陳 靜，黃原義（通信作者）

（長江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院放射科 湖北 荊州 434020）

肺癌是發(fā)病率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一，也是癌癥相關(guān)死亡的主要原因[1-2]。由于大多數(shù)肺癌確診時已處于疾病的中晚期，當(dāng)時可用的治療選擇很少，因此在大多數(shù)國家，個體的5年生存率僅為10%～20%[3]。而早期肺癌經(jīng)過治療治療后5年生存率可達(dá)90%以上[4]，由此可見，提高肺癌患者的治愈率和預(yù)后有賴于早期篩查和早期治療。肺結(jié)節(jié)是肺癌早期最常見的影像學(xué)表現(xiàn)，早期階段檢測和診斷肺結(jié)節(jié)成為肺癌篩查的關(guān)鍵問題。計算機斷層掃描（computed tomography，CT）具有高密度分辨率，被認(rèn)為是篩查中最成熟、最有效的影像學(xué)技術(shù)之一。為了保證篩查計劃的有效性，應(yīng)仔細(xì)分析每個數(shù)據(jù)集，識別所有肺結(jié)節(jié)并檢查其邊界、形狀、位置和大小，以及判斷其類型（實性、部分實性或磨玻璃結(jié)節(jié)）。在醫(yī)學(xué)圖像分析中，放射科醫(yī)生必須在有限的時間內(nèi)分析單個患者的大量圖像，這樣的程序極具挑戰(zhàn)性和耗時，解決這個問題的方案之一是使用人工智能。

AI 擅長處理大量的計算和重復(fù)勞動，目前應(yīng)用于醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域，包括醫(yī)學(xué)診斷、醫(yī)學(xué)統(tǒng)計、機器人技術(shù)和人類生物學(xué)。在肺癌篩查中，人工智能技術(shù)的使用可以幫助放射科醫(yī)師減少閱讀時間、識別候選結(jié)節(jié)和檢索盡可能多的與診斷相關(guān)的信息，提高肺癌篩查的檢測與診斷效率。近年來，隨著計算機系統(tǒng)領(lǐng)域的快速發(fā)展，人工智能在肺結(jié)節(jié)的檢測與診斷方面的應(yīng)用越來越廣泛。

1 人工智能概述

人工智能是一個通用術(shù)語，是指使用計算機在有或沒有輕微的人為干預(yù)下模擬智能行為[5]。主要組件包括用于訓(xùn)練的數(shù)據(jù)集，預(yù)處理方法，用于生成預(yù)測模型的算法，以及預(yù)訓(xùn)練模型，以加快構(gòu)建模型的速度并繼承以前的經(jīng)驗。機器學(xué)習(xí)（machine learning，ML）是人工智能的一個子類，是一門在沒有明確編程的情況下獲得解決問題的算法的科學(xué)，其算法可以識別和學(xué)習(xí)復(fù)雜數(shù)據(jù)集內(nèi)的模式，以產(chǎn)生智能預(yù)測[6]，包括決策樹（decision trees，DT），支持向量機（support vector machines，SVM）和貝葉斯網(wǎng)絡(luò)（bayesian networks，BN），然而大多數(shù)傳統(tǒng)的ML 算法仍然需要人工輸入，并且這種算法能夠評估的模式仍然相當(dāng)簡單。深度學(xué)習(xí)（deep learning，DL）是ML 的另一個子類，其算法被組織成基于人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的許多處理層，可以同時實現(xiàn)特征選擇和模型擬合[7]。

醫(yī)學(xué)成像最常用的DL 模型是卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（convolutional neural network，CNN），它最初由福島在1980年描述[8]。LECUN 等[9]在1989年首次描述了使用反向傳播來訓(xùn)練CNN 進(jìn)行圖像識別。2012年，Krizhevsky 等[10]率先使用圖形處理單元（graphics processing unit，GPU）訓(xùn)練CNN 對物體進(jìn)行分類，并因此贏得了ImageNet 大規(guī)模視覺識別挑戰(zhàn)賽。CNN 不需要人工干預(yù)進(jìn)行復(fù)雜的數(shù)據(jù)分析，它以人腦為模型，神經(jīng)元被組織成多層[11]，包含輸入層和輸出層，網(wǎng)絡(luò)的計算能力在于將多個“神經(jīng)元”集成到輸入層和輸出層之間的多個深層隱藏層中，其中一層的輸出作為下一層的輸入。

對于醫(yī)學(xué)圖像分析，DL 的應(yīng)用在2015年和2016年開始并迅速增長[12]。深度學(xué)習(xí)已應(yīng)用于超聲，X 射線，計算機斷層掃描和磁共振成像，現(xiàn)在被認(rèn)為是醫(yī)學(xué)圖像分析中最先進(jìn)的方法，已被證明在許多應(yīng)用中優(yōu)于傳統(tǒng)的機器學(xué)習(xí)方法和放射組學(xué)，但它需要更多的數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，這可能是一個限制因素。計算機輔助診斷（computer-aided detection and diagnosis，CAD）工具由軟件組成，該軟件使用源自AI 的算法來提供指標(biāo)并協(xié)助放射科醫(yī)生。CAD 系統(tǒng)被細(xì)分為對醫(yī)學(xué)圖像進(jìn)行檢測并發(fā)現(xiàn)病灶的計算機輔助檢測（computer-aided detection，CADe）工具以及對已檢測的病灶進(jìn)行診斷和鑒別的計算機輔助診斷（computer-aided diagnosis，CADx）工具[13]。

2 AI與肺結(jié)節(jié)檢測

肺癌診斷工作流程的第一步是檢測所有肺結(jié)節(jié)。眾所周知，放射科醫(yī)生并不能發(fā)現(xiàn)所有的結(jié)節(jié)，并且對于什么構(gòu)成肺結(jié)節(jié)存在相當(dāng)大的分歧。在雜亂的血管和氣道圖像中搜索特定的東西對于人類來說是一項艱巨的任務(wù)，特別是在時間壓力下以及當(dāng)存在的結(jié)節(jié)數(shù)量未知時。許多評估放射科醫(yī)師在肺結(jié)節(jié)檢測中表現(xiàn)的研究顯示，觀察者間一致性較低，靈敏度為30% ～97%[14]。在美國國立肺篩查試驗（National Lung Screening Trial，NLST）中多達(dá)8.9%的癌癥被遺漏[15]。盡管兩名放射科醫(yī)生同時讀取掃描結(jié)果提高了檢測靈敏度，但由于其耗時且效率低下的性質(zhì)，這在日常實踐中是不切實際的[16]。人工智能的開發(fā)與應(yīng)用很大程度上解決了這一問題。

CADe 系統(tǒng)的最大優(yōu)勢之一是可以檢測到容易被放射科醫(yī)生錯過的較小的肺結(jié)節(jié)。劉曉鵬等[17]研究發(fā)現(xiàn)，AI 和放射科醫(yī)生分別對5 mm 層厚的相同肺部CT 進(jìn)行閱片時，AI 對肺結(jié)節(jié)的檢出率優(yōu)于人工閱片。李欣菱等[18]發(fā)現(xiàn)，與人工閱片相比，AI 對肺惡性結(jié)節(jié)的檢出具有更高靈敏度。蔡強等[19]發(fā)現(xiàn)低年資的醫(yī)師在采用了CADe 系統(tǒng)之后，肺結(jié)節(jié)檢測的靈敏度由41%提高到76%，而對于高年資的?？漆t(yī)師，則是由80%增加為93%，由此可知，CADe 系統(tǒng)在輔助低年資醫(yī)生檢測肺小結(jié)節(jié)方面的成效十分顯著。Rubin 等[20]發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的雙人讀數(shù)相比，使用CAD 之后肺結(jié)節(jié)檢測的平均靈敏度得到了顯著提高，從63%（范圍：56%～67%）提高到76%（范圍：73%～78%）。

然而隨著CADe 系統(tǒng)靈敏度的提高，假陽性率也將有可能相應(yīng)增加，這也是影像科醫(yī)師比較關(guān)注的問題，為此，探索了一系列新型算法。Xie 等[21]提出了一種基于Faster R-CNN 的2D 結(jié)節(jié)檢測框架，用于降低假陽性率。Tang 等[22]訓(xùn)練了一個3D Faster R-CNN 用于結(jié)節(jié)檢測，然后結(jié)合了一個3D 分類器以獲得更好的肺結(jié)節(jié)檢測性能。Sakamoto 等[23]引入了一種融合分類器，結(jié)合級聯(lián)CNN，以每個結(jié)節(jié)的概率形式逐漸將結(jié)節(jié)與非結(jié)節(jié)分類。Dou 等[24]提出了一種用于結(jié)節(jié)檢測的兩階段3D CNN，其中在第一階段使用在線樣本過濾方案訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行候選篩選，然后使用混合損失3D 殘差網(wǎng)絡(luò)將真實結(jié)節(jié)與建議的候選者區(qū)分開來。Wang 等[25]提出了一種中央聚焦CNN，可捕獲3D 和2D CT 圖像特征以分割肺結(jié)節(jié)。Dobbins 等[26]首先開發(fā)了自動肺分割方法和結(jié)節(jié)檢測技術(shù)，實現(xiàn)了肺分割的高準(zhǔn)確性，并正確識別了所有結(jié)節(jié)。

此外，AI 還可以測量檢測到的肺結(jié)節(jié)體積，并估計肺結(jié)節(jié)的體積倍增時間，以3 個月計算的基于體積的倍增時間超過400 d、體積＜50 mm3與50 ～500 mm3之間的結(jié)節(jié)為陰性篩選[27]。在荷蘭-比利時肺癌篩查隨機試驗（Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek，NELSON）研究中[28]，陽性篩選（真陽性和假陽性）的比率為6.6%，相比之下，在NSLT 中為24.1%，其中手動測量結(jié)節(jié)直徑，且≥4 mm 的結(jié)節(jié)被認(rèn)為是陽性篩選?；谲浖捏w積測量具有高度可重復(fù)性[29]，對于實性結(jié)節(jié)，倍增時間超過500 d 對惡性腫瘤的診斷具有98%的陰性預(yù)測價值[30]。然而，對于部分實性結(jié)節(jié)，即使可以分別估計某些亞實性結(jié)節(jié)的實性成分和非實性成分的倍增時間，體積軟件的可靠性仍然很低[30]。

3 AI與肺結(jié)節(jié)診斷

肺結(jié)節(jié)分類和惡性預(yù)測是結(jié)節(jié)診斷中的重要任務(wù)。放射科醫(yī)師可以通過CT 影像呈現(xiàn)的病灶大小、形態(tài)、密度，紋理等一系列特征來區(qū)分結(jié)節(jié)良惡性[31]。然而，良性和惡性結(jié)節(jié)的影像學(xué)表現(xiàn)可能有相當(dāng)大的重疊，導(dǎo)致放射科醫(yī)生之間的觀察者間差異很大，這可能導(dǎo)致漏診惡性腫瘤、不必要的介入程序，例如活檢和/或切除并伴有潛在并發(fā)癥，和/或不必要的影像學(xué)監(jiān)測。在臨床實踐過程中，AI 可以向放射科醫(yī)生突出并呈現(xiàn)可疑的影像特征區(qū)域，快速確定肺結(jié)節(jié)的良惡性性質(zhì)，預(yù)測肺癌風(fēng)險，減少放射科醫(yī)師的工作量，降低肺結(jié)節(jié)分類的誤診率，提高診斷效率[32]。

對于肺結(jié)節(jié)分類，基于手工特征和基于深度學(xué)習(xí)特征是兩個主要的線索。Liu 等[33]提取了24 個放射學(xué)特征，并訓(xùn)練了一個線性分類器來預(yù)測結(jié)節(jié)的惡性狀態(tài)。Shewaye 等[34]通過使用不同的線性和非線性判別分類器組合幾何和直方圖肺結(jié)節(jié)圖像特征，在看不見的測試數(shù)據(jù)上正確分類了82% 的惡性結(jié)節(jié)和93% 的良性結(jié)節(jié)。對于深度學(xué)習(xí)方法，Ren 等[35]開發(fā)了流形正則化分類深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（MRC-DNN），自動判斷良性惡性腫瘤，準(zhǔn)確率達(dá)90.00%。Hussein 等[36]使用標(biāo)準(zhǔn)的3D CNN 架構(gòu)評估不同結(jié)節(jié)的特征，包括鈣化、分葉、球形、推測、邊緣和紋理，然后生成結(jié)節(jié)的惡性評分，準(zhǔn)確率為91.26%。Kang 等[37]設(shè)計了基于3D Inception 和3D Inception-ResNet 架構(gòu)的3D 多視圖CNN（MV-CNN），該系統(tǒng)將結(jié)節(jié)分為良性和惡性組；并在LIDC-IDRI 數(shù)據(jù)集上進(jìn)行的10 倍交叉驗證實驗表明準(zhǔn)確率為95.25%。

對于肺癌風(fēng)險預(yù)測，2019年，Ardila 等[38]開發(fā)了一種DL 網(wǎng)絡(luò)，該網(wǎng)絡(luò)使用患者之前和當(dāng)前的CT 體積來幫助預(yù)測肺癌的風(fēng)險。該模型在6 716 例美國國立肺篩查試驗病例中表現(xiàn)出優(yōu)異的性能，曲線下面積（area under the curve，AUC）為94.4%，并在1 139 例病例的獨立臨床驗證集上表現(xiàn)出相似的性能。在這個項目中，他們進(jìn)行了兩項讀者研究。當(dāng)先前的CT 成像可用時，模型性能與放射科醫(yī)師相當(dāng)。然而，當(dāng)先前的CT 成像不可用時，該模型的表現(xiàn)優(yōu)于所有6 名放射科醫(yī)生，假陽性的絕對減少了11%，假陰性的絕對減少了5%。

然而，計算機輔助診斷決策系統(tǒng)需要通過經(jīng)驗豐富的放射科醫(yī)生建立大型標(biāo)記數(shù)據(jù)集，這非常昂貴、耗時且不可靠。基于監(jiān)督學(xué)習(xí)方案的少量訓(xùn)練樣本會導(dǎo)致過度擬合、缺乏可解釋性、注釋數(shù)據(jù)不足等問題。此外，有學(xué)者[39]發(fā)現(xiàn)，在對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行分類時，放射科醫(yī)生組的AUC 要高于AI 組（0.70 ～0.85 vs 0.50 ～0.68），且3 名放射科醫(yī)生的表現(xiàn)均要優(yōu)于計算機系統(tǒng)方法，表明AI 技術(shù)目前還無法代替人工，其鑒別肺結(jié)節(jié)的準(zhǔn)確度尚需進(jìn)一步提高。

4 小結(jié)

近年來，人工智能已經(jīng)成為放射科醫(yī)生日常生活的一部分。目前越來越多的人工智能模型被用于監(jiān)測各種數(shù)據(jù)，包括電子健康記錄數(shù)據(jù)、成像模式、組織病理學(xué)和分子生物標(biāo)志物，以提高疾病風(fēng)險預(yù)測、治療反應(yīng)檢測和預(yù)測的準(zhǔn)確性等。這些發(fā)展不應(yīng)被視為威脅，而應(yīng)更多地被視為機遇。放射科醫(yī)生可以從工作流程優(yōu)化中受益，并提高檢測、表征和量化任務(wù)的性能，特別是在胸部成像領(lǐng)域。然而，人工智能目前仍處于起步階段，此時無法考慮成像任務(wù)的完全自動化，人工驗證仍然是必要的。