李 欣，魯紅云

[1.暨南大學附屬珠海醫(yī)院（珠海市人民醫(yī)院）內分泌代謝科，廣東 珠海 519000；2.暨南大學醫(yī)學部，廣東 廣州 510632]

骨質疏松癥（osteoporosis, OP）是一種以骨微觀結構退化、骨量減少、骨密度下降為特征，且易發(fā)生骨折的全身性骨骼疾病。OP可分為繼發(fā)性與原發(fā)性兩種類型，前者多與腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及過量使用糖皮質激素等有關，后者可細分為成骨不全與特發(fā)性青少年骨質疏松癥（idiopathic juvenile osteoporosis, IJO）[1]。IJO多發(fā)生在發(fā)育期，即8～12歲期間，IJO患病率無性別差異，主要癥狀為背部疼痛、行走困難、長骨骨折等，經(jīng)X線檢查可見長骨的椎骨和干骺端受壓等表現(xiàn)[2]。目前關于IJO尚無明確的發(fā)病原因，該疾病較為罕見，且全國病例報道較少，其可參考OP。有報道指出，OP患者可出現(xiàn)骨密度（BMD）下降或誘發(fā)嚴重殘疾等問題，而IJO也可能與BMD有關[3]?；诖?，現(xiàn)就IJO的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷、治療方法進行綜述，為今后臨床治療IJO提供理論指導。

1 發(fā)病機制

1.1 遺傳學機制 完整的層級結構，足夠的剛度與韌性是骨骼承載外力的重要基礎。在維持骨強度方面，骨吸收、骨形成的不斷重復和時空偶聯(lián)具有重要作用，該過程也被稱為“骨重建”。青少年處于生長發(fā)育階段，骨形成、骨吸收處于正平衡狀態(tài)，骨量逐漸增加，并在某一階段達到骨峰值。遺傳因素可影響骨骼大小、峰值骨量、微結構與內部特性等，既往研究顯示，IJO患者的骨量調節(jié)可能與多種基因的遺傳變異有關[4]。ROULEAU等[5]經(jīng)基因測序發(fā)現(xiàn)，與成年患者比較，兒童致病變異頻率更高，常見于低密度脂蛋白受體相關蛋白5（LRP5）、Ⅰ型膠原α1鏈（COL1A1）、Ⅰ型膠原α2鏈（COL1A2）。 MAN等[6]報告了1例男性患者，其骨鈣素水平偏低，母親有骨折家族史、OP病史，同時伴有多發(fā)性特發(fā)性非椎體脆性骨折病史，個體基因檢測結果提示，COL1A1和維生素D受體（VDR）候選基因多態(tài)性與家族脆性骨折之間存在一定的關聯(lián)。HARTIKKA等[7]研究發(fā)現(xiàn)，LRP5基因的雜合突變，可影響兒童生長發(fā)育過程中骨量的累積，誘導IJO的發(fā)生。KAMPE等[8]對骨脆性兒童進行絲束蛋白3（PLS3）變異篩查，結果發(fā)現(xiàn)，表型異常兒童未見致病變異，而從BMD較低、伴多處外周及脊柱骨折的患兒中發(fā)現(xiàn)2種新型致病PLS3變異，提示PLS3測序可能對IJO的篩查、診斷有參考價值。上述研究結果表明， IJO患者的發(fā)病過程與遺傳學因素之間存在密切關聯(lián)，多種基因突變可能參與其中，但關于基因突變導致IJO發(fā)病的報道，多基于不同地區(qū)病例的檢測結果，國內關于IJO患者基因突變情況的報道仍較少，考慮地區(qū)、種族差異可能帶來的影響，后續(xù)可圍繞特征及不同表型患者的臨床特征等進行討論，以彌補國內針對IJO發(fā)病與遺傳學因素關聯(lián)的空缺。

1.2 低BMD機制 BMD異常下降是IJO患者的重要特征，與成骨不全癥（osteogenesis imperfecta, OI）相比，IJO患者的骨小梁更薄，破骨細胞數(shù)量更少，骨轉換率更低。目前關于IJO骨丟失的發(fā)生機制還未明確，可能與增加的破骨細胞活性有關[9]。FRANCESCHI等[10]發(fā)現(xiàn)， IJO患者腰椎、髖關節(jié)及橈骨遠端的BMD較低，提示患者BMD下降可能與骨吸收增加、骨形成減少等因素有關。但也有學者給出不同觀點，如BACCHETTA等[11]通過定量計算機斷層掃描技術檢查IJO患者的骨皮質、骨小梁情況，并探討其骨組織形態(tài)學特征，結果發(fā)現(xiàn)，骨小梁厚度、數(shù)量有減少趨勢，可見成骨細胞受損風險，但無骨吸收增加導致IJO發(fā)病的確切證據(jù)。

從肌肉 - 骨骼關系角度分析IJO患者的臨床特征，探索BMD變化與IJO發(fā)病風險的關系，具有一定的價值。一項關于12～18歲青少年的調查顯示，青少年肌肉含量與BMD呈線性正相關，男性青少年肌力與BMD呈線性正相關[12]?？紤]BMD數(shù)據(jù)在解釋IJO患者病情中的局限性，PLUDOWSKI等[13]對IJO患者急性期、恢復期的骨骼狀態(tài)進行觀測，結果發(fā)現(xiàn)，肌肉 - 骨骼關系不平衡是IJO患者的主要特征，利用雙能X線骨密度（DXA）技術測量全身、腰椎的骨礦物質含量（BMC）與BMD，并與同齡健康者進行比較，可為治療決策提供依據(jù)。由上述報道可知，BMD的異常變化，可能與多種因素存在關聯(lián)，IJO患者普遍存在BMD異常下降、肌肉 - 骨骼關系不平衡現(xiàn)象，骨吸收與骨形成動態(tài)平衡關系被打破，但導致此類現(xiàn)象的具體機制尚未完全闡明，后續(xù)可從骨量累積、骨重建等方面進行討論，進一步掌握BMD與IJO發(fā)病的內在關聯(lián)。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

臨床將OP分為原發(fā)性、繼發(fā)性，前者被進一步劃分為IJO、Ⅰ型（絕經(jīng)后OP）、Ⅱ型（老年性）3種類型。IJO多見于青春期，典型表現(xiàn)為背部下端、髖部、腳部隱痛，且隨病情的進展，患者可出現(xiàn)行走困難、下肢骨折等問題。全身體格檢查對IJO篩查、診斷的可靠性較弱，部分患者的脊柱后側凸、跛行等可作為疾病評估的參考依據(jù)。明確IJO患者的臨床表現(xiàn)特征與相關輔助檢查方法，掌握其影像學特征，對早期診治有重要意義。

2.1 臨床表現(xiàn) IJO患者的臨床表現(xiàn)多樣，起病時間的個體差異較大，臨床癥狀主要包括骨痛、多發(fā)病理性骨折、行走困難等。本病常為急性起病，病程約2～4年，病程內可出現(xiàn)停止生長現(xiàn)象，可自然緩解。但20歲前生長發(fā)育狀況與個體峰值骨量之間存在關聯(lián)，部分IJO患者在成年后可能出現(xiàn)低骨量問題，與同齡健康人群比較，峰值骨量可能較低，故作好IJO患者的診治工作仍然具有其必要性。IJO患者常主訴背痛、下肢痛、肌肉無力等，部分因病理性骨折入院的患者，多表現(xiàn)為長骨骨折、脊柱骨折，或伴有OP相關畸形，如四肢彎曲、駝背等。

2.2 影像學特征 IJO診斷涉及的檢查方法包括X線片、CT、MRI檢查等。 X線檢查中， IJO患者的主要特征為骨量減少、脊柱萎縮畸形、骨皮質變薄等，可見全身多關節(jié)OP，部分患者的影像學資料可能提示骨硬化。CT檢查與MRI檢查可顯示早期細微改變，對IJO患者的鑒別診斷有重要意義。劉正華等[14]指出，將雙能量CT虛擬去鈣技術作為BMD測量的補充方法，能夠實現(xiàn)骨礦物質、脂肪含量的定量評價，對OP患者的鑒別診斷提供參考。但目前關于該方法用于IJO患者的報道仍較少，后續(xù)有必要開展探索性試驗，了解該檢查方式在IJO鑒別診斷中的價值，以及不同類型病例檢查結果的差異性，為診斷標準的制定提供可靠依據(jù)。高睿等[15]圍繞輔助診斷系統(tǒng)的臨床價值進行分析，結果發(fā)現(xiàn)，相較于人工判斷，借助系統(tǒng)與3D半自動測量法的診斷效能良好。但該方法依賴于輔助診斷系統(tǒng)的支持，對設備、設施方面的要求較高，短期內并不適宜在基層單位推廣。OP的機會性篩查與IJO早期診治有密切關聯(lián)，探索各種定量診斷參數(shù)在OP診斷中的意義，是CT檢查診斷OP的重要研究方向。王昕等[16]發(fā)現(xiàn)，利用雙能CT檢測L2椎體鈣(水)密度，有助于骨量減少、OP患病的定量診斷，對應閾值分別為70.91 mg/cm3、63.65 mg/cm3。但上述結果均基于成人檢測結果，IJO患者使用的機會性篩查方法，仍有待進一步探索。此外，楊園園等[17]認為，采用定量超聲技術（QUS）對兒童青少年進行跟骨檢測，獲得的超聲振幅衰減系數(shù)（BUA）與兒童的肌肉量、脂肪量等存在密切關聯(lián)，可作為兒童青少年OP診療的依據(jù)。結合QUS技術的安全性以及操作的便捷性，將其納入風險人群的篩查，具有一定的可行性。

2.3 鑒別診斷 IJO的診斷，需要正確識別患者的陽性特征，排除其他疾病誘發(fā)OP的可能性。在馬東芹等[18]報道1例以反復骨折為特征的青少年患者，經(jīng)X線檢查發(fā)現(xiàn)四肢骨質稀疏、骨皮質變薄，高分辨外周骨定量CT檢查結果提示青少年OP，最終確診為成骨不全癥。由此考慮，在IJO患者的診治過程中，應注意遺傳性骨病、繼發(fā)性OP的鑒別診斷，必要時應當納入基因檢測，將其作為輔助診斷方法之一。不僅如此，幼年時期的內分泌紊亂（如庫欣綜合征、性腺發(fā)育不全等），消化系統(tǒng)相關疾?。◥阂嘿|、營養(yǎng)不良等），先天性新陳代謝缺陷等，都應當納入考慮范疇，作為鑒別診斷的重點?；赬線檢查、BMD檢測等結果，正確識別IJO患者的獨特影像學表現(xiàn)，排除其他誘發(fā)因素的干擾，可保障鑒別診斷的準確度。

3 治療方法

按照個體化治療原則，臨床醫(yī)師需要通過BMD檢測或其他影像學檢查結果，確定治療目標，以保護脊柱與全身骨骼、降低風險等為管理核心，制定包括用藥、物理治療及康復運動等在內的綜合治療方案。其中，藥物治療是對抗OP、控制病情進展的重要方法，遵循用藥原則，規(guī)范用藥，并輔以康復鍛煉等非藥物干預方式，可發(fā)揮協(xié)同作用，改善IJO患者的骨骼發(fā)育情況。

3.1 骨健康基本補充劑 充足的鈣攝入，對OP患者的治療有重要意義，可達到減緩骨丟失、維護骨骼健康、獲得理想峰值骨量等效果[19]。但IJO疾病相對特殊，直接采取全身補鈣策略，是否能夠讓患者獲益，尚無明確證據(jù)。GALINDO-ZAVALA等[20]研究認為，應只針對日常膳食方面存在鈣缺乏問題的患者進行干預。因此，在IJO治療期間，對患者每天飲食中鈣的攝入情況進行觀察至關重要，必要時從鈣元素含量、用藥安全等方面進行綜合考慮，選擇與IJO患者個體治療需求相契合的鈣劑。考慮大劑量補充鈣劑可能面臨的風險，用藥過程需嚴格控制劑量。根據(jù)患者的骨骼健康狀況，以恰當?shù)姆绞窖a充維生素D，并合理控制使用劑量，能夠起到一定的改善作用。但如何確保補充劑量的合理性、規(guī)避超劑量使用對應的風險，尚未形成統(tǒng)一定論。因此，從劑量、患者獲益及風險3個角度入手進行分析，掌握各項指標變化的內在關聯(lián)，以實現(xiàn)收益最大化為出發(fā)點，確定IJO患者應用維生素D的最佳劑量標準，有助于規(guī)范骨健康基本補充劑的應用；探索血鈣、尿鈣等指標與患者給予維生素D治療的實際效果間的關聯(lián)，可為患者治療風險的預測提供重要參考。

3.2 藥物治療 合理應用抗OP類藥物，是IJO治療的重難點。根據(jù)既往個案報道的治療方法，在明確診斷的基礎上，選擇能夠有效對抗OP的藥物，能夠達到增加骨密度、降低骨折風險等治療目標[21]。參考《原發(fā)性骨質疏松癥診療指南（2022）》[22]，現(xiàn)有OP防治類藥物包括帕米膦酸鹽、唑來膦酸鹽、重組人生長激素（rhGH）等。

3.2.1 帕米膦酸鹽 帕米膦酸鹽是能夠有效抑制骨吸收的焦磷酸鹽，屬于骨吸收抑制劑，對多種OP有良好的治療效果。BARONCELLI等[23]研究發(fā)現(xiàn)，對IJO患者長期應用帕米膦酸鹽治療，可顯著影響患者的臨床表現(xiàn)及骨礦物質狀態(tài)，降低骨折率。從藥理層面分析，帕米膦酸鹽屬于第二代代表性雙膦酸鹽，其內部含有的P-C-P基團，是破骨細胞性骨溶解的抑制劑。目前國內臨床應用帕米磷酸鹽的報道較少，多見于絕經(jīng)后骨質疏松、骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉移等疾病的治療，且均有較好的療效[24]，但尚未見該藥治療IJO患者的相關報道，故后續(xù)臨床可針對帕米磷酸鹽治療IJO患者的療效進行多中心前瞻性研究，以明確該藥物對IJO患者的臨床治療價值。

3.2.2 唑來膦酸鹽 唑來膦酸鹽是第三代雙膦酸鹽類藥物，對骨的礦化表面有高度親和力，相較于其他類型雙膦酸鹽類藥物，唑來膦酸鹽與羥磷灰石能夠產(chǎn)生更強的結合力，理論上能夠在抑制破骨細胞活性、改善骨質、減少骨吸收等方面發(fā)揮更強功效。SARFF等[25]發(fā)現(xiàn)，唑來膦酸鹽與帕米膦酸鹽的療效大致相當，但唑來膦酸鹽可減少給藥頻次，為患者提供更加方便、更具經(jīng)濟性的治療選擇。基于上述結果，唑來膦酸鹽治療是否能夠發(fā)揮優(yōu)于帕米膦酸鹽的作用效果，可能受給藥頻率、患者綜合治療期間的就診次數(shù)，以及椎體改善情況等因素的影響。同時，在實際用藥過程中，有必要考慮唑來膦酸靜脈治療的給藥時機，確定用藥的劑量標準及給藥頻率，根據(jù)患者病情的改善效果，動態(tài)調節(jié)唑來膦酸鹽治療方案。

3.2.3 rhGH rhGH具有刺激骨骼、軀體生長等作用，其在增加肌肉面積及骨礦物質含量等方面的效果已得到證實。林秀雯等[26]指出，對生長激素缺乏兒童給予維生素D與rhGH治療，可改善骨鈣素、骨堿性磷酸酶等骨代謝指標，有利于患兒的生長發(fā)育?；谏鲜龇治?，對IJO患者應用rhGH，理論上也可改善患者的骨量，但由于本品的適應證尚未包含IJO，并無直接將rhGH用于IJO患者的臨床報道，缺少相應的理論支持。參考國內一項動物實驗結果，將雌激素治療與rhGH聯(lián)合應用，可改善大鼠模型的股骨BMD與最大載荷[27]。因此，后續(xù)可通過體外試驗研究，或設計更具針對性的動物實驗，進一步驗證rhGH治療是否適宜用于IJO患者。

3.4 其他基礎治療 根據(jù)個體日常膳食結構與營養(yǎng)評估結果等信息，給予均衡膳食方面的建議，能夠在一定程度上保障鈣的每天攝入量，降低治療過程中患者對鈣劑的需求。充足日照對促進維生素D的合成有積極作用，為避免皮膚灼傷或日照效果受到影響，建議患者選擇11：00～15：00，并根據(jù)季節(jié)、日照時間等進行靈活調整，盡量避開紫外線較強的時間段，原則上每次應持續(xù)20 min以上。規(guī)律運動是骨科疾病康復治療的主要內容，在改善肌肉力量、促進骨健康等方面均有積極作用，在治療期間，有必要根據(jù)患者的年齡、運動能力等制定運動鍛煉計劃。

4 小結與展望

目前，IJO的病因及發(fā)病機制尚未完全明確，其可能與遺傳、低BMD等因素有關，根據(jù)已證實與IJO有關的致病基因突變，建立IJO早期篩查的程序，明確不同表型患者的特征，對IJO患者的病情診斷、預后評估等有重要價值。在明確診斷的基礎上，應參考現(xiàn)有診治指南，結合患者的臨床情況，盡量選擇有循證依據(jù)支持、安全性好的藥物治療方案，必要時采取聯(lián)合治療方案，并輔以生活方式調整、運動鍛煉等非藥物治療方案，以滿足各種IJO患者的治療需求。但由于IJO發(fā)病率不高，目前臨床研究較少，多數(shù)研究還是以病例報告為主，今后還需在青少年群體中進行更大規(guī)模的研究，以進一步探討IJO的發(fā)病機制、臨床特點。