江蘇省老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)老年內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì) 江蘇省預(yù)防醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病預(yù)防與控制專(zhuān)業(yè)委員會(huì) 南京糖尿病并發(fā)癥研究會(huì)老年分會(huì)

老年人群糖尿病患病率高,常合并多種基礎(chǔ)疾病或代謝異常,多重用藥且對(duì)藥物不良反應(yīng)的耐受性差,心腦血管死亡和慢性腎臟病(CKD)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。因此,在選擇降糖藥物時(shí)需綜合評(píng)估病人病情,加強(qiáng)用藥指導(dǎo)及治療后的監(jiān)測(cè)。已有多項(xiàng)研究證實(shí),鈉葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitor, SGLT-2i)除具有良好的降糖作用外,還具有確切的心血管和腎臟保護(hù)作用。本共識(shí)匯總SGLT-2i的特點(diǎn)、降糖及降糖外作用、安全性與依從性,以提升臨床醫(yī)生對(duì)該類(lèi)藥物的全面了解,指導(dǎo)其在老年糖尿病人群中的合理使用。

1 老年T2DM流行病學(xué)及特點(diǎn)

我國(guó)老年人群的糖尿病患病率隨年齡增長(zhǎng)而增高。2017年的流行病學(xué)調(diào)查顯示,我國(guó)60歲以上老年糖尿病患病率為30.0%,女性高于男性,且95%以上為T(mén)2DM［1］。老年糖尿病可分為老年前患病(約占30%)及老年后患病(約占70%)兩類(lèi)。不同年齡起病的老年糖尿病病人的臨床特征存在差異。與老年前患病者相比,老年后患病者伴心血管病風(fēng)險(xiǎn)因素及腎功能損害均更多,而伴糖尿病視網(wǎng)膜病變較少［2-3］。

心腦血管疾病、腎衰竭、惡性腫瘤及肺部感染是老年糖尿病主要的致亡病因［4］。高血壓和血脂紊亂是老年人心腦血管死亡的最主要危險(xiǎn)因素。中國(guó)3B研究顯示,約72%的糖尿病病人合并高血壓和血脂紊亂［5］,三者并存將使心腦血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加3倍［6］。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)在老年病人中具有高發(fā)病率、高致殘率和高病死率的特點(diǎn)［7］,且ASCVD患病率隨年齡增長(zhǎng)而升高［8］。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)針對(duì)上海市高行社區(qū)的調(diào)查顯示,老年人群ASCVD患病率為21.51%［9］。另外,60歲以上老年人群CKD的患病率高達(dá)33%［10］,且老年人群中,CKD通常與多種合并癥、心血管高風(fēng)險(xiǎn)以及虛弱、殘疾和營(yíng)養(yǎng)不良的患病率增加有關(guān)［11-12］。

2 SGLT-2i應(yīng)用現(xiàn)狀、獲益和風(fēng)險(xiǎn)

新近國(guó)內(nèi)外指南均推薦,當(dāng)T2DM病人合并ASCVD或心血管高危因素、心力衰竭(HF)或CKD時(shí),不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo),建議優(yōu)先聯(lián)合具有心、腎獲益證據(jù)的SGLT-2i或胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受體激動(dòng)劑［13-14］。

SGLT-2i通過(guò)選擇性抑制SGLT2,減少葡萄糖重吸收,降低腎糖閾(RTG),增加尿糖排泄,以非胰島素依賴(lài)的方式降低血糖水平。近年來(lái),一系列心血管病和腎臟病結(jié)局的大型臨床研究證實(shí),SGLT-2i顯著降低T2DM合并心血管高危風(fēng)險(xiǎn)者的主要心血管不良事件及HF住院率［15-16］;在并發(fā)糖尿病腎臟病(DKD)的病人中,SGLT-2i能減輕蛋白尿,顯著降低腎臟事件復(fù)合終點(diǎn)發(fā)生［16-17］。

盡管目前尚缺乏針對(duì)老年糖尿病人群的獨(dú)立隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)研究證據(jù),但研究中老年亞組的薈萃分析顯示,SGLT-2i能有效改善其血糖、血壓及體質(zhì)量［18］。EMPA-REG OUTCOME及DECLARE-TIMI 58研究的老年亞組分析亦證實(shí)了此類(lèi)藥物在老年病人中的心血管獲益［19］。然而,由于SGLT-2i常見(jiàn)不良反應(yīng)為泌尿生殖系統(tǒng)感染,還有引起血容量不足、酮癥酸中毒、骨折、急性腎損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)［20］,老年病人通常病程長(zhǎng)、基礎(chǔ)疾病多、對(duì)藥物不良反應(yīng)的耐受性差,因此啟用此類(lèi)藥物需綜合評(píng)估病情,加強(qiáng)用藥指導(dǎo)及治療后的監(jiān)測(cè)。

3 SGLT-2i的降糖及降糖外作用

3.1 降糖作用 SGLT-2i可使尿糖排泄增加至60～100 g/d,使HbA1c降低0.3%～1.43%［21-22］。薈萃分析顯示,老年病人使用SGLT-2i可使HbA1c降低0.4%,與年輕組相比無(wú)明顯差異,提示SGLT-2i的降糖效應(yīng)不受年齡影響［18］。

3.1.1 單藥治療：SGLT-2i單藥治療時(shí),HbA1c降幅與其基線(xiàn)值及SGL-T2i的劑量密切相關(guān)［21］。以達(dá)格列凈為例,分別使用達(dá)格列凈2.5 mg、5 mg、10 mg每天1次治療24周,可使HbA1c降低0.58%、0.77%、0.89%,且HbA1c基線(xiàn)值越高,其降幅越明顯［23］?？ǜ窳袃?00 mg、300 mg每天1次單藥治療26周后,HbA1c分別降低0.77%和1.03%,FPG分別降低2.0 mmo/L和2.4 mmo/L,餐后2 h血糖分別降低2.7 mmo/L和3.6 mmo/L。恒格列凈5 mg、10 mg每天1次治療24周,可使HbA1c分別降低0.91%和0.94%,高基線(xiàn)(HbA1c≥8.5%)病人HbA1c分別降低1.18%和1.43%;空腹血糖分別降低1.94 mmol/L、2.16 mmol/L,餐后2 h血糖分別降低2.96 mmol/L、2.69 mmol/L［22,24］。上述效應(yīng)可持續(xù)至用藥后52周［22,24-25］。

3.1.2 聯(lián)合用藥：對(duì)于二甲雙胍單藥治療控制不佳的病人,加用SGLT-2i治療,可使HbA1c降低0.50%～0.97%［24,26］。薈萃分析比較了二甲雙胍控制不佳后,分別聯(lián)用達(dá)格列凈、噻唑烷二酮、磺脲類(lèi)、二肽基肽酶4(DPP-4)抑制劑,發(fā)現(xiàn)其降糖作用相當(dāng),并且相對(duì)于磺脲類(lèi),達(dá)格列凈等其他3組低血糖風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低［27］。恩格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療24周,安慰劑組HbA1c較基線(xiàn)水平降低0.13%,恩格列凈10 mg組HbA1c降低0.7%,25 mg組HbA1c降低0.77%。對(duì)于基線(xiàn)HbA1c>10%的病人,25 mg恩格列凈組HbA1c較基線(xiàn)降低3.2%［28］。恒格列凈與二甲雙胍聯(lián)合治療24周,與安慰劑組相比,恒格列凈5 mg組和10 mg組的HbA1c分別下降0.76%和0.80%,高基線(xiàn)(HbA1c≥8.5%)病人HbA1c分別下級(jí)0.88%和0.97%,FPG分別下降1.72 mmol/L和1.89 mmol/L,餐后2 h血糖分別下降2.85 mmol/L和2.73 mmol/L［22,24］。SGLT-2i與胰島素或其他口服降糖藥聯(lián)用,可使HbA1c進(jìn)一步降低0.4%～1.1%［29-30］。達(dá)格列凈聯(lián)合吡格列酮治療24周后,5 mg和10 mg達(dá)格列凈聯(lián)合組HbA1c水平分別降低0.82%和0.97%［29］。一項(xiàng)針對(duì)老年T2DM病人的真實(shí)世界研究顯示,SGLT-2i聯(lián)合GLP-1受體激動(dòng)劑治療6個(gè)月后,HbA1c水平較基線(xiàn)降低1.1%(P<0.001),且基線(xiàn)HbA1c>8.4%的病人有更大獲益［30］。

3.2 其他代謝改善作用

3.2.1 體質(zhì)量：SGLT-2i主要通過(guò)熱量損失及滲透性利尿?qū)е麦w質(zhì)量減輕［31］。多項(xiàng)薈萃分析顯示,與安慰劑相比,SGLT-2i能顯著降低老年人體質(zhì)量,不同研究背景的減重效果存在差異,綜合減重效果為1.72 kg［18］。55～80歲老年T2DM病人每天100 mg或300 mg卡格列凈,隨訪(fǎng)104周可觀察到體質(zhì)量平均減輕2.7 kg或3.5 kg［32］;≥65歲的T2DM病人,達(dá)格列凈每天10 mg 24周可減重2.6 kg,減重作用持續(xù)52周［33］。SGLT-2i的減重效果在治療初期幾周最明顯,而后逐漸趨緩,BMI越大,體質(zhì)量減輕越多。與其他具有減重作用的降糖藥物如GLP-1受體激動(dòng)劑聯(lián)用時(shí),減重作用具有疊加性［34-37］。此外,SGLT-2i能改變身體成分,并增加胰島素敏感性,有利于肌肉組織的合成代謝［38-39］。一項(xiàng)達(dá)格列凈治療超過(guò)102周的研究發(fā)現(xiàn),治療后受試者內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪明顯減少,且體質(zhì)量下降的2/3為脂肪、1/3為去脂體質(zhì)量［40］。

3.2.2 血脂：SGLT-2i對(duì)血脂的影響結(jié)論不一。有研究表明,SGLT-2i可降低TG及LDL-C,升高HDL-C,但不增加LDL-C/HDL-C比值［35,41-42］。在EMPA-REG OUTCOME研究中,恩格列凈僅與LDL-C和HDL-C的輕度增加有關(guān),但無(wú)臨床意義［43］。因此,SGLT-2i對(duì)血脂的影響還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

3.2.3 血壓：多項(xiàng)針對(duì)老年人群的研究表明,單獨(dú)應(yīng)用SGLT-2i能有效降低血壓［32,44-45］。薈萃分析結(jié)果顯示,與安慰劑相比,SGLT-2i可使T2DM合并高血壓病人24 h動(dòng)態(tài)收縮壓降低4.36 mmHg,舒張壓降低2.20 mmHg,卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈和艾托格列凈分別可使收縮壓降低4.59 mmHg、3.74 mmHg、5.06 mmHg和3.64 mmHg,舒張壓降低2.30 mmHg、1.22 mmHg、2.00 mmHg和2.69 mmHg［46］。恒格列凈單藥治療的Ⅲ期臨床研究顯示,恒格列凈5 mg組和10 mg組收縮壓分別下降5.1 mmHg、4.4 mmHg,舒張壓分別下降3.0 mmHg、1.7 mmHg［22］。目前,SGLT-2i的降壓機(jī)制包括滲透性利尿、腎單位重構(gòu)、血管炎癥及內(nèi)皮功能改善、體質(zhì)量減輕等［47］。

3.2.4 尿酸：SGLT-2i降低尿酸的機(jī)制可能更多歸因于通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白9(GLUT9)轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)尿酸排泄［48］。卡格列凈、恩格列凈、達(dá)格列凈均可降低尿酸水平,平均可降低37.73μmol/L,其中恩格列凈降低尿酸效果最顯著,可降低約45.83μmol/L［49］。SGLT-2i降低血尿酸的作用主要受血尿酸、HbA1c及糖尿病病程影響,即血尿酸及HbA1c水平越高、糖尿病病程越短,其降尿酸作用越強(qiáng)［50-51］。

3.3 心腎獲益 ASCVD是糖尿病病人的主要死因之一,高血壓和血脂異常是ASCVD的明確危險(xiǎn)因素,而糖尿病本身就是冠心病的危險(xiǎn)因素。控制個(gè)體心血管危險(xiǎn)因素可有效預(yù)防或延緩糖尿病病人ASCVD的發(fā)生發(fā)展。多項(xiàng)大型隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示,對(duì)于合并ASCVD或有心血管高危風(fēng)險(xiǎn)的T2DM病人,SGLT-2i具有心血管獲益,并能減緩CKD進(jìn)展。分層分析表明,老年病人較年輕病人具有相似或更大益處。

3.3.1 不同SGLT-2i的心血管結(jié)局(CVOT)研究比較：目前已公布的SGLT-2i的CVOT研究［43,52-54］結(jié)果顯示,僅恩格列凈和卡格列凈具有3項(xiàng)主要心血管不良事件(3P-MACE)獲益,卡格列凈是唯一在心血管一級(jí)和二級(jí)預(yù)防人群中均具有3P-MACE獲益的SGLT-2i。EMPA-REG OUTCOME研究顯示,恩格列凈降低≥65歲的老年亞組3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)的效果較<65歲的老年亞組更好［43］。CANVAS研究中,卡格列凈降低≥65歲的老年亞組3P-MACE風(fēng)險(xiǎn)的獲益與<65歲的老年亞組一致［52］。

3.3.2 不同SGLT-2i在T2DM合并HF病人的獲益比較：約50%的T2DM病人可能出現(xiàn)HF［55］,通常導(dǎo)致不良預(yù)后。糖尿病合并HF或HF高風(fēng)險(xiǎn)病人在確定治療方案時(shí),應(yīng)謹(jǐn)慎考慮降糖藥物與HF相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)和益處。目前常用的5個(gè)SGLT-2i在T2DM合并HF病人中存在不同程度的獲益,以恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈的HF獲益為佳,而降低HF住院風(fēng)險(xiǎn)獲益一致［43,52-54］,恒格列凈的心臟保護(hù)作用研究(NCT05742230)正在進(jìn)行中［56］。

3.3.3 不同SGLT-2i改善T2DM合并CKD病人腎臟復(fù)合終點(diǎn)的比較：卡格列凈的CREDENCE研究［57］、恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME研究［43］、達(dá)格列凈的DAPA-CKD研究［58］以及艾托格列凈的VERTIS CV研究［54］均顯示,與安慰劑相比,SGLT-2i可顯著改善T2DM合并CKD病人腎臟復(fù)合終點(diǎn)。恒格列凈的腎臟保護(hù)作用研究正在進(jìn)行當(dāng)中［56］。

綜上,有關(guān)SGLT-2i的CVOT研究、HF結(jié)局研究及腎臟結(jié)局研究的老年亞組分析結(jié)果均提示,SGLT-2i的應(yīng)用和獲益基本不受年齡和糖尿病病程的影響,尤其合并HF和CKD病人獲益更多。

4 SGLT-2i的種類(lèi)、作用特點(diǎn)及適應(yīng)證

SGLT-2i分為卡格列凈、達(dá)格列凈、恩格列凈、艾托格列凈和恒格列凈5種。其作用特點(diǎn)和適應(yīng)證詳見(jiàn)表1。

表1 SGLT-2i種類(lèi)、作用特點(diǎn)及適應(yīng)證

5 SGLT-2i在老年T2DM病人中使用注意事項(xiàng)

不推薦SGLT-2i用于1型糖尿病(T1DM)、兒童青少年、孕婦和哺乳期婦女以及糖尿病酮癥酸中毒(diabetic ketoacidosis, DKA)、高糖高滲狀態(tài);其在老年T2DM病人中使用時(shí),應(yīng)注意以下事項(xiàng)。

5.1 低血糖 SGLT-2i單藥治療不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。與二甲雙胍、DPP-4抑制劑、噻唑烷二酮等藥物聯(lián)合使用時(shí),低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也沒(méi)有明顯增加;與胰島素或磺脲類(lèi)藥物聯(lián)合使用時(shí),低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加。

5.2 腎功能不全 老年人由于衰老等原因腎小球?yàn)V過(guò)率會(huì)自然下降,老年糖尿病病人更易發(fā)生腎功能不全。臨床醫(yī)生在開(kāi)始SGLT-2i治療前應(yīng)評(píng)估病人腎功能,處方后也需要定期監(jiān)測(cè)該指標(biāo)。對(duì)于老年T2DM病人,除恒格列凈外,SGLT-2i不建議在預(yù)估的腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)持續(xù)<45 mL/(min·1.73m2)的病人中使用;恒格列凈不建議在eGFR持續(xù)低于30 mL/(min·1.73m2)的病人中使用［56］;已接受上述SGLT-2i治療的病人,如果eGFR<30 mL/(min·1.73m2),則應(yīng)停止繼續(xù)使用。對(duì)于伴或不伴T(mén)2DM的HF和CKD病人,如eGFR≥30 mL/(min·1.73m2),可使用達(dá)格列凈或恩格列凈10 mg/d;如果病人eGFR<25 mL/(min·1.73m2),不推薦使用達(dá)格列凈起始治療,若已服用則可繼續(xù)口服10 mg/d,以降低eGFR下降、終末期腎病(ESRD)、心血管死亡和因HF的住院風(fēng)險(xiǎn)。所有SGLT-2i禁用于透析病人。見(jiàn)表2。

表2 腎功能不全病人SGLT-2i劑量調(diào)整

在使用SGLT-2i之前,須考慮容易出現(xiàn)急性腎損傷的因素,包括低血容量、慢性腎功能不全、CHF以及相關(guān)用藥(利尿劑、血管緊張素受體阻滯劑、非甾體抗炎藥)。若經(jīng)口攝入減少或存在液體丟失,應(yīng)考慮暫停使用SGLT-2i。觀察病人是否出現(xiàn)急性腎損傷的癥狀和體征,如果出現(xiàn)急性腎損傷,應(yīng)立即停用,并開(kāi)始治療。

5.3 血容量不足與低血壓 與血容量不足相關(guān)的不良事件包括低血壓、直立性低血壓、脫水、頭暈和暈厥等。由于SGLT-2i可引起滲透性利尿,特別是老年病人,由于體液調(diào)節(jié)的改變和液體攝入量的減少,更容易發(fā)生SGLT-2i相關(guān)的血容量減少事件,特別是同時(shí)接受袢利尿劑治療的病人［19］。血容量不足事件發(fā)生率可隨著腎功能的惡化而增加,CKD 2期為1.0%,CKD 3期為3.7%,CKD 4期為5.4%［59］。在老年人中,必須特別注意直立性低血壓,使用SGLT-2i后其發(fā)生率增加高達(dá)9%［60］。血容量相對(duì)不足易導(dǎo)致體位性低血壓、體位性眩暈、暈厥等情況發(fā)生,增加意外跌倒風(fēng)險(xiǎn),進(jìn)而發(fā)生骨折。

因此,在老年、腎功能受損［eGFR<60 mL/(min·1.73m2)］、血壓較低、使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻滯劑或正服用袢利尿劑的病人開(kāi)始SGLT-2i治療前,應(yīng)評(píng)估血容量狀態(tài)和腎功能,在治療期間應(yīng)監(jiān)測(cè)低血壓的體征和癥狀以及腎功能［18］。

5.4 泌尿、生殖系統(tǒng)感染 SGLT-2i促進(jìn)大量葡萄糖從尿液中排出,增加泌尿生殖道局部的葡萄糖濃度,導(dǎo)致發(fā)生細(xì)菌和霉菌感染的機(jī)會(huì)增加,且在女性中發(fā)生率相對(duì)較高。在SGLT-2i使用過(guò)程中,如果發(fā)生感染并需要抗感染治療時(shí)建議暫停使用,感染治愈后可繼續(xù)使用。半年內(nèi)反復(fù)發(fā)生泌尿生殖道感染的病人不推薦使用。服用SGLT-2i的病人,應(yīng)適量飲水、保持個(gè)人外陰清潔,減少感染的發(fā)生。

SGLT-2i抑制劑可導(dǎo)致Fournier’s壞疽(生殖器或會(huì)陰壞死性筋膜炎)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加,泌尿生殖道感染或會(huì)陰膿腫可能先于壞死性筋膜炎發(fā)生,如果病人在生殖器或會(huì)陰部位出現(xiàn)劇烈疼痛、壓痛、紅斑或腫脹,伴有發(fā)熱或不適,建議病人尋求緊急醫(yī)療護(hù)理。

5.5 酮癥及DKA SGLT-2i相關(guān)的DKA常常是正常血糖性DKA,大多發(fā)生于胰島素缺乏的糖尿病病人,誘因多為手術(shù)、過(guò)度運(yùn)動(dòng)、心肌梗死、極低碳水化合物攝入等應(yīng)激事件。在使用SGLT-2i期間,如果出現(xiàn)糖尿病酮癥相關(guān)癥狀,如腹痛、惡心、嘔吐、乏力、呼吸困難等,需要檢測(cè)血酮體和動(dòng)脈血酸堿度以明確診斷。明確診斷為糖尿病酮癥后,應(yīng)停用SGLT-2i,并針對(duì)糖尿病酮癥進(jìn)行治療。使用SGLT-2i期間可采取以下措施防止DKA發(fā)生：避免胰島素劑量不足或中斷使用;在擇期手術(shù)或侵入性手術(shù)前、嚴(yán)重急性疾病或感染期間暫停使用該類(lèi)藥物≥72 h;避免過(guò)度飲酒和生酮飲食［61-62］。

5.6 老年肌少癥 使用SGLT-2i可引起體成分變化,現(xiàn)有證據(jù)表明,這類(lèi)藥物所致的體質(zhì)量改變主要是脂肪量的降低［40］。然而,體質(zhì)量減少是否增加肌少癥風(fēng)險(xiǎn)值得引起重視。目前不同研究關(guān)于使用SGLT-2i是否導(dǎo)致糖尿病病人發(fā)生肌少癥的結(jié)果并不一致［63-64］,尚無(wú)法確定SGLT-2i與肌少癥的相關(guān)性。有研究發(fā)現(xiàn),長(zhǎng)期使用SGLT-2i可能導(dǎo)致肌少癥發(fā)病率升高［63］。另一項(xiàng)研究顯示,T2DM病人使用達(dá)格列凈治療6個(gè)月可顯著降低體質(zhì)量和脂肪量,而治療前后瘦組織含量、骨骼肌量及骨骼肌指數(shù)均無(wú)顯著降低,提示達(dá)格列凈在降低體質(zhì)量的同時(shí)對(duì)肌量無(wú)明顯影響［64］。

5.7 骨質(zhì)疏松 SGLT-2i會(huì)增加腎小管對(duì)磷的重吸收,可能影響鈣磷代謝,使血磷升高,刺激甲狀旁腺素的分泌,從而增強(qiáng)骨吸收,對(duì)骨代謝產(chǎn)生不利影響。加拿大衛(wèi)生部的安全性審查發(fā)現(xiàn),使用卡格列凈與骨骼相關(guān)的不良反應(yīng)存在聯(lián)系,而使用達(dá)格列凈僅在有腎臟問(wèn)題的病人中發(fā)現(xiàn)有骨折風(fēng)險(xiǎn)。但是,Meta分析結(jié)果不支持使用SGLT-2i增加T2DM病人發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)［65-66］。盡管使用SGLT-2i與骨折風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系仍有待明確,SGLT-2i引起的減重使骨骼負(fù)荷減少及肌肉脂肪合成代謝減少造成的骨丟失可能是影響骨密度(BMD)的重要因素,而低BMD是骨折發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素［67］。因此,SGLT-2i在骨折高風(fēng)險(xiǎn)人群如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松病人中仍應(yīng)謹(jǐn)慎使用。

5.8 藥物相互作用 老年T2DM病人常多病共存,服用多種治療藥物,需注意藥物間的相互作用。SGLT-2i主要通過(guò)尿苷二磷酸葡醛酸轉(zhuǎn)移酶(UGT)代謝,達(dá)格列凈、卡格列凈、艾托格列凈和恒格列凈極少量經(jīng)細(xì)胞色素P450酶(CYP450酶)代謝,故與肝酶誘導(dǎo)劑/抑制劑幾乎無(wú)相互作用。

5.8.1 與口服降糖藥、降壓藥、調(diào)脂藥聯(lián)用：SGLT-2i在聯(lián)合使用其他降糖藥、降壓藥、調(diào)脂藥時(shí),藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)AUC和Cmax輕度受影響,AUC的變化均不影響SGLT-2i聯(lián)合用藥的臨床療效,無(wú)需調(diào)整SGLT-2i和聯(lián)合用藥的劑量［68-72］。值得注意的是,卡格列凈300 mg增加地高辛Cmax達(dá)36%,聯(lián)用時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)地高辛血藥濃度。一項(xiàng)Meta分析表明,使用卡格列凈(100 mg和300 mg)的病人與達(dá)格列凈(10 mg)和恩格列凈(10 mg)相比,與胰島素和磺脲類(lèi)藥物聯(lián)用發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)增加［73］。

5.8.2 與其他藥物聯(lián)用：利福平聯(lián)合使用卡格列凈時(shí),能降低卡格列凈的AUC達(dá)51%,可能降低卡格列凈的療效［69］。如果卡格列凈與UDP-UGT誘導(dǎo)劑(如利福平、苯妥英、苯巴比妥和利托那韋)聯(lián)合使用,則對(duì)于耐受本品100 mg每天1次劑量、eGFR>60 mL/(min·1.73m2)且需要額外血糖控制的病人,可考慮增加劑量至300 mg每天1次;對(duì)于eGFR為45～60 mL/(min·1.73m2),聯(lián)合使用UGT誘導(dǎo)劑且需要額外血糖控制的病人,可考慮其他降糖治療［74］。利福平可誘導(dǎo)加速恒格列凈的代謝,降低療效。利福平增加恩格列凈AUC 35%、降低達(dá)格列凈AUC 22%、降低艾托格列凈AUC 39%和Cmax 15%,但是對(duì)臨床療效無(wú)顯著的影響。

5.8.3 與食物的相互作用：多項(xiàng)研究表明,與空腹?fàn)顟B(tài)相比,高脂肪餐對(duì)SGLT-2i的藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有臨床意義的影響,可以空腹或者餐后服用SGLT-2i［75-78］。由于卡格列凈亦可抑制SGLT-1延緩腸道葡萄糖的吸收,從而降低餐后血糖波動(dòng),建議卡格列凈最好在每天第一餐前服用。

6 小結(jié)與展望

老年T2DM病人常伴有肥胖、高血壓及高尿酸血癥等多重代謝異常,心血管疾病和CKD的患病比例也較高。SGLT-2i作為常用口服降糖藥物,因其良好的降糖效果、降低血壓、降低血尿酸、減輕體質(zhì)量和心腎保護(hù)作用而越來(lái)越受到關(guān)注。越來(lái)越多的證據(jù)顯示,SGLT-2i能夠顯著改善血糖及多種代謝異常,降低HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),減少蛋白尿并延緩eGFR降低速率。在應(yīng)用過(guò)程中,應(yīng)嚴(yán)格掌握好單藥及聯(lián)合用藥適應(yīng)證。良好的生活習(xí)慣可有效降低生殖道及泌尿系統(tǒng)的感染風(fēng)險(xiǎn)。在胰島功能較差的病人中使用時(shí),需適量補(bǔ)充胰島素治療,警惕DKA的發(fā)生。

編寫(xiě)顧問(wèn)(按姓氏筆畫(huà)排序)

成興波(蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科);劉超(江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科);楊濤(江蘇省人民醫(yī)院內(nèi)分泌科)

執(zhí)筆(按姓氏筆畫(huà)排序)

俞勻(江蘇省老年病醫(yī)院內(nèi)分泌科);智俊娜(江蘇省老年病醫(yī)院藥學(xué)部)

編寫(xiě)組成員(按姓氏筆畫(huà)排序)

王愛(ài)萍(東部戰(zhàn)區(qū)空軍醫(yī)院內(nèi)分泌科);王雪琴(南通市第一人民醫(yī)院內(nèi)分泌科);方小正(江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科);畢艷(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科);李玲(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院內(nèi)分泌科);陸婧(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬南京鼓樓醫(yī)院內(nèi)分泌科);胡吉(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院內(nèi)分泌科);婁青林(江蘇省老年病醫(yī)院內(nèi)分泌科);祝群(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科);姚偉峰(江南大學(xué)附屬中心醫(yī)院內(nèi)分泌科);袁國(guó)躍(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科);顧劉寶(江蘇省老年病醫(yī)院內(nèi)分泌科);魯一兵(南京醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科)