黃金泳，張子煒，齊 月，羅人仕，薛進(jìn)華，周鈺龍，唐曉璐

（1. 贛南醫(yī)學(xué)院康復(fù)學(xué)院；2. 贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院；3. 贛南醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，江西 贛州 341000）

帕金森?。≒arkinson's disease，PD）是常見的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病。PD 的臨床癥狀表現(xiàn)包括運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、靜止性震顫和姿勢步態(tài)異常等運(yùn)動(dòng)癥狀以及焦慮、抑郁、癡呆、智力減退和記憶障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀［1］。隨著我國人口老齡化進(jìn)程的不斷加快，PD 患者數(shù)量急劇上升，預(yù)計(jì)到2030 年，我國PD 患病人數(shù)將達(dá)到500 萬，占全球患病人數(shù)的一半。PD 作為一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，病程長、致殘率高，且無特效藥，嚴(yán)重影響了PD 患者的生活質(zhì)量，加重了家庭和社會(huì)負(fù)擔(dān)。PD患者殘疾率不斷上升，嚴(yán)重影響患者的日常生活活動(dòng)能力。美國醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的臨床治療指南稱：PD一經(jīng)診斷就應(yīng)進(jìn)行康復(fù)治療［2］，運(yùn)動(dòng)鍛煉是PD 最廉價(jià)且有效的治療方式，在延緩PD 的發(fā)病進(jìn)展，改善運(yùn)動(dòng)癥狀、認(rèn)知功能障礙和情緒異常等方面起了關(guān)鍵性作用。本文就運(yùn)動(dòng)鍛煉改善PD 臨床癥狀和可能的分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 運(yùn)動(dòng)鍛煉減輕帕金森病的臨床癥狀

運(yùn)動(dòng)鍛煉自古以來就被用來強(qiáng)身健體。我國傳統(tǒng)中醫(yī)診療的五禽戲講求天人合一的境界、陰陽五行的法則、外動(dòng)內(nèi)靜的實(shí)踐，五禽戲治療PD 的療效已被證實(shí)［3-4］，臨床上運(yùn)用太極拳改善PD 患者的平衡協(xié)調(diào)能力［5］。這些運(yùn)動(dòng)鍛煉都有效地減輕了PD患者的癥狀，改善了各項(xiàng)功能，提高了PD患者的日常生活活動(dòng)能力。

1.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀 運(yùn)動(dòng)鍛煉能夠改善PD 患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。有研究發(fā)現(xiàn)，拉伸阻力訓(xùn)練增強(qiáng)PD 患者肌肉力量，高強(qiáng)度跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)在改善心血管健康方面發(fā)揮作用，低強(qiáng)度跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)改善PD 患者步態(tài)效果最佳［6］。此外，臨床上運(yùn)用水療，在水中減重環(huán)境下訓(xùn)練，對PD患者的平衡和步態(tài)等功能產(chǎn)生良好的效果［7］。KWOK J Y Y等［8］發(fā)現(xiàn)，瑜伽和阻力運(yùn)動(dòng)鍛煉對輕中度PD 患者有很好的治療效果，能有效減輕PD 患者運(yùn)動(dòng)功能障礙和提高日常生活活動(dòng)能力，減少殘疾發(fā)生，增強(qiáng)PD 患者生活自理能力。

1.2 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善PD 患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀 運(yùn)動(dòng)鍛煉還能改善PD 患者非運(yùn)動(dòng)癥狀。高強(qiáng)度的阻力運(yùn)動(dòng)使PD 患者睡眠效率提升、總睡眠時(shí)間增加、慢波睡眠增加和入睡后覺醒時(shí)間增加，顯著改善PD患者的睡眠障礙［9］。我國傳統(tǒng)五禽戲?qū)υ缰衅赑D患者的認(rèn)知功能有明顯的改善作用，且優(yōu)于拉伸訓(xùn)練；研究表明，五禽戲可以有效提高PD 患者的執(zhí)行能力、記憶力、定向能力和注意力［10-11］。KWOK J Y Y等［8］發(fā)現(xiàn)，瑜伽比傳統(tǒng)阻力運(yùn)動(dòng)鍛煉能更好地改善抑郁和焦慮，增加精神上的幸福感［11］。運(yùn)動(dòng)鍛煉作為一種大家公認(rèn)安全有效的干預(yù)手段，大量的臨床試驗(yàn)證明了不同的運(yùn)動(dòng)鍛煉方式都能夠改善PD 患者的臨床癥狀［12］，但運(yùn)動(dòng)鍛煉改善帕金森病背后的分子機(jī)制并不明確。

2 運(yùn)動(dòng)鍛煉改善帕金森病的分子機(jī)制

2.1 保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元 帕金森病的病理特點(diǎn)是以中腦黑質(zhì)致密部（Substantia nigra pars compacta，SNC）多巴胺能神經(jīng)元的進(jìn)行性、廣泛性丟失為特點(diǎn)，以細(xì)胞內(nèi)α突觸核蛋白（α-synuclein，α-syn）聚集為病理標(biāo)志的神經(jīng)退行性疾?。?3-14］。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)鍛煉可保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元免受1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）神經(jīng)毒素侵害，免疫印跡結(jié)果證明：運(yùn)動(dòng)鍛煉上調(diào)了PD 模型小鼠紋狀體絡(luò)氨酸羥化酶（Tyrosine hydroxylase，TH）的表達(dá)，TH是合成多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的限速酶，是多巴胺能神經(jīng)元的標(biāo)志物［15］。免疫組織化學(xué)結(jié)果顯示：運(yùn)動(dòng)鍛煉上調(diào)了PD 模型小鼠中腦黑質(zhì)和紋狀體TH 的表達(dá)［16］。運(yùn)動(dòng)鍛煉還能促進(jìn)囊泡釋放多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)，通過減少多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Dopamine transporter，DAT）表達(dá)、減少多巴胺能神經(jīng)元被清除，保護(hù)殘存多巴胺能神經(jīng)元，從而促進(jìn)PD 患者多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)的釋放［17］。此外，運(yùn)動(dòng)鍛煉能上調(diào)多巴胺受體的表達(dá)，高強(qiáng)度的跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)上調(diào)了MPTP模型PD 小鼠背側(cè)紋狀體中多巴胺D2 受體表達(dá)，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)釋放，增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，增加中棘神經(jīng)元（Medium spiny neuron，MSN）樹突棘密度［18-19］。

2.2 調(diào)節(jié)谷氨酸能神經(jīng)傳遞 運(yùn)動(dòng)可減少谷氨酸表達(dá)。黑質(zhì)紋狀體中多巴胺的減少間接促進(jìn)了皮質(zhì)紋狀體谷氨酸能受體（Glutamatergic receptors，GluRs）表達(dá)和谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)釋放，引發(fā)高度興奮性［20］，進(jìn)而導(dǎo)致PD 患者發(fā)生運(yùn)動(dòng)障礙。谷氨酸及其受體有助于突觸強(qiáng)化和增強(qiáng)神經(jīng)可塑性，對學(xué)習(xí)和記憶至關(guān)重要，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和修復(fù)過程中起關(guān)鍵作用［21］。高強(qiáng)度的跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可以逆轉(zhuǎn)谷氨酸表達(dá)并使其趨于正?；?，上調(diào)谷氨酸受體2（Glutamatergic receptor 2，GluR2）的表達(dá)，GluR2 是位于突觸前膜的自身受體，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)激活GluR2可減少突觸前膜谷氨酸的釋放，從而減輕PD 模型大鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙，有助于修復(fù)受損紋狀體內(nèi)突觸的神經(jīng)生理特性，改善帕金森病的運(yùn)動(dòng)和學(xué)習(xí)記憶功能［22-23］。

2.3 降低神經(jīng)炎癥 運(yùn)動(dòng)可降低神經(jīng)炎癥。神經(jīng)炎癥的特征是小膠質(zhì)細(xì)胞活化和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞激活，進(jìn)而產(chǎn)生細(xì)胞因子、趨化因子［24-25］。PD腦內(nèi)神經(jīng)元中α-syn 的異常聚集通過髓樣分化因子-88 和核轉(zhuǎn)錄因子-κB（Nuclear transcription factorκB，NF-κB）激活一系列Toll 樣受體2（Toll-like receptor-2，TLR2）介導(dǎo)的反應(yīng)，導(dǎo)致促炎因子合成增加，從而引發(fā)神經(jīng)炎癥［26-28］。有研究證實(shí)，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)降低α-syn 表達(dá)，抑制TLR2 信號通路分子表達(dá)：如髓樣分化初級反應(yīng)88（Myeloid differentiation factor 88，MyD88）、腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6（Tumor necrosis factor receptor-associated factor 6，TRAF6）和轉(zhuǎn)化生長因子-β 活化蛋白激酶1（Transforming growth factor-β-activated protein kinase 1，TAK1）磷酸化水平下調(diào)，抑制蛋白激酶（Inhibitor kappa B-α，IκBα）磷酸化和NF-κB 磷酸化，從而抑制促炎細(xì)胞因子TNF-α 和IL-1β 產(chǎn)生，逆轉(zhuǎn)多巴胺能神經(jīng)元的細(xì)胞死亡［15，29］，促炎細(xì)胞因子及其受體在PD 的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是PD 神經(jīng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，多巴胺能神經(jīng)元的丟失與小膠質(zhì)細(xì)胞的激活有關(guān)，小膠質(zhì)細(xì)胞反過來激活星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)一步加重多巴胺能神經(jīng)元損傷［30-32］。跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)鍛煉抑制了SNC和腹側(cè)被蓋區(qū)（Ventral tegmental area，VTA）多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失，下調(diào)了星形膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物GFAP 和小膠質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志物Iba1、CD11b 表達(dá)，進(jìn)而下調(diào)了促炎因子IL-1β 表達(dá)，降低了神經(jīng)炎癥，運(yùn)動(dòng)鍛煉可對帕金森病起神經(jīng)保護(hù)作用［16］。

2.4 促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生 運(yùn)動(dòng)可增強(qiáng)神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（Glial cell-derived neurotrophic factor，GDNF）和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）對成人腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元的存活、維持和再生十分重要［33-34］。PD 腦內(nèi)BDNF 和GDNF 表達(dá)水平降低［35-37］。有研究發(fā)現(xiàn)，無論是PD 小鼠造模前運(yùn)動(dòng)還是造模后運(yùn)動(dòng)，運(yùn)動(dòng)都能逆轉(zhuǎn)MPTP 神經(jīng)毒性對PD 小鼠BDNF 和GDNF 表達(dá)下調(diào)［38-39］，促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子表達(dá)，防止多巴胺能神經(jīng)元丟失，并且抑制炎癥反應(yīng)［16，40］。運(yùn)動(dòng)還能促進(jìn)PD 小鼠海馬腦片齒狀回新增殖神經(jīng)元標(biāo)志物5-溴2'-脫氧尿苷（5-bromo-2'-deoxyuridine，BrdU）表達(dá)，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元，改善PD 小鼠運(yùn)動(dòng)功能［41-42］。此外，BDNF 能促進(jìn)長時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)（Long-term potentiation，LTP）來加強(qiáng)突觸連接，改善學(xué)習(xí)記憶能力［33］。

2.5 增強(qiáng)突觸可塑性 PD小鼠紋狀體中多巴胺的消耗導(dǎo)致紋狀體MSN 的樹突棘丟失［43］。BDNF被認(rèn)為是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（Central nervous system，CNS）功能和結(jié)構(gòu)可塑性的指導(dǎo)性介質(zhì)，能夠促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和樹突棘形成，進(jìn)而增強(qiáng)多種形式的學(xué)習(xí)和記憶功能［44］。運(yùn)動(dòng)通過增加紋狀體樹突棘的密度，上調(diào)中腦突觸素和突觸后致密蛋白95（Postsynaptic density-95，PSD-95）表達(dá)，增強(qiáng)突觸可塑性，改善PD 模型小鼠的運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能［45-46］。細(xì)胞骨架蛋白活性調(diào)節(jié)（Activity-regulated cytoskeleton-associated gene，ARC）是增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性的一種關(guān)鍵蛋白，運(yùn)動(dòng)可以促進(jìn)PD 大鼠運(yùn)動(dòng)皮層和紋狀體Arc 的表達(dá)，對多巴胺能神經(jīng)元起保護(hù)作用［47］。CHEN K 等［48］研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)海馬神經(jīng)和棘突生成，促進(jìn)軸突髓鞘形成，上調(diào)突觸蛋白表達(dá)增強(qiáng)突觸傳遞，改善運(yùn)動(dòng)學(xué)習(xí)記憶功能。

2.6 增強(qiáng)抗氧化能力抑制凋亡 運(yùn)動(dòng)可降低氧化應(yīng)激，改善線粒體功能，抑制細(xì)胞凋亡。線粒體是具有多種功能的重要細(xì)胞器，PD 中α-syn 的異常聚集導(dǎo)致活性氧（Reactive oxidative species，ROS）的產(chǎn)生，使線粒體抗氧化能力減弱，導(dǎo)致線粒體產(chǎn)生能量減少，線粒體功能發(fā)生障礙，引發(fā)氧化應(yīng)激［10，49］。氧化應(yīng)激激活內(nèi)在的線粒體細(xì)胞死亡途徑，造成過度的ROS 積累，線粒體膜通透性改變、促凋亡蛋白從線粒體膜間隙釋放，激活半胱天冬酶-3，通過蛋白水解許多關(guān)鍵細(xì)胞蛋白觸發(fā)細(xì)胞凋亡［50-51］。有研究［41，52］發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)PD 模型小鼠內(nèi)源性抗氧化劑表達(dá)，如銅鋅超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶、血紅素加氧酶1 和核因子紅細(xì)胞相關(guān)因子2。也有研究［53-55］表明，4 周的間歇性運(yùn)動(dòng)能逆轉(zhuǎn)PD 大鼠過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1α、核呼吸因子1（Nuclear respiratory factor 1，NRF-1）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（Mitochondrial transcription factor A，TFAM）水平表達(dá)，增強(qiáng)抗氧化能力，保護(hù)線粒體功能。運(yùn)動(dòng)還能逆轉(zhuǎn)PD 小鼠超氧化物歧化酶1（Superoxide dismutase 1，SOD1）和超氧化物歧化酶2（Superoxide dismutase 2，SOD2）表達(dá)，上調(diào)PD 小鼠線粒體生物合成相關(guān)因子表達(dá)，如NRF-1、TFAM、細(xì)胞色素C 氧化酶Ⅳ［56］。JANG Y 等［15］發(fā)現(xiàn)，8 周跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)抑制了PD 小鼠紋狀體的細(xì)胞凋亡。有研究［57-58］發(fā)現(xiàn)，8 周跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)上調(diào)了PD 小鼠B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病/淋巴瘤-2（B-cell chronic lymphocytic leukemia/lymphoma-2，Bcl-2）抗凋亡蛋白表達(dá)，下調(diào)了Caspase-3 和Bcl-2 相關(guān)蛋白X（Bcl-2-associated X protein，BAX）等促凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)，運(yùn)動(dòng)鍛煉抑制PD 模型小鼠細(xì)胞凋亡，改善PD 小鼠線粒體功能。

2.7 調(diào)控自噬 運(yùn)動(dòng)鍛煉可調(diào)控線粒體自噬。線粒體自噬通過選擇性消除功能失調(diào)的線粒體來調(diào)控線粒體質(zhì)量控制機(jī)制和線粒體ROS 平衡［59］。PD模型小鼠中α-syn的積累會(huì)導(dǎo)致自噬體形成、線粒體功能障礙和溶酶體功能受損。JANG Y C 等［57］發(fā)現(xiàn)，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)通過降低PD 模型小鼠腦內(nèi)α-syn 的積累，上調(diào)自噬體形成標(biāo)志物L(fēng)C3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的表達(dá)水平，并降低p62 蛋白的表達(dá)水平，促進(jìn)自噬通量［60］；此外，跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)還上調(diào)了溶酶體融合LAMP2蛋白表達(dá)，LAMP2 能夠促進(jìn)溶酶體降解α-syn，增強(qiáng)了自噬體和溶酶體之間的融合過程，從而加速了α-syn的清除。跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)修復(fù)了PD 中線粒體損傷，促進(jìn)了線粒體自噬和受損線粒體與溶酶體融合，從而改善PD小鼠運(yùn)動(dòng)功能障礙。

3 小結(jié)

帕金森病是最常見的神經(jīng)退行性疾病之一，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣，對于帕金森病的治療強(qiáng)調(diào)綜合治療。運(yùn)動(dòng)鍛煉能改善帕金森病各項(xiàng)功能，降低致殘率，提高患者生活質(zhì)量和日常生活能力，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)。臨床試驗(yàn)表明，不同強(qiáng)度、不同方式的運(yùn)動(dòng)鍛煉都改善了帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，改善了步態(tài)功能異常和認(rèn)知記憶功能障礙。運(yùn)動(dòng)鍛煉在保護(hù)多巴胺能神經(jīng)元、降低α-syn 異常聚集、降低炎癥、增強(qiáng)突觸可塑性、促進(jìn)神經(jīng)營養(yǎng)因子的分泌、增強(qiáng)神經(jīng)突觸可塑性、改善線粒體功能等方面發(fā)揮了重要作用。這提示患者一旦確診為帕金森病，就應(yīng)在醫(yī)師和康復(fù)治療師的評估下，盡早進(jìn)行適合的運(yùn)動(dòng)鍛煉，可有效減緩帕金森病的進(jìn)展，改善步態(tài)異常和認(rèn)知記憶功能障礙。