李廣平

淀粉樣變是包括心臟在內(nèi)的多器官、多系統(tǒng)受累的浸潤性疾病,心臟受累表現(xiàn)為浸潤性心肌病、舒張功能明顯受限及傳導(dǎo)阻滯,稱為心臟淀粉樣變(cardiac amyloidosis, CA)。 由于CA 獨(dú)特的病理生理特點(diǎn),在心臟磁共振和超聲等影像學(xué)上通常表現(xiàn)為心肌肥厚,而在心電圖上常顯示低電壓。 束支阻滯在CA 患者心電圖中比較常見,而在有束支阻滯的情況下,心電圖常具有迷惑性,給CA 的分析和判斷造成一定困難。 本文將對(duì)心電圖低電壓和束支阻滯結(jié)合影像學(xué)上的心室肥厚在CA 診斷中的價(jià)值進(jìn)行介紹。

1 CA 的臨床分型與特征

近95%的CA 是轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(transthyretin amyloidosis,ATTR)或免疫球蛋白輕鏈(immunoglobulin light chain,AL)型;ATTR 型CA(ATTR-CA)以肝臟產(chǎn)生的ATTR 的錯(cuò)誤折疊為特征,既可以是野生型(ATTRwt),也可以是遺傳型或基因突變型(hATTR型或ATTRm 型)。 其中,ATTRwt-CA 在80 歲以上的老年人群中占5.5%～16.0%,而ATTRm-CA 相對(duì)少見,與特定的基因突變有關(guān)[1]。 據(jù)估計(jì),美國的AL型CA(AL-CA)患病率為每百萬人口15.5～40.5 人。CA 患者淀粉樣物質(zhì)沉積的嚴(yán)重程度決定了其病程的長短和預(yù)后。 ATTR-CA 的發(fā)病和進(jìn)展很隱匿,ATTRwt-CA 幾乎均會(huì)導(dǎo)致心臟損害,是老年人中更常見的類型;ATTRm-CA 受特異性的基因突變所驅(qū)動(dòng),淀粉樣變的不同臨床表型均可表現(xiàn)為多個(gè)系統(tǒng)受累,因此在臨床表現(xiàn)上會(huì)有不同程度的重疊。50%的AL-CA 患者有心臟受損,且更多表現(xiàn)為進(jìn)展性的變化。

部分CA 患者會(huì)出現(xiàn)肌鈣蛋白水平的升高,肌鈣蛋白水平持續(xù)升高是AL-CA 的特征之一,而在ATTR-CA 患者中較少出現(xiàn)。 CA 患者肌鈣蛋白水平升高提示由小血管閉塞造成的心肌缺血,或AL 對(duì)心臟產(chǎn)生的直接毒性作用。 ATTR-CA 特別是ATTRwt 型患者,在表現(xiàn)出心力衰竭(簡稱心衰)后的平均存活期為60 個(gè)月,而AL-CA 患者一旦有明顯的心臟受累,死亡率就會(huì)很高。 在AL-CA 患者中,NT-proBNP 和肌鈣蛋白等生物標(biāo)志物水平大多高于ATTR-CA 患者,表明AL-CA 會(huì)造成更大程度的心肌損傷。 此外,就淀粉樣變的心肌病理而言,由于ATTR-CA 通常影響年齡較大的患者,因此,應(yīng)特別注意這些患者可能原本就存在的因心肌梗死或其他心肌病所造成的瘢痕[2]。 約13%的心衰住院患者可能有CA[3]。 一項(xiàng)針對(duì)322 例CA 患者的研究強(qiáng)調(diào),心臟磁共振測(cè)得的三尖瓣收縮期位移和每搏輸出量指數(shù),是CA 患者心功能預(yù)后的強(qiáng)預(yù)測(cè)指標(biāo)[4]。 臨床上,心臟磁共振和超聲心動(dòng)圖等影像學(xué)檢查方法是診斷CA 的重要手段,而心律失常僅是臨床診斷的重要線索和補(bǔ)充[5]。

2 CA 患者房室阻滯或束支阻滯的病理基礎(chǔ)

CA 的組織病理學(xué)變化具有特異性,包括細(xì)胞外間隙淀粉樣物質(zhì)浸潤所致的心肌細(xì)胞分離和變形,心肌細(xì)胞被纖維化組織替代和形成瘢痕,由此形成了心律失常的基質(zhì)。 對(duì)CA 患者的心肌病理切片進(jìn)行剛果紅染色,在偏振光顯微鏡下可見蘋果綠色的淀粉樣物質(zhì)。 CA 患者的心肌細(xì)胞受損和心肌細(xì)胞被淀粉樣物質(zhì)分開,可能是房室傳導(dǎo)異常和發(fā)生束支或室內(nèi)阻滯的病理基礎(chǔ)[2]。 RIDOLFI 等[6]研究了23 例CA 尸檢患者的傳導(dǎo)系統(tǒng),發(fā)現(xiàn)30%的患者竇房結(jié)周嚴(yán)重纖維化,26%的患者存在束支萎縮和纖維化。 BOLDRINI 等[7]對(duì)359 例AL-CA 患者的研究顯示,傳導(dǎo)系統(tǒng)病變的發(fā)生率為28%。

心律失常負(fù)荷對(duì)CA 患者的預(yù)后有不良影響,THAKKAR 等[8]對(duì)5 585 例CA 住院患者的研究表明,36.1%的患者有心律失常,且這部分患者的全因死亡率明顯高于非明顯心律失常者(13.9%vs.5.3%);72.2%的CA 住院患者有心房顫動(dòng)(簡稱房顫),房顫相關(guān)病死率等次要結(jié)局發(fā)生率(11.95%vs.9.16%)、急性心衰或慢性心衰急性加重發(fā)生率(32.38%vs.24.91%)也高于非房顫者;有心律失常的CA 患者住院費(fèi)用更高、住院時(shí)間更長。 而房顫的發(fā)生與心房內(nèi)淀粉樣物質(zhì)沉積、心房肌細(xì)胞間傳導(dǎo)受損有關(guān),常伴隨房室傳導(dǎo)異常和室內(nèi)阻滯。

3 CA 患者心臟傳導(dǎo)功能障礙的電生理機(jī)制

幾乎所有類型的CA 均會(huì)影響心臟傳導(dǎo)系統(tǒng),其中房室傳導(dǎo)延長或阻滯比竇房結(jié)功能異常更多見,短暫的竇房結(jié)功能異常通常是由自主神經(jīng)功能異常所致。 研究顯示,經(jīng)心腔內(nèi)電生理檢查評(píng)估,在25 例AL-CA 患者中,竇房結(jié)功能正常者占88%;CA 患者中發(fā)生房室阻滯或延遲的占25%,其中26%的患者發(fā)生希浦系統(tǒng)纖維化[1-3]。 CA 患者的一度房室阻滯可能是由希浦系統(tǒng)的傳導(dǎo)延遲所致。HV 間期異常在AL-CA 和ATTR-CA 患者中均可存在,而有癥狀的房室阻滯更多發(fā)生于ATTR-CA 患者;較嚴(yán)重的CA 患者平均HV 間期(87 ±27)ms,平均QRS 間期(119 ±32)ms。

QRS 波保持相對(duì)正常、HV 間期延長也常見于CA 患者,常提示束支的彌漫性淀粉樣物質(zhì)浸潤,而由于左右分支的傳導(dǎo)時(shí)間延長量相近,因此表現(xiàn)為QRS 間期正常,而房室傳導(dǎo)時(shí)間延長。 在92%的CA 患者中可見希氏束下傳導(dǎo)時(shí)間延長,80%的患者QRS 間期＜120 ms,但HV 間期平均87 ms[1]。在一項(xiàng)納入262 例ATTRm-CA 患者的隊(duì)列研究中,對(duì)HV 間期≥70 ms、HV 間期≥50 ms 伴分支阻滯、一度房室阻滯的患者,或心房起搏頻率≤100 次/min時(shí)顯現(xiàn)莫氏二度Ⅰ型(文氏型)房室阻滯的患者行預(yù)防性起搏器植入;在45 個(gè)月的隨訪中,發(fā)現(xiàn)25%的患者發(fā)生了莫氏二度Ⅱ型房室阻滯或三度房室阻滯;在非ATTRm-CA 患者中也可見類似的傳導(dǎo)系統(tǒng)異常,特別是AL-CA 患者可有較長的PQ間期和QRS 間期[3]。 在嚴(yán)重CA 患者的隊(duì)列研究中,電生理檢查多見傳導(dǎo)系統(tǒng)病變,包括HV 間期延長,甚至發(fā)生在QRS 間期正常的患者中,故體表心電圖上出現(xiàn)的傳導(dǎo)系統(tǒng)異常是疾病較晚期的表現(xiàn)[3]。

4 心電圖表現(xiàn)和QRS 計(jì)分在CA 診斷中的應(yīng)用

CA 患者具有特征性的心電圖表現(xiàn),其中低電壓雖然有一定的診斷參考價(jià)值,但是因其特異性不高,需要更為客觀的心電圖評(píng)估指標(biāo)和計(jì)分方法,以提高心電圖對(duì)CA 的診斷價(jià)值。

4.1 心電圖低電壓與心肌橫截面面積

左心室壁增厚伴QRS 波低電壓是CA 的特征之一,20% ～70%的CA 患者心電圖有QRS 波低電壓表現(xiàn)[9-10]。 當(dāng)出現(xiàn)左心室低電壓和左心室肥厚不一致的現(xiàn)象時(shí),對(duì)診斷CA 具有參考價(jià)值,左心室電壓/左心室質(zhì)量(肥厚)較單純的QRS 波低電壓具有更高的診斷準(zhǔn)確性,但這些資料大多是以正常(窄)QRS 間期為前提的。 CARROLL 等[9]對(duì)14 例活檢證實(shí)的CA 患者進(jìn)行了非侵入性心臟檢查,結(jié)果顯示,如果心電圖V1導(dǎo)聯(lián)S 波與V5(V6)導(dǎo)聯(lián)R 波之和表現(xiàn)為低電壓[SV1+RV5(6)為(14.6 ±4.8)mm,正常范圍為15 ～35 mm],且超聲心動(dòng)圖檢測(cè)的心肌橫截面面積(cross-sectional area, CSA)增加[CSA 為(11.4±2.7)cm2/m2,正常范圍為6 ～10 cm2/m2],則明顯傾向于CA 的診斷。 該研究還表明,CA 患者心電圖電壓和CSA 呈明顯負(fù)相關(guān)(r= -0.79),電壓/CSA 值與CA 的臨床癥狀和死亡率有關(guān)[9]。 盡管低電壓、CSA 增加的均值與相應(yīng)的正常值范圍有重疊,但其對(duì)CA 的診斷仍具有臨床參考意義。 這項(xiàng)研究還顯示,有心臟癥狀的CA 患者會(huì)表現(xiàn)出異常的左心室心腔和左心室室壁厚度比,其與CA 心肌浸潤性改變相伴出現(xiàn)。

4.2 心電圖碎裂QRS 波

根據(jù)心電圖碎裂QRS 波(fragmented QRS complex,fQRS),可對(duì)心臟受累情況進(jìn)行判斷。 PERLINI等[11]對(duì)375 例AL-CA 患者的fQRS 波進(jìn)行分析,結(jié)果顯示有心臟受累的AL-CA 患者,其fQRS 發(fā)生率明顯高于無心臟受累者(28.5%vs.11.7%,P=0.000 8);Kaplan-Meier 生存分析顯示,經(jīng)隨訪(中位隨訪時(shí)間561 d),fQRS 較高的患者死亡率明顯高于正常QRS 波者(P=0.000 8),fQRS 發(fā)生率與心電圖PQ 間期、QRS 間期、QTc,以及心電圖的低電壓、室壁厚度和NT-proBNP 水平等無關(guān)。

4.3 心室質(zhì)量指數(shù)結(jié)合心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓與心室肥厚計(jì)分的方法

心室肥厚是CA 常見的影像學(xué)特征,結(jié)合影像學(xué)的心室質(zhì)量指數(shù)、心電圖心室肥厚計(jì)分,可以提高心電圖肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓對(duì)CA 的診斷價(jià)值。SPERRY 等[12]回顧性分析了CA 患者的心電圖,肢體導(dǎo)聯(lián)電壓采用Ⅰ—Ⅲ導(dǎo)聯(lián)QRS 波電壓之和計(jì)算,胸前導(dǎo)聯(lián)電壓按Sokolow 標(biāo)準(zhǔn)由V1導(dǎo)聯(lián)S 波加上V5、V6導(dǎo)聯(lián)R 波電壓計(jì)算;結(jié)果發(fā)現(xiàn)389 例CA 患者(ATTR 型186 例,AL 型203 例)中的30%有傳導(dǎo)異常,窄QRS 波患者中有68%出現(xiàn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓,72%的Sokolow 計(jì)分較低,57%的患者既出現(xiàn)肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓,Sokolow 計(jì)分又較低。 該研究同時(shí)發(fā)現(xiàn),在一般人群中,左心室質(zhì)量指數(shù)(left ventricular mass index, LVMI)的增加與心電圖QRS 波電壓升高的影響因素(如年齡、性別、種族、高血壓、體表面積和吸煙等)有關(guān),LVMI 的增加和QRS 波電壓的升高呈一致性變化;而在CA 患者中,不同的是,LVMI的增加與QRS 波電壓之間有時(shí)呈不一致性變化[12]。 合并左束支阻滯或室內(nèi)阻滯的CA 患者,其QRS 波電壓變化與窄QRS 波的CA 患者相似,但前者的電壓變化與死亡明顯相關(guān)。 OHARA 等[13]報(bào)道了1 例62 歲AL-CA 女性患者,臨床表現(xiàn)為心悸、下肢水腫、心臟擴(kuò)大,心電圖為竇性心律、一度房室阻滯、肢體導(dǎo)聯(lián)低電壓和胸前導(dǎo)聯(lián)假性心肌梗死;2 年4 個(gè)月后,該患者發(fā)生房性心動(dòng)過速,4 年8 個(gè)月時(shí)發(fā)生右束支阻滯,其后室內(nèi)傳導(dǎo)異常和低電壓現(xiàn)象加重,提示預(yù)后不良。

SLIVNICK 等[14]利用心臟磁共振檢測(cè)CA 患者的左心室質(zhì)量(left ventricular mass, LVM),并分析LVM/心電圖電壓與心衰住院及死亡的關(guān)系,心電圖左心室電壓的測(cè)量分別采用Sokolow、Cornell 和肢體導(dǎo)聯(lián)電壓標(biāo)準(zhǔn);研究結(jié)果顯示,全部85 例CA 患者(42 例ATTR 型,43 例AL 型)在3.4 年的隨訪中,49%因心衰住院,60%死亡,Cornell 標(biāo)準(zhǔn)下的LVM/心電圖電壓與心衰住院及死亡相關(guān),其預(yù)測(cè)心衰住院和死亡的切點(diǎn)值均為6.7 gm/m2/mV。

4.4 相對(duì)室壁厚度結(jié)合aVR 導(dǎo)聯(lián)QRS 波

L?FBACKA 等[15]的研究入選了室間隔厚度＞14 mm 的33 例ARRT-CA 心衰患者和25 例非CA心衰患者,發(fā)現(xiàn)心電圖aVR 導(dǎo)聯(lián)R 波振幅結(jié)合超聲心動(dòng)圖室壁厚度在鑒別CA 心衰和非CA 心衰方面具有較高的準(zhǔn)確率(98%),而將相對(duì)室壁厚度(relative wall thickness, RWT)與aVR 導(dǎo)聯(lián)R 波振幅(R in-aVR)之比(RWT/R in-aVR) ＞0.90 作為切點(diǎn)值,診斷敏感性和特異性分別為100%和95%,陰性預(yù)測(cè)值為100%。 ARNBERG 等[16]研究了102 例ATTR-CA 患者和65 例左心室肥厚且室間隔厚度＞14 mm 的患者,結(jié)果顯示ATTR-CA 患者的RWT 與心電圖aVR 導(dǎo)聯(lián)S 波深度的比值(RWT/SaVR)明顯大于非CA 左心室肥厚患者,而RWT/SaVR＞0.7 是診斷ATTR-CA 的指標(biāo)(敏感性97%,特異性90%,準(zhǔn)確率91%)。 心電圖指標(biāo)是診斷CA 的重要線索,也是具有較高準(zhǔn)確性的簡單方法[17],但NG 等[18]認(rèn)為,盡管典型的心電圖對(duì)CA 具有診斷價(jià)值,但總體上看心電圖的單獨(dú)診斷價(jià)值仍然有限,結(jié)合超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振檢查是非常必要的。

4.5 合并束支阻滯的心電圖計(jì)分

心電圖結(jié)合超聲心動(dòng)圖或心臟磁共振檢查可以提高CA 診斷的準(zhǔn)確率,而心肌活檢往往是決定性的診斷,但心電圖仍然是CA 最簡單、經(jīng)濟(jì)、可重復(fù)的檢查手段。 然而,由于束支阻滯也是CA 的常見心電圖表現(xiàn),其會(huì)影響左心室電壓/LVM(肥厚)比值的診斷準(zhǔn)確性。 SHARMA 等[19]以CA 伴束支阻滯患者的12 導(dǎo)聯(lián)心電圖全部QRS 波總計(jì)分(sumQRS)與平均左心室壁厚度(left ventricular wall thicknes,LVWT)之比來診斷CA,以提高診斷準(zhǔn)確性;結(jié)果發(fā)現(xiàn),sumQRS/LVWT 能較準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)CA,以92.5 mV/cm 為切點(diǎn),敏感性為100%,特異性為83%(圖1 -2)。 該研究采用的LVWT 為左心室后壁厚度和室間隔厚度的平均值(單位:cm),sumQRS為12 導(dǎo)聯(lián)心電圖上全部QRS 波總振幅之和。 如圖1所示,12 導(dǎo)聯(lián)心電圖的sumQRS 是107 mV;由圖2可知,室間隔和左心室后壁的厚度均為1.8 cm,LVWT 即1.8 cm,因此sumQRS/LVWT 約為59.44,明顯＜92.5 mV/cm 的切點(diǎn)值,診斷CA 的敏感性為100%,特異性為83%,因此,對(duì)于合并束支阻滯的患者,將sumQRS/LVWT 作為診斷CA 的心電圖參考指標(biāo),具有一定的臨床實(shí)用價(jià)值。 當(dāng)然,該研究也存在一定的局限性,18 例研究對(duì)象全部為男性CA 患者且樣本量較小,因此還需要同時(shí)包含男性、女性患者的大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。

圖1 心電圖sumQRS 的測(cè)量和計(jì)算方法

圖2 左心室壁平均厚度的測(cè)量和計(jì)算

5 小結(jié)

隨著對(duì)CA 臨床特點(diǎn)的認(rèn)識(shí)不斷加深、診斷意識(shí)逐步加強(qiáng),CA 發(fā)病率較以往有所升高。 加強(qiáng)超聲心動(dòng)圖、磁共振、分子影像學(xué)和分子生物學(xué)診斷,對(duì)CA的確診和分型非常必要。 心電圖作為最廉價(jià)、簡單、易重復(fù)和最普及的診斷手段,以RWT/R in-aVR ＞0.90 為切點(diǎn)值,或以RWT/SaVR＞0.7 為切點(diǎn)值診斷正常(窄)QRS 波CA,以及將低電壓SV1+RV5(6)=(14.6±4.8) mm 和sumQRS/LVWT ＜92.5 mV/cm 作為切點(diǎn)值,診斷伴或不伴束支阻滯的CA,有利于門診篩查和鎖定CA 的診斷線索,對(duì)提高CA 的診斷率和及時(shí)進(jìn)行早期治療具有重要的臨床價(jià)值。