療組(8.2 個月)［HR=0.38,95%CI=(0.16,0.90),P=0.023＜0.05］。

因此阿帕替尼(Apatinib)在二線及之后ES-SCLC治療中具有良好的療效,有潛力成為治療ES-SCLC 的新選擇。

3 討論

長期以來,SCLC 作為一種治療方案有限,預后相對不佳的惡性疾病,其治療研究進展緩慢。但是數(shù)十年內出現(xiàn)的新型藥品以及全新治療方案的應用為SCLC的治療打開了新道路。

serplulimab 有望因ASTRUM-005 試驗的良好OS獲益成為首個ES-SCLC 一線治療的PD-1 藥物。雙免疫聯(lián)合治療局限期SCLC 的STIMULI 試驗雖然未獲得顯著改善,但仍是脫離化療的一次嘗試［38］。目前靶向治療和精確治療領域在SCLC 治療上依然有較大的空缺,也缺少足夠理想的臨床數(shù)據(jù)支撐某一類靶向藥物繼續(xù)邁進,相比治療方案豐富的NSCLC 無疑是一個痛點。但隨著對腫瘤免疫治療、腫瘤免疫微環(huán)境及更多癌生物標記物研究的深入,未來SCLC 的治療可能將逐漸減少甚至脫離化療的使用,治療的安全性和有效性也會越來越理想。