陳琛，張秀蓮

作者單位：1山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山西 太原 037000；2山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院血液科，山西 太原037000

多發(fā)性骨髓瘤（MM）特征為骨髓中單克隆漿細(xì)胞惡性增殖，主要臨床表現(xiàn)為骨痛、貧血、腎功能損傷、高鈣血癥和感染等［1］。據(jù)估計我國MM 發(fā)病率約為每年1～2.5∕100 000［2］，且發(fā)病率在逐年升高［3］。近年來由于新型免疫調(diào)節(jié)劑（IMiDs）、蛋白酶體抑制劑（PI）的應(yīng)用，MM 病人的反應(yīng)率及生存期較過去明顯上升，但多數(shù)病人最終發(fā)展為復(fù)發(fā)難治性多發(fā)性骨髓瘤（RRMM），為提高這些病人的生命質(zhì)量并能長期維持治療，對RRMM 病人治療方案的需求也越來越迫切［4-5］。

1 MM治療現(xiàn)狀

免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑是目前治療MM的主要藥物，通常與皮質(zhì)類固醇（如地塞米松或潑尼松）和烷化劑（如美法侖或環(huán)磷酰胺）聯(lián)合應(yīng)用。研究表明，三聯(lián)療法（IMiDs+PI+地塞米松）在促進(jìn)MM 病人快速深入反應(yīng)的同時可以提高其無進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）［6-8］。但由于MM 基因組的高度不穩(wěn)定性及對微環(huán)境的高度依賴性，在藥物的選擇作用下，某些亞克隆單位形成耐藥優(yōu)勢并開始顯著擴(kuò)增，以及腫瘤的發(fā)生發(fā)展會導(dǎo)致人體免疫監(jiān)視功能下降，骨髓內(nèi)免疫T細(xì)胞功能受到抑制，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，使MM病人不可避免地進(jìn)展為RRMM，這些復(fù)發(fā)病人與新診斷（NDMM）的病人相比，通常具有更強(qiáng)的侵襲性和難治性，且疾病每復(fù)發(fā)一次，無進(jìn)展間隔通常會隨之縮短。近年來研究發(fā)現(xiàn)，在MM 細(xì)胞表面核出口蛋白-1（XPO-1）過度表達(dá)，它是唯一已知的腫瘤抑制蛋白、糖皮質(zhì)激素受體、癌蛋白信使RNA（mRNA）的核輸出蛋白，可能與MM 病人的不良預(yù)后、生存期縮短、溶骨性病變數(shù)增加以及對治療的耐藥性等因素相關(guān)［9-14］。塞利尼索是一種選擇性XPO-1抑制劑，臨床前研究表明，Selinexor與地塞米松聯(lián)合或單獨(dú)使用可誘導(dǎo)許多骨髓瘤細(xì)胞系凋亡，并在動物模型中具有抗腫瘤活性［11-12，15-17］。

2 藥物介紹

塞利尼索是一種核輸出蛋白抑制劑，它與XPO-1的半胱氨酸528殘基共價結(jié)合，并通過在結(jié)合口袋內(nèi)結(jié)合富含亮氨酸的核輸出序列來阻斷XPO-1 的核輸出功能而發(fā)揮作用［18-20］。當(dāng)XPO-1 的核輸出功能受到抑制時，會導(dǎo)致有高度DNA 損傷的細(xì)胞（如腫瘤細(xì)胞）死亡［21］。XPO-1 參與200 多種不同蛋白的核輸出［22］，塞利尼索通過與XPO-1 結(jié)合并選擇性阻斷腫瘤抑制因子、生長調(diào)節(jié)蛋白、抗炎蛋白的核輸出，限制核因子κB 信號通路的轉(zhuǎn)錄活性，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長受限從而誘導(dǎo)其凋亡［16，23-25］。此外，塞利尼索還可以誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素受體的表達(dá)，當(dāng)與地塞米松聯(lián)合使用時，還可以增加其轉(zhuǎn)錄活性［17］。在口服給藥后濃度-時間曲線下面積與最大濃度的增加與藥物劑量呈正相關(guān)［26］。給藥后3～4 h，血藥濃度達(dá)到峰值，重復(fù)給藥不會導(dǎo)致藥物在血液中明顯蓄積，其終末半衰期約為6 h，全身清除率可達(dá)18 L∕h，這些數(shù)值在年齡、性別和種族上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 臨床研究

3.1 STORM 試驗STORM 試 驗［27-28］（臨床編號NCT02336815）是一項全球、多中心、開放標(biāo)簽的2b期研究，旨在評估塞利尼索+低劑量地塞米松（Xd）方案的療效和安全性。實驗共納入122例RRMM 病人，部分病人具有高危細(xì)胞遺傳學(xué)特征，如t（4；14）、t（14；16）和del（17p）［1］，年齡中位數(shù)為65 歲，每周給予2 次塞利尼索（80 mg，第1、3 天）和地塞米松（20 mg，第1、3天），4周為1個療程，結(jié)果顯示，客觀緩解率（ORR）達(dá)26%，2例經(jīng)嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T）治療后復(fù)發(fā)的病人也觀察到了部分緩解，中位緩解持續(xù)時間（DOR）達(dá)4.4 個月，中位PFS達(dá)3.7 個月，中位OS 達(dá)8.6 個月，在達(dá)到最小反應(yīng)的病人中，中位OS可達(dá)15.6個月，對于四重、五重難治病人均觀察到了一定的疾病緩解。

3.2 STOMP 試驗STOMP 試 驗（臨床編號NCT02343042），是一項正在進(jìn)行的、多中心、開放標(biāo)簽試驗，旨在評估塞利尼索、地塞米松與FDA 批準(zhǔn)的治療MM 藥物聯(lián)合用于治療NDMM 和RRMM 病人的最大耐受劑量、安全性和有效性。

3.2.1塞利尼索+硼替佐米+地塞米松 在STOMP的硼替佐米（臨床編號NCT02343042）隊列中，共納入42 名RRMM 病人，最終可評估療效的病人40 例，分為PI 難治組和PI 非難治組，給予塞利尼索（60∕80 mg，2 次∕周或80∕100 mg，1 次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周或2 次∕周）和地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）治療，21 或35 d 為1 個周期，結(jié)果顯示，兩組病人均出現(xiàn)迅速并持久的緩解，ORR 達(dá)63%，非難治組高于難治組，中位PFS 達(dá)9.0 個月，同樣非難治組高于難治組，在國際骨髓瘤工作組進(jìn)行的一項關(guān)于硼替佐米再治療的研究中顯示，對硼替佐米治療后病情進(jìn)展的病人再次給予硼替佐米治療的ORR 僅有22%［29-30］，而該方案則可達(dá)43%。因每周給予2次硼替佐米，21 d為1個周期的方案病人周圍神經(jīng)病變難以耐受，最后放棄此個方案，并最終確定推薦Ⅱ期給藥劑量（RP2D）為塞利尼索（100 mg，1 次∕周），硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周，共4 周），地塞米松（40 mg，1次∕周），35 d為1個周期［31］。

3.2.2塞利尼索+卡非佐米+地塞米松 在卡非佐米（臨床編號NCT02199665）隊列中，共納入21 例RRMM病人，采用劑量遞增的給藥方式，直至因不良反應(yīng)無法耐受停止，起始劑量為塞利尼索（30 mg∕m2，2次∕周，共3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，共3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周），28 d 為1 個療程。結(jié)果顯示：多數(shù)病人用藥1 個療程后病情迅速緩解，治療過程中ORR 達(dá)48%，臨床收益率（CRB）達(dá)71%，對于雙重難治病人及對卡非佐米難治的病人均觀察到了較好的疾病緩解，其中1 例三級難治病人也得到了非常好的部分緩解，中位PFS達(dá)3.7個月，OS長達(dá)22.4個月，試驗最終確定RP2D為塞利尼索（60 mg，2次∕周，前3周）、卡非佐米（20∕27 mg∕m2，2次∕周，前3 周）、地塞米松（20 mg，2 次∕周，從第5 個療程起改為10 mg，2次∕周），28 d為1個療程［32］。

3.2.3塞利尼索+泊馬度胺+地塞米松（XPd）在泊馬度胺隊列中，納入48 例RRMM 病人，給予塞利尼索（60 mg∕80 mg，1 次∕周或2 次∕周），泊馬度胺采用劑量遞增（2 mg、3 mg或4 mg，第1～21天），地塞米松（20 mg，2 次∕周或40 mg，1 次∕周）。結(jié)果顯示，先前未接受過泊馬度胺治療的病人ORR 可達(dá)58%，中位PFS 長達(dá)12.2 個月，明顯優(yōu)于泊馬度胺與地塞米松的二聯(lián)方案（ORR 31%，中位PFS＜4 個月），泊馬度胺及來那度胺難治病人的病情也得到了一定緩解，中位PFS達(dá)4.2個月［33］。

3.2.4塞利尼索+來那度胺+地塞米松 在來那度胺隊列中，納入8例NDMM病人，起始劑量為塞利尼索（60 mg，1 次∕周），來那度胺（25 mg，第1～21 天），地塞米松（40 mg，1 次∕周），28 d 為1 個療程，可評估療效的病人7例，ORR 達(dá)86%，中位隨訪6.1個月，未達(dá)到中位PFS［34］。

3.2.5塞利尼索+達(dá)雷妥尤單抗+地塞米松 在達(dá)雷妥尤單抗隊列中，雙重難治病人的ORR 達(dá)73%，達(dá)雷妥尤單抗初治病人中位PFS 可達(dá)12.5 個月［35］，相關(guān)研究仍在進(jìn)行中。

3.3 BOSTON 試驗BOSTON 試驗［36］（臨床編號NCT03110562）是一項3 期、隨機(jī)、對照、開放標(biāo)簽、多中心研究，旨在比較每周1 次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松（XVd）方案與每周2 次硼替佐米+地塞米松（Vd）方案對RRMM 病人的療效及安全性。共納入402 名病人，隨機(jī)分配到XVd（n=195）組和Vd（n=207）組，XVd組給予塞利尼索（100 mg，1次∕周）、硼替佐米（1.3 mg∕m2，1 次∕周）、地塞米松（20 mg，2次∕周），5周為1個療程，Vd組給予硼替佐米（1.3 mg∕m2，3 周為1 療程，前8 個療程2 次∕周，此后每周1次）、地塞米松（20 mg，3 周為1 療程，前8 個療程4次∕周，此后5 周為1 療程，每周2 次）治療。XVd 組中位隨訪13.2 個月，Vd 組16.5 個月，結(jié)果顯示，XVd組在ORR、中位PFS、中位DOR 方面均高于Vd 組，XVd 組病人出現(xiàn)首次反應(yīng)的中位時間較Vd 組更快（1.1 個月比1.4 個月），且進(jìn)行下一次骨髓瘤治療的時間較Vd 組有所延長（16.1 個月比10.8 個月，P=0.001 2）。Vd 組中位隨訪17.5 個月，中位OS 為25個月，而XVd 組中位隨訪17.3 個月，未達(dá)到中位OS（風(fēng)險比HR=0.84，P=0.185 2）。

3.4 塞利尼索在自體干細(xì)胞移植（ASCT）中的應(yīng)用塞利尼索聯(lián)合大劑量美法侖用于RRMM 病人ASCT 前預(yù)處理的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在給予大劑量美法侖（200 mg∕m2）前的第2 天和第3 天分別給予80 mg 的塞利尼索，顯示出良好的耐受性，且不會改變移植動力學(xué)［37］。

3.5 塞利尼索+地塞米松+蛋白酶體抑制劑（Xd+PI）用于CAR-T 治療失敗Chari 等［38］報道了7 例在接受CAR-T治療后病情進(jìn)展的病人接受Xd+PI治療的相關(guān)數(shù)據(jù)，其中1例給予Xd，1例給予XVd，5例給予XKd，結(jié)果：1例（14%）達(dá)MR，2例（29%）達(dá)PR，4例（57%）達(dá)VGPR以上的臨床療效。我國報道了2例CAR-T 治療復(fù)發(fā)后給予XPd 治療的病例，其中1例可達(dá)最小反應(yīng)，因經(jīng)濟(jì)原因放棄繼續(xù)治療，1 例達(dá)部分緩解，最終因感染性休克、多臟器衰竭死亡。

4 安全性及耐受性

4.1 血小板減少無論是塞利尼索二聯(lián)或是三聯(lián)療法，最常見的不良反應(yīng)為3～4級血小板減少，但在STORM、STOMP 的聯(lián)合方案中，因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的情況較少，而在BOSTON試驗中，因血小板減少導(dǎo)致嚴(yán)重出血事件的概率有所上升，但可通過給予血小板生成素受體激動劑、輸注血小板或調(diào)整劑量來控制。

4.2 貧血、中性粒細(xì)胞減少無論是二聯(lián)還是三聯(lián)療法，貧血、中性粒減少都是最常見的不良反應(yīng)，在BOSTON 試驗中觀察到，XVd 組無論是在血小板減少、貧血還是中性粒細(xì)胞減少方面均高于Vd 組，而在非血液學(xué)不良反應(yīng)方面兩組差異不是很大，通過劑量調(diào)整或相應(yīng)的支持治療措施可以控制癥狀，且不會因嚴(yán)重事件而導(dǎo)致治療中斷或死亡。

4.3 胃腸道反應(yīng)惡心、嘔吐、腹瀉、便秘、食欲減退是治療過程中常見的非血液學(xué)不良反應(yīng)，大多為1～2級，可通過給予類固醇或5-羥色胺3受體拮抗劑來緩解，對于嚴(yán)重惡心、嘔吐的病人，建議使用奧氮平或神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑（如羅拉匹坦），對于伴有腹瀉等其他胃腸道癥狀的病人可給予洛哌丁胺。

4.4 電解質(zhì)紊亂在治療的早期，電解質(zhì)紊亂也是常見的不良反應(yīng)，通常為低鈉血癥，且大多為1～2級，癥狀較輕，通過相應(yīng)的支持措施可以控制癥狀，無須調(diào)整劑量或中斷治療。

4.5 乏力可能與藥物本身有關(guān)，抑或為疾病本身所致，可通過加強(qiáng)鍛煉、糾正貧血、改善睡眠等輔助措施來控制，對于頑固性病人，可給予興奮劑，如哌醋甲酯，推薦給藥劑量為每天10 mg。

4.6 周圍神經(jīng)病變值得慶幸的是，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率極低。每周給予1次塞利尼索+硼替佐米+地塞米松的治療方案與每周給予2 次硼替佐米+地塞米松的治療方案相比，周圍神經(jīng)病變發(fā)生率明顯降低，且治療效果更優(yōu)。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，口服塞利尼索是一種有前景的MM藥物，無論是二聯(lián)或是三聯(lián)方案均具有較好的抗骨髓瘤活性、良好耐受性及可控的不良反應(yīng)。STORM、STOMP、BOSTON 等試驗結(jié)果顯示，塞利尼索的加入使雙重、三重難治病人的病情再次得到緩解，PFS 也有所延長。目前許多臨床試驗正在探討塞利尼索在包括MM 在內(nèi)的其他腫瘤中的應(yīng)用，包括淋巴瘤及其他實體瘤等。隨著研究的不斷深入，未來具有良好的應(yīng)用前景。