邱 瑛,楊玉潔,袁懷紅

(四川大學(xué)華西醫(yī)院腎臟內(nèi)科血液透析中心,四川 成都 610041)

瘙癢是大多數(shù)皮膚病患者共同的自覺癥狀,也是維持性血液透析(Maintenance hemodialysis,MHD)患者中常見的問題,在尿毒癥MHD患者中發(fā)病率約30%～50%[1]。既往研究[2]顯示,在成人尿毒癥MHD患者中,42%以上的患者存在中、重度瘙癢,73%以上的患者表示皮膚瘙癢影響了正常生活。對(duì)慢性腎病瘙癢患病率的薈萃分析[3]顯示,成人慢性腎病透析患者相關(guān)瘙癢的總體患病率為55%。皮膚瘙癢雖然不會(huì)直接威脅MHD患者的生命安全,但發(fā)病時(shí)患者往往會(huì)因難以忍受的皮膚瘙癢而導(dǎo)致夜間久不能入睡或因無法忍受的瘙癢從睡眠中被強(qiáng)行喚醒,嚴(yán)重影響了患者的睡眠質(zhì)量,誘發(fā)神經(jīng)衰弱、焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài),癥狀嚴(yán)重者甚至存在自殺傾向[4]。研究[5]顯示,皮膚瘙癢與MHD患者生活質(zhì)量下降和抑郁癥發(fā)病有關(guān),導(dǎo)致患者預(yù)后不良。Kimata等[6]研究也指出,中、重度皮膚瘙癢患者更易感覺疲勞,相較于無瘙癢的患者,伴皮膚瘙癢的MHD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高出23%。此外,因皮膚瘙癢引起的自覺或不自覺搔抓可能產(chǎn)生嚴(yán)重的皮損,增加了患者皮膚感染風(fēng)險(xiǎn),是MHD患者病死率增加的因素之一[7]。

本病的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,涉及多種生理病理過程,對(duì)于其具體機(jī)制目前尚無統(tǒng)一結(jié)論,但研究[8]發(fā)現(xiàn)與尿毒癥毒素蓄積、離子代謝紊亂、內(nèi)分泌失調(diào)、周圍神經(jīng)病變及微炎癥狀態(tài)等多種因素有關(guān)?；诓煌陌l(fā)病機(jī)制,臨床也理應(yīng)采取相應(yīng)的治療對(duì)策,力求達(dá)到最佳治療效果?，F(xiàn)對(duì)近幾年對(duì)MHD患者皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制和治療方案的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

1 MHD患者皮膚瘙癢發(fā)病機(jī)制

1.1 皮膚含水量 皮膚水分減少引起的皮膚干燥是皮膚瘙癢的誘因之一,干燥癥在MHD患者中普遍存在,是引起皮膚瘙癢的最直接原因[9]。尿毒癥患者皮脂腺、汗腺萎縮,導(dǎo)致出汗減少,皮膚外分泌功能下降,容易引發(fā)瘙癢。此外,患者皮膚瘙癢嚴(yán)重程度通常與透析時(shí)間和皮膚缺水程度密切相關(guān),提示臨床需關(guān)注MHD患者尤其是已透析多年患者的皮膚狀態(tài),做好局部保濕工作是改善其皮膚瘙癢癥狀的重要手段。

1.2 尿毒癥毒素蓄積 終末期腎病患者的腎功能急劇下降,代謝物因無法正常排出體外而在體內(nèi)蓄積,到達(dá)一定量后產(chǎn)生不良后果。透析無法完全取代正常腎臟的全部功能,一般只能清除小分子毒素,大分子毒素?zé)o法被充分清除,透析齡長及透析不充分患者體內(nèi)堆積的毒素多,這些多余毒素沉積在皮下,刺激皮下感覺神經(jīng)末梢,引起皮膚瘙癢[10]。

1.3 離子代謝紊亂 機(jī)體鈣、磷、鎂等離子代謝紊亂是MHD患者常見并發(fā)癥,直接導(dǎo)致無機(jī)鹽在患者皮膚沉積,引起皮膚瘙癢,患者血清離子濃度越高,皮膚瘙癢的癥狀越重,發(fā)病頻率也會(huì)增加[11-12]。鮑宏達(dá)等[13]研究證實(shí),相當(dāng)一部分MHD患者出現(xiàn)皮膚瘙癢的癥狀,主要原因之一為鈣磷代謝異常。此外,鈣磷代謝紊亂還會(huì)引發(fā)甲狀旁腺功能亢進(jìn),不斷刺激肥大細(xì)胞釋放組胺,加重瘙癢癥狀。有研究[14]稱,相較于無明顯皮膚瘙癢癥狀的患者,尿毒癥伴皮膚瘙癢患者的甲狀旁腺激素分泌量明顯增加,但是否發(fā)病與甲狀旁腺激素水平間無明顯相關(guān)。

1.4 微炎癥狀態(tài) 部分研究[15]認(rèn)為,皮膚瘙癢與炎癥反應(yīng)也有一定關(guān)聯(lián)。Pakfetrat等[16]使用舍曲林減輕終末期腎病患者皮膚瘙癢的癥狀,發(fā)現(xiàn)瘙癢程度減輕,并認(rèn)為是通過降低炎癥細(xì)胞因子水平實(shí)現(xiàn)的。Oweis等[17]研究發(fā)現(xiàn),MHD患者血清白細(xì)胞介素水平升高與尿毒癥瘙癢發(fā)病有關(guān)。

1.5 免疫功能紊亂 輔助T細(xì)胞分化紊亂可能參與了皮膚瘙癢的發(fā)病機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞表面存在特異性甲狀旁腺素受體,MHD患者甲狀旁腺素水平升高引起T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少,影響了MHD患者特異性細(xì)胞免疫過程。

1.6 組胺水平異常 腎功能正常的健康人體內(nèi)組胺經(jīng)腎代謝,使機(jī)體組胺維持在正常水平,但MHD患者腎損傷嚴(yán)重,無法完全清除多余組胺,致使其在體內(nèi)蓄積。皮膚中鈣、鎂等堆積會(huì)影響組胺和5-羥色胺的正常釋放。血漿組胺水平異常是多種皮膚病共同的內(nèi)源性因素,過敏反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和組織損傷等均會(huì)導(dǎo)致肥大細(xì)胞過度釋放組胺,刺激神經(jīng)末梢,誘發(fā)瘙癢[18]。

1.7 周圍神經(jīng)病變 目前有部分研究[19]認(rèn)為皮膚瘙癢是一種廣泛的神經(jīng)免疫性疾病。研究[20]發(fā)現(xiàn),腦利鈉肽和其受體在瘙癢感覺神經(jīng)元釋放中發(fā)揮重要作用。多種Mas基因相關(guān)的G蛋白偶聯(lián)受體在瘙癢感覺中調(diào)控神經(jīng)免疫軸,初步判定瘙癢存在特異性通路,可能從外周延伸到了脊髓和大腦。MHD患者出現(xiàn)皮膚瘙癢極有可能是周圍神經(jīng)發(fā)生病變,瘙癢感覺神經(jīng)失調(diào),使得患者出現(xiàn)皮膚瘙癢的癥狀。

1.8 阿片類物質(zhì) 此類物質(zhì)是中樞神經(jīng)遞質(zhì),主要發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,同時(shí)也具備中樞和外周免疫調(diào)節(jié)功能。在廣泛的臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn),應(yīng)用阿片藥物治療的患者產(chǎn)生的常見不良反應(yīng)之一就是皮膚瘙癢,且瘙癢程度與藥物劑量呈正相關(guān)。目前認(rèn)為阿片類藥物引起的皮膚瘙癢主要與μ-受體中樞性介導(dǎo)過程有關(guān),MHD患者血清β-內(nèi)啡肽/強(qiáng)啡肽異常升高會(huì)過度激活μ-受體,引起內(nèi)源性阿片系統(tǒng)紊亂[5]。

1.9 MHD相關(guān)因素 透析過程中選用的器材、藥品等也可能引起變態(tài)反應(yīng),誘發(fā)皮膚瘙癢,通過更換不同材料的透析器進(jìn)行高通量透析可降低過敏反應(yīng)的發(fā)生[21]。為保證透析順利進(jìn)行,常需加入肝素等抗凝劑,部分患者對(duì)抗凝劑耐受性較低或?qū)︳~精蛋白過敏,也容易引起皮膚瘙癢[22]。此外,透析器材和管路消毒時(shí)殘留的消毒液以及透析用水不達(dá)標(biāo)等,也可能誘發(fā)皮膚瘙癢。

1.10 其 他 研究[23]顯示,患有皮膚瘙癢癥的老年患者外周血嗜酸性粒細(xì)胞含量明顯增加,可能參與了瘙癢介質(zhì)釋放的過程?；颊咦陨砗喜⒙愿尾〉然A(chǔ)疾病時(shí),也容易引起皮膚瘙癢[24]。MHD患者血漿大量的β2-微球蛋白也可能誘發(fā)劑量依賴型瘙癢[25]。氮質(zhì)代謝物滯留在人體皮膚內(nèi)會(huì)造成汗腺和皮脂腺萎縮,進(jìn)而引起皮膚干燥、脫屑、瘙癢等情況,氮質(zhì)代謝產(chǎn)物在體內(nèi)積蓄主要原因在于透析不充分[26]。糖基化終產(chǎn)物堆積在皮膚角質(zhì)層,也可能是尿毒癥瘙癢發(fā)生的潛在原因之一[27]。

2 MHD患者皮膚瘙癢治療進(jìn)展

相較于“疼痛”等主觀感覺,“癢”容易被忽視。長期皮膚瘙癢會(huì)影響患者的生活質(zhì)量和心理健康,將“癢”作為一種獨(dú)立的感覺進(jìn)行基礎(chǔ)研究及發(fā)展新療法有重要的現(xiàn)實(shí)意義[28]。

2.1 血液透析聯(lián)合血液灌流治療 血液灌流通過體外循環(huán)實(shí)現(xiàn)血液體外凈化的目的,但其對(duì)水溶性物質(zhì)的清除效果有限,無法清除血液中所有毒素,也不能糾正水電解質(zhì)紊亂,因此誕生了將血液透析與血液灌流串聯(lián)的組合型人工腎治療方式,增加了機(jī)體大、中分子毒素的清除效率。目前該方法在終末期腎衰竭、尿毒癥等治療中已有較多的臨床應(yīng)用,可以安全、有效地減輕皮膚瘙癢嚴(yán)重程度[29]。王艷姣等[30]研究顯示,組合型人工腎的治療方式能夠顯著降低尿毒癥患者甲狀旁腺激素、β2-微球蛋白等表達(dá)水平,大幅清除血液中毒素,患者的臨床癥狀在治療后得以明顯改善。

2.2 高通量血液透析治療 通過高通量血液透析器對(duì)患者進(jìn)行透析,采用彌散、對(duì)流和吸附原理清除溶質(zhì),有利于減輕體內(nèi)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)、高甲狀旁腺激素水平和血管內(nèi)皮反應(yīng)。研究顯示,相較于常規(guī)血液透析,高通量血液透析對(duì)皮膚瘙癢癥狀的改善效果好且安全性高。

2.3 抗過敏治療 給予氯雷他定等抗組胺藥物能夠緩解部分因過敏反應(yīng)導(dǎo)致的皮膚瘙癢患者的臨床癥狀,但由于MHD患者皮膚瘙癢的原因復(fù)雜,抗過敏治療并不適用于全部病例。

2.4 毒素清除治療 晚期腎病患者腎功能已存在不可逆轉(zhuǎn)的損傷,毒素不可避免地蓄積在體內(nèi),使用藥物清除多余毒素或抑制毒素產(chǎn)生能夠減少毒素在皮膚上的沉積,改善皮膚瘙癢,如硫代硫酸鈉治療、活性維生素D沖擊療法等。

2.5 其 他 對(duì)于繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的患者,可以通過甲狀旁腺切除術(shù)降低機(jī)體甲狀旁腺激素水平,抑制組胺釋放和鈣、鎂離子沉積,緩解皮膚瘙癢。Rayner等[11]研究認(rèn)為,控制高血清磷和低Kt/V是重要的干預(yù)措施,57%的醫(yī)學(xué)主任在瘙癢一線慢性治療中使用口服抗組胺藥,45%的患者使用加巴噴丁作為一線、二線或三線治療方案。研究顯示,給予患者高通量血液透析聯(lián)合中藥治療能夠明顯減輕患者皮膚瘙癢癥狀。通過改善患者微炎癥狀態(tài),調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激水平,也能緩解皮膚瘙癢的癥狀[15]。

3 結(jié) 語

隨著對(duì)MHD皮膚瘙癢研究的不斷深入,誘發(fā)瘙癢的機(jī)制正在逐漸明晰,一些新治療手段不斷出現(xiàn)。目前西醫(yī)和中醫(yī)治療MHD伴皮膚瘙癢的研究均在逐漸推進(jìn),部分研究者也在嘗試中西醫(yī)結(jié)合治療方案。隨著透析技術(shù)的不斷成熟和對(duì)MHD皮膚瘙癢發(fā)生機(jī)制的綜合了解,MHD患者的生存質(zhì)量不斷提高,生存率也有所提升。隨著更多新技術(shù)和新方法出現(xiàn),此類患者的癥狀和生存質(zhì)量將得到進(jìn)一步改善。