祁雅煊 黃文雅

1華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院第二臨床學(xué)院,武漢 430030 2華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科,武漢 430030

中醫(yī)認(rèn)為,肥胖是指由多種因素引起體內(nèi)膏脂堆積過多,體重異常增加,身體肥胖的表現(xiàn)。其西醫(yī)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為體重超出標(biāo)準(zhǔn)體重20%以上或身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)超過24 kg/m2,并排除水液潴留、妊娠等因素。西醫(yī)所說的單純性肥胖,是指獨立于其他疾病或醫(yī)療原因所致的繼發(fā)性肥胖之外,僅由能量攝入超過消耗而引起;通常所說的肥胖即指單純性肥胖[1]。據(jù)2020年《中國居民營養(yǎng)與慢性病狀況報告》顯示,我國居民超重和肥胖比率持續(xù)上升,成年人中超重或肥胖者占比已超過50%[2]。且肥胖是高血壓、冠心病、2型糖尿病、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎等多種疾病的危險因素,不僅會加重個人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),而且會給國家增添醫(yī)療負(fù)擔(dān)[3]。相比于西醫(yī),中醫(yī)講究整體思想和辨證論治,在單純性肥胖的治療上具有療效確切、毒副作用少等優(yōu)勢[4]?，F(xiàn)本文就單純性肥胖的病因病機(jī)及中藥辨證治療進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 病因病機(jī)

早在《內(nèi)經(jīng)》中就有關(guān)于肥胖的記載?！鹅`樞·衛(wèi)氣失?！分刑岢龇省⒏?、肉三種體型:“腘肉堅,皮滿者,肥;腘肉不堅,皮緩者,膏;皮肉不相離者,肉?！倍端貑枴て娌≌摗吩陉P(guān)于消渴癥的論述中提到“數(shù)食甘美而多肥”,指出過食肥甘厚味可導(dǎo)致肥胖的發(fā)生。元代醫(yī)家朱丹溪在《丹溪心法》中談到:“凡肥人沉困怠惰,是濕熱”,“凡肥白之人,沉困怠惰,是氣虛”,認(rèn)為肥胖的病機(jī)多為濕熱和氣虛。目前認(rèn)為,肥胖的病因主要為飲食失節(jié)、缺乏運動、年老體弱、稟賦異常,病機(jī)總屬陽氣虛衰,痰濕偏盛[5]。

2 辨證分型及治療進(jìn)展

中華中醫(yī)藥學(xué)會《中醫(yī)體重管理臨床指南》專家組和廣東省針灸學(xué)會肥胖專病聯(lián)盟于2022年聯(lián)合發(fā)布的《肥胖癥中醫(yī)診療方案專家共識》[6]將肥胖的中醫(yī)辨證分型主要分為4個證型:脾虛濕阻、胃腸實熱、肝郁氣滯和脾腎陽虛。

2.1 脾虛濕阻型

趙子楠等[7]發(fā)現(xiàn)健脾利濕泄?jié)岱?茯苓、荷葉、山楂、葛根、澤瀉、決明子)顯著降低了脾虛濕阻型肥胖大鼠的體重和脂/體比,可能機(jī)制在于其能顯著降低腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)與白介素-6(interleukin-6,IL-6)等炎癥因子,升高抗炎因子IL-10,改善肥胖大鼠的炎癥狀態(tài),同時使瘦素(leptin,Lep)顯著降低、神經(jīng)肽Y明顯升高;通過增強(qiáng)Lep敏感性,調(diào)節(jié)能量代謝及脂肪堆積。

2.2 胃腸實熱型

于洪宇[8]發(fā)現(xiàn)佩連麻黃方(佩蘭、麻黃、黃連)可有效降低胃熱濕阻型單純性肥胖患者的體重、BMI、腰臀比(waist-to-hip ratio,WHR)等指標(biāo)和中醫(yī)證候積分,并有效改善血脂水平。佩連麻黃方可能的作用機(jī)制包括:促進(jìn)胰高血糖素樣肽-1的分泌,降低胰島素(insulin,INS)水平和胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),增加INS敏感性,改善機(jī)體糖代謝[9];顯著減少脂肪細(xì)胞脂結(jié)合蛋白、脂肪酸合成酶、脂蛋白脂酶的表達(dá),同時激活腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate activated protein kinase,AMPK)α,抑制過氧化物酶增殖物激活受體(peroxisome proliferator activated receptor,PPAR)-γ、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(sterol regulatory element binding protein,SREBP)-1c表達(dá),減少脂肪生成和脂滴沉積[10-11];減少下丘腦前阿黑皮素元(pro-opiomelanocortin,POMC)神經(jīng)元中細(xì)胞因子信號抑制分子-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS-3)表達(dá),提高POMC神經(jīng)元活性,控制食欲;又通過增加蛋白酪氨酸激酶2(janus kinase 2,JAK2)與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子3(signal transducer and activator of transcription 3,STAT3)活性,激活JAK-STAT通路,增加Lep敏感性,促進(jìn)脂肪組織分解[12]。

葉麗芳等[13]發(fā)現(xiàn)三黃湯(黃連、黃芩、制大黃)可以改善痰濕熱結(jié)型單純性肥胖患者的臨床癥狀、BMI、糖脂代謝指標(biāo)和炎癥因子等。三黃湯的減重機(jī)制可能在于同時改善脂肪細(xì)胞的糖脂代謝和機(jī)體的炎癥狀態(tài)來緩解胰島素抵抗。研究顯示,三黃湯可以降低肥胖小鼠的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)和空腹胰島素(fasting insulin,FINS),降低胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR),顯著抑制脂肪組織間的巨噬細(xì)胞浸潤,同時顯著抑制血清TNF-α、IL-1β、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、抵抗素的表達(dá)[14]。三黃湯的4種有效成分(小檗堿、黃芩苷、大黃素、大黃酸)均可以抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3,NLRP3)的表達(dá)并有效抑制脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)/腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體活化,其中大黃素及大黃酸還具有抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)半胱天冬氨酸酶-1前體(pro-caspase-1)表達(dá)的作用[15]。此外,小檗堿還能上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白-4的mRNA和蛋白表達(dá)[16],從而明顯增加胰島素抵抗的3T3-L1脂肪細(xì)胞對葡萄糖的轉(zhuǎn)運率,同時提高其儲存脂肪的能力,抑制外周游離脂肪酸(free fatty acid,FFA)的溢出[17]。

2.3 肝郁氣滯型

盛昭園等[18]發(fā)現(xiàn)健脾疏肝降脂方(炒蒼術(shù)、炒柴胡、制半夏、制香附、白茯苓、澤瀉、決明子、荷葉)能夠改善肝郁脾虛型單純性肥胖患者的BMI、中醫(yī)證候積分、總膽固醇(total cholesterol,TC)、甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、Lep等指標(biāo),其中Lep水平顯著降低,提示下調(diào)血清Lep水平是健脾疏肝降脂方治療肥胖的可能機(jī)制之一。吳秋燕[19]發(fā)現(xiàn)健脾疏肝降脂方對肥胖斑馬魚具有良好的降脂作用,可能通過減少其腸道菌群中條件致病菌相對豐度、增加益生菌相對豐度和腸道菌群多樣性來實現(xiàn)。

2.4 脾腎陽虛型

司銀梅[20]發(fā)現(xiàn)溫腎健脾化痰方(茯苓、白術(shù)、淫羊藿、陳皮、荷葉、山楂)可以顯著改善脾腎兩虛型單純性肥胖患者的BMI、腰圍、WHR和血脂指標(biāo),可能是通過下調(diào)肥胖易感基因(FTO)的表達(dá)從而影響食欲和飲食,提高能量消耗效率,同時調(diào)節(jié)Lep、腺苷二磷酸(adenosine diphosphate,ADP)等因子,達(dá)到減輕肥胖的目的。另有研究[21]顯示溫腎健脾化痰方還可能通過調(diào)節(jié)肥胖模型大鼠肝臟組織和脂肪組織內(nèi)SOCS-3 mRNA水平和胃生長素基因的表達(dá),發(fā)揮降脂減重的作用。周慧敏[22]研究顯示,溫腎健脾化痰方可能通過增加肝臟瘦素受體(leptin receptor,OB-R)的蛋白表達(dá)量,增加OB-R與Lep的結(jié)合力,提高Lep敏感性,從而激活肝臟Lep介導(dǎo)的AMPK-乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase,ACC)-肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1(carnitine palmitoyl transferase,CPT1)信號通路,并通過增加解偶聯(lián)作用提高基礎(chǔ)代謝率,促進(jìn)脂肪酸氧化分解,降低FFA水平,減少脂質(zhì)沉積,改善脂質(zhì)代謝紊亂及瘦素抵抗。此外,溫腎健脾化痰方還可以上調(diào)PPARγ、過氧化物酶體增殖物激活受體-γ共激活因子-1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1,PGC-1α)、解偶聯(lián)蛋白1(uncoupling protein 1,UCP1)的基因相對表達(dá)量,促進(jìn)白色脂肪組織棕色化,發(fā)揮減肥降脂的功效[23]。

2.5 未分型

孫怡婕等[24]發(fā)現(xiàn)消脂方(淫羊藿、柴胡、大黃、枳實、黃芩、半夏、白芍、決明子、荷葉、知母、絞股藍(lán)、川芎)呈劑量依賴性降低小鼠Lee's指數(shù)、FFA、LDL-C、TC、TG等指標(biāo),升高HDL-C;且消脂方呈劑量依賴性升高各組p-ACC、p-AMPK蛋白表達(dá)水平及兩者磷酸化比值;說明其治療肥胖的可能機(jī)制在于:通過上調(diào)ACC、AMPK磷酸化水平調(diào)節(jié)AMPK/ACC信號通路,從而改善細(xì)胞能量平衡,促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,改善胰島素抵抗。

王立鑫[25]發(fā)現(xiàn)化積健脾湯(炒枳實、炒蒼術(shù)、茯苓、法半夏、陳皮、荷葉、黃芪、炒白術(shù)、川芎、炒薏苡仁、澤瀉)可以降低肥胖雌性小鼠的體重、Lee's指數(shù)和體積,降低TC、TG及LDL-C水平,升高HDL-C。其可能機(jī)制為:通過上調(diào)脂肪和肝臟組織中的AMPK、CPT1表達(dá)水平,抑制ACC mRNA的表達(dá)來改善肥胖小鼠的脂質(zhì)代謝。此外,朱夢夢[26]發(fā)現(xiàn)化積健脾湯可以降低小鼠Lep水平,升高ADP水平,降低IL-6表達(dá)水平,從而改善小鼠高瘦素血癥,調(diào)節(jié)能量穩(wěn)態(tài)和機(jī)體代謝;另外還可以上調(diào)肝臟和脂肪組織中瘦素受體(LepRb)、JAK2和STAT3的基因表達(dá),下調(diào)SOCS-3的基因表達(dá),通過增加肝臟和脂肪組織中的LepRb基因表達(dá)量,增加Lep與LepRb的結(jié)合力,進(jìn)一步激活Lep介導(dǎo)的JAK2-STAT3信號傳導(dǎo)通路,從而改善瘦素抵抗,起到減肥降脂的作用。

葉薇[27]使用加味溫膽湯(半夏、竹茹、枳實、陳皮、澤瀉、石菖蒲、遠(yuǎn)志、茯苓、甘草、生姜、大棗)治療小兒單純性肥胖,總有效率高達(dá)92.11%,且患者的血脂水平和BMI也得到了顯著改善。臨床研究顯示加味溫膽湯可以降低脾虛痰濕型PCOS患者血清高敏C反應(yīng)蛋白和HOMA-IR,改善機(jī)體炎癥狀態(tài)和胰島素抵抗[28]。動物實驗發(fā)現(xiàn)加味溫膽湯可能通過直接激動AMPK、影響AMPK-ACC通路從而參與脂質(zhì)代謝,還通過上調(diào)大鼠血清中Lep與ADP的水平間接激活A(yù)MPK進(jìn)而抑制ACC的活性,發(fā)揮加速脂肪氧化或減少脂質(zhì)合成的作用[29]。

方龍娟[30]研究顯示,應(yīng)用交泰丸(黃連、肉桂)治療高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖雄性小鼠可以使其FBG和FINS顯著下降,LDL-C水平顯著降低,糖耐量受損情況得到改善,肝組織中TG水平顯著下降。交泰丸主要有效成分之一——小檗堿能夠通過上調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)抗凋亡基因表達(dá)、活化蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)、激活A(yù)MPK等多靶點、多通路保護(hù)胰島B細(xì)胞,并促進(jìn)INS分泌;同時小檗堿還能發(fā)揮改善胰島素抵抗的作用,調(diào)節(jié)血糖水平[31]。研究發(fā)現(xiàn),小檗堿衍生物可能通過增加肝組織LDL受體蛋白表達(dá)、下調(diào)前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素-9的蛋白表達(dá)來降低血脂,改善血脂代謝,從而治療高脂血癥[32]。此外,交泰丸能夠明顯降低2型糖尿病大鼠血清超氧化物歧化酶活性,提高丙二醇水平及總抗氧化能力,表明其具有抗氧化應(yīng)激效應(yīng),能改善氧化應(yīng)激導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂[33]。

馮博等[34]使用健脾調(diào)肝飲(生黃芪、柴胡、茯苓、白芍、薏苡仁、丹參、佩蘭、決明子、澤瀉、生大黃、山楂)治療單純性肥胖合并糖調(diào)節(jié)受損模型大鼠,發(fā)現(xiàn)其可以有效降低大鼠的體質(zhì)量、Lee's指數(shù)及腹部脂肪的濕質(zhì)量。研究顯示,健脾調(diào)肝飲可能通過激活小腸雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號通路并上調(diào)人新飽食分子蛋白1(Nesfatin-1)和核糖體蛋白S6激酶(p70S6K)的表達(dá),減輕機(jī)體可能出現(xiàn)的Nesfatin-1抵抗,促進(jìn)血糖、血脂的分解[35-36]。此外,健脾調(diào)肝飲干預(yù)肥胖小鼠還可能通過升高白色脂肪組織UCP-1、PGC-1α水平,促進(jìn)白色脂肪棕色化,同時調(diào)節(jié)腸道菌群,增加小鼠腸道菌群豐富度,從而發(fā)揮改善肥胖小鼠體重和糖脂代謝的作用[37]。

3 小結(jié)

上述方劑對單純性肥胖的治療效果均較明顯,其減肥機(jī)制的相關(guān)研究主要是從調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善胰島素和瘦素抵抗、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、改善腸道菌群、促進(jìn)白色脂肪組織棕色化等角度進(jìn)行探究和闡述,但更深層次的研究(例如激活A(yù)MPK-ACC等信號通路)仍需要更多、更細(xì)致的實驗來進(jìn)一步揭示。