莫惠寧，張洪平

（1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西南寧 530200； 2. 廣西壯族自治區(qū)柳州市中醫(yī)醫(yī)院·廣西壯族自治區(qū)柳州市中藥<壯瑤藥>制劑研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室·廣西壯族自治區(qū)柳州市中藥<壯瑤藥>制劑開(kāi)發(fā)工程技術(shù)研究中心，廣西柳州 545000）

牛大力為豆科崖豆藤屬植物美麗崖豆藤M(fèi)illettia speciosaChamp. 的塊根，又名山蓮藕、豬腳笠、大力薯，廣泛分布于我國(guó)廣東、廣西、貴州、福建等地區(qū)海拔在1 500 m 以下的灌叢、疏林和曠野，東南亞地區(qū)也有分布［1］。壯醫(yī)理論認(rèn)為，牛大力藥材性平，味甜，能調(diào)氣道，調(diào)龍路（相當(dāng)于人體血液系統(tǒng)）、火路（相當(dāng)于人體神經(jīng)系統(tǒng)），補(bǔ)氣虛［2］。壯醫(yī)常以其為主藥組方，再輔以其他藥材以“主幫合用”“主幫引合”的形式配伍，以米酒引經(jīng)，治療龍路不通、龍路失約等龍路疾病，表現(xiàn)為血行不暢、出血等癥狀［3］；其加食材輔助，可制作成藥膳，治療脾胃虛弱等虛證［4］。牛大力藥材作為藥食同源的食材也被用于養(yǎng)生保健領(lǐng)域。目前，其用于臨床治療風(fēng)濕痹痛、腰肌勞損、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肺結(jié)核、慢性支氣管炎、慢性肝炎、病后體弱、遺精、白帶過(guò)多、癱瘓等［2，5-6］?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，牛大力藥材具有抗肝纖維化［7］、抗腫瘤［8］、降血糖［9］、抗氧化［10］、抗炎鎮(zhèn)痛［8，11-12］等作用。在此，以“牛大力”“牛大力藥理作用”“牛大力毒理作用”“牛大力化學(xué)成分”“牛大力抗腫瘤”等中文關(guān)鍵詞和“Millettia speciosaChamp.”等英文關(guān)鍵詞檢索中國(guó)知網(wǎng)和PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫(kù)自建庫(kù)起至2022年9 月，總結(jié)牛大力藥材的藥理作用和毒理作用，以為其主要作用的研究與開(kāi)發(fā)提供參考。

1 藥理作用

1.1 保肝作用

肝纖維化是肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的異常積聚，是各種慢性肝損傷的特征性改變，適度的纖維化有助于誘導(dǎo)肝損傷的抵抗；過(guò)度纖維化有可能發(fā)展成肝硬化、肝衰竭及肝癌。牛大力水提物可明顯下調(diào)肝纖維化模型大鼠血清中的層粘連蛋白、Ⅳ型膠原蛋白，增加谷胱甘肽的含量，高劑量的牛大力水提液還能降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）的表達(dá)水平［7］。牛大力水提物可抑制肝星狀細(xì)胞增殖，并誘導(dǎo)其凋亡［7］；此外，其還可下調(diào)藥物性肝纖維化斑馬魚肝臟的膠原-1、細(xì)胞凋亡相關(guān)基因α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）、腫瘤壞死因子- α（TNF - α）、Bcl- 2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的表達(dá)［13］?？傊４罅λ幉目垢卫w維化的作用機(jī)制可能與抑制肝細(xì)胞的凋亡和減少膠原纖維的沉積有關(guān)。急性肝損傷是短期內(nèi)突發(fā)的肝細(xì)胞損害，與免疫反應(yīng)、藥物中毒、缺血- 再灌注、病毒感染等因素有關(guān)。在酒精和四氯化碳所致急性肝損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，牛大力水煎液能減弱模型小鼠的血清天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性，減少肝勻漿丙二醛含量，降低肝臟指數(shù)，升高胸腺指數(shù)［14］，改善急性肝損傷癥狀。牛大力藥材具有抑制肝纖維化和抗急性肝損傷作用，可發(fā)揮保肝作用。

1.2 抗炎鎮(zhèn)痛作用

牛大力水提物和多糖能減輕二甲苯所致模型小鼠的耳腫脹程度［8，11］，抑制模型小鼠因醋酸所致毛細(xì)血管通透性的增加、顯著抑制模型大鼠的棉球肉芽腫，同時(shí)能升高模型小鼠對(duì)熱刺激和化學(xué)所致疼痛的痛閾值［11］，發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。牛大力總黃酮可減少急性肺損傷模型小鼠肺泡灌洗液中白細(xì)胞數(shù)和總蛋白數(shù)。牛大力總黃酮通過(guò)干擾NF - κBp65 通路，減少白細(xì)胞介素6（IL - 6）生成，并下調(diào)TNF - α mRNA 表達(dá)，從而減少其生成［12］，改善組織的炎性損害，發(fā)揮抗炎作用。牛大力提取物均有抗炎和鎮(zhèn)痛作用，但其活性部位的抗炎作用機(jī)制尚需進(jìn)一步深入研究。

1.3 免疫雙向調(diào)節(jié)作用

牛大力水提液能升高免疫低下模型小鼠的脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)及廓清指數(shù)，提高血清溶血素含量［15-16］，抑制遲發(fā)型皮膚過(guò)敏反應(yīng)［16］，提高血清和脾臟細(xì)胞中免疫球蛋白G（IgG）和免疫球蛋白M（IgM）的含量［17］。牛大力總黃酮可增強(qiáng)細(xì)胞免疫，激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，保護(hù)免疫器官，提高血清中IL-2、γ 干擾素（IFN-γ）、TNF - α 水平，從而調(diào)節(jié)免疫功能。牛大力多糖在低濃度時(shí)也可促進(jìn)T 淋巴細(xì)胞的增殖，增強(qiáng)小鼠的免疫力［18-20］。說(shuō)明牛大力提取物有顯著的促進(jìn)免疫作用。牛大力對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)的促進(jìn)作用主要表現(xiàn)為提高免疫器官的功能，增強(qiáng)體液免疫與細(xì)胞免疫功能，增加血液中免疫因子，抑制過(guò)敏反應(yīng)。牛大力多糖在高濃度時(shí)則可抑制T淋巴細(xì)胞的增殖，表現(xiàn)出明顯的免疫抑制作用［21］，顯示其對(duì)機(jī)體免疫系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)作用，調(diào)節(jié)的效果與具體成分及濃度有關(guān)。

1.4 抗氧化作用

牛大力提取物包括水提物、醇沉物［10］、根油脂提取物［22］、總多糖［10，23-24］、糖蛋白［25］、總黃酮［23，26-29］、總皂苷［23］、多酚［26］等。其中水提物的抗氧化能力強(qiáng)于醇提物和粗多糖，弱于維生素C［10］，牛大力總黃酮對(duì)DPPH·和羥基自由基的清除活性強(qiáng)于維生素C［28］。牛大力根部油脂有較好的抗氧化活性，其中以根油脂提取物F-2的抗氧化活性最強(qiáng)［22］。蛋白質(zhì)含量和糖鏈分支度更高的糖蛋白MSCG-2的抗氧化活性強(qiáng)于粗糖蛋白和糖蛋白MSCG-1［25］。多酚和總黃酮的含量與牛大力的抗氧化能力呈正相關(guān)。說(shuō)明牛大力的多種提取物均有抗氧化作用，且抗氧化能力與化學(xué)成分及含量密切相關(guān)。

1.5 抗疲勞作用

牛大力水煎液能顯著延長(zhǎng)模型小鼠的游泳時(shí)間，延長(zhǎng)在低溫、高溫、缺氧環(huán)境下的存活時(shí)間，并呈量效關(guān)系［30］。牛大力多糖能延長(zhǎng)模型小鼠爬桿時(shí)間，增加負(fù)重游泳耐力，降低乳酸、肌酐的含量，增加血中乳酸脫氫酶含量［31］。牛大力水提物和醇提物均能延長(zhǎng)疲勞型亞健康模型小鼠的力竭游泳時(shí)間，并降低小鼠的血清尿素氮水平，改善疲勞癥狀［32］，在牛大力藥材對(duì)亞健康模型小鼠的血常規(guī)影響實(shí)驗(yàn)中［33］，推測(cè)其作用機(jī)制可能為通過(guò)改善造血功能，增加模型小鼠的白細(xì)胞數(shù)、紅細(xì)胞數(shù)、血紅蛋白含量和紅細(xì)胞比容，增加組織的氧含量而實(shí)現(xiàn)抗疲勞作用。牛大力粗多糖可提高血糖含量，改善運(yùn)動(dòng)中的能量供應(yīng)，延緩疲勞產(chǎn)生；提高肌糖原含量，減少對(duì)蛋白質(zhì)的利用，從而減少體內(nèi)尿素氮的堆積；減少乳酸的產(chǎn)生并增加其代謝速率；減少血中磷酸激酶、乳酸脫氫酶含量，保護(hù)肌細(xì)胞；增加谷胱甘肽、超氧化物歧化酶含量，保護(hù)細(xì)胞不受自由基的損害［34］。牛大力提取物均有一定的抗疲勞作用，其作用機(jī)制可能是通過(guò)增強(qiáng)機(jī)體造血能力，增加血細(xì)胞數(shù)量和提高紅細(xì)胞的攜氧能力，提高血糖和糖原合成以增加能量供應(yīng)，并減少有害代謝物的生成，同時(shí)能增加機(jī)體抗氧化物的生成，以保護(hù)組織細(xì)胞不受氧化物質(zhì)損害，既能增加機(jī)體的耐力又能減少損傷，保護(hù)機(jī)體。這可能是牛大力藥材有益于補(bǔ)虛的原因。

1.6 抗抑郁作用

牛大力可顯著改善慢性不可預(yù)測(cè)的輕度應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁癥［35］。代謝組學(xué)研究顯示，牛大力提取物能改善抑郁癥模型小鼠的癥狀和糾正紊亂的生化指標(biāo)，在潛在的10 種抑郁癥標(biāo)志代謝產(chǎn)物中，牛大力提取物反向調(diào)節(jié)了其中的7 種產(chǎn)物，改善了異常的代謝途徑［36］；網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)推測(cè)其作用機(jī)制為牛大力提取物可能通過(guò)作用于Maoa，Maob，Comt，Ido1，Ache 等靶點(diǎn)，來(lái)調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的合成、胰蛋白酶的代謝和磷脂的代謝［37］。

1.7 其他

牛大力多糖通過(guò)促進(jìn)糖尿病模型小鼠的胰島素分泌，增加肝糖原合成，降低血糖水平［38］，表明牛大力藥材有降血糖作用，在放射性射線對(duì)造血系統(tǒng)的影響實(shí)驗(yàn)中［37］，牛大力水煎液雖不能完全保護(hù)模型小鼠的造血系統(tǒng)不受放射性損傷，但可部分保護(hù)并修復(fù)損傷的造血系統(tǒng)，提高小鼠的紅細(xì)胞、白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血小板數(shù)目，升高脾指數(shù)、胸腺指數(shù)，并修復(fù)骨髓細(xì)胞和脾細(xì)胞的DNA。牛大力水提物能減少模型小鼠和豚鼠因氨水、枸櫞酸引發(fā)的咳嗽次數(shù)；對(duì)模型小鼠氣管有祛痰作用；對(duì)模型豚鼠因組胺- 乙酰膽堿引起的哮喘有平喘作用，改善慢性支氣管炎的咳、痰、喘癥狀［39］，顯示牛大力藥材具有鎮(zhèn)咳祛痰和平喘作用。牛大力多糖對(duì)宮頸癌細(xì)胞Hela 有濃度依賴性抑制作用［8］。牛大力乙醇提取物的氯仿萃取部位能顯著抑制人類髓系白血病細(xì)胞K562 的增殖，而乙酸乙酯部位對(duì)人肺腺癌細(xì)胞SPCA - 1 的增殖有顯著抑制作用［40］，牛大力提取物顯示出對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的抑制作用。牛大力藥材的抗腫瘤作用與提取溶劑、具體有效成分及腫瘤細(xì)胞的類型有關(guān)。

2 毒理作用

小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在最大給藥量超過(guò)100 倍成人劑量的條件下，牛大力醇提物、水提物均對(duì)小鼠無(wú)明顯毒副作用［41］。而在牛大力藥材長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)中，牛大力水煎液連續(xù)灌胃大鼠13 周后，其飲食、活躍度、體質(zhì)量與正常對(duì)照無(wú)明顯差異，血液生化指標(biāo)除肌酐值有變化外，其余無(wú)明顯異常，血液中肌酐值雖有降低，但仍在正常范圍內(nèi)，大鼠的內(nèi)臟組織形態(tài)和臟器指數(shù)均未見(jiàn)與藥物有關(guān)的異常變化［42］。提示牛大力藥材無(wú)明顯的急、慢性毒副作用。在單細(xì)胞凝膠電泳實(shí)驗(yàn)中，牛大力水煎液在一定濃度范圍內(nèi)，對(duì)小鼠肺、肝臟、腎臟、睪丸細(xì)胞的DNA 皆無(wú)明顯損傷，提示牛大力無(wú)明顯遺傳毒性［43］。進(jìn)一步證明了牛大力藥材的毒性低且較安全、有效，其既可用作藥物治療疾病，也可作為疾病治療期、恢復(fù)期的食療品或用于日常飲食保健等，以增加疾病的療效或強(qiáng)身健體。

3 結(jié)語(yǔ)

牛大力藥材作為藥食同源的壯藥，近年來(lái)的種植、采收、炮制、提取工藝、藥理作用、毒理作用、臨床療效、養(yǎng)生開(kāi)發(fā)等被廣泛研究，取得了諸多成果?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，牛大力藥材具有護(hù)肝、抗炎、抗氧化、降血糖、抗抑郁、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫等功效，體現(xiàn)了民族藥多成分、多靶點(diǎn)和多功效的特點(diǎn)。

牛大力藥材藥效物質(zhì)基礎(chǔ)的研究有待進(jìn)一步深入。其作用機(jī)制研究指標(biāo)尚未成體系，有待從傳統(tǒng)整體觀和系統(tǒng)生物學(xué)的角度出發(fā)，利用代謝組學(xué)、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)工具深入到多靶點(diǎn)的分子水平。方劑配伍、體內(nèi)代謝研究方面文獻(xiàn)資料缺乏，有待更多相關(guān)研究以獲得在聯(lián)合用藥與體內(nèi)代謝環(huán)境下牛大力藥材在成分、藥效和作用機(jī)制方面更詳實(shí)的數(shù)據(jù)。牛大力藥材的藥效強(qiáng)度雖不及上市西藥，但具有可配伍優(yōu)勢(shì)，期待其發(fā)揮更強(qiáng)藥效作用。